摘要：本文以表达单克隆抗体的CHO细胞为研究对象，采用产物表达和产品质量均有一定保证的细胞流加培养工艺在2 L反应器和200 L反应器进行了放大和缩小的实施，建立了放大和缩小模型及策略，为稳定、可靠的生产单克隆抗体药物提供数据支持。

    关键词：细胞培养；放大和缩小

    引言：抗体药物的大规模生产都是在大规模反应器上进行的，当前国内的反应器规模一般为200 L、500 L的中试规模，1000 L和5000 L的生产规模，而国外大规模生产的反应器达到了15000 L规模。培养工艺的反应器放大，一直以来都是工业界具有挑战性的工作。一方面，如何从小反应器放大至大型反应器在当今工业界仍是较为复杂和困难的。据文献报道，大型反应器由于混合和传质效果下降会引起二氧化碳排除变差[1-3]、混合时间变长等现象[4]，进而导致小规模反应器建立的培养工艺放大至生产规模时会出现细胞密度降低[5]、培养周期缩短、产量大幅下降[3]或者产物质量难以控制等一系列问题[6]。对反应器工艺的放大提出了较大的挑战。另一方面，近年来随着质量源于设计(Quality by Design，QbD)的理念[7]在生物制药领域的推广和应用[8]，越来越多的企业开始在工艺的开发阶段应用QbD的理念。因此如何稳定可靠的进行大规模生产，这就使得需要建立合适的规模缩小模型，并在规模缩小模型上对过程工艺参数进行研究，确定参数对CQA的影响，从而明确工艺参数的控制范围，对于大型反应器的稳定可靠的生产有着十分重要的意义。

    1流加培养工艺的规模放大与缩小

    1.1操作参数的放大与缩小

    细胞培养过程参数可以分为两类：与体积相关的参数和与体积无关的参数。其中pH、DO和温度不随反应器尺寸发生变化，因此这些参数的在放大和缩小过程中保持一致即可。而通气速率和搅拌转速则在放大过程中会发生变化。

    随着反应器体积的变大，通气速率也一般呈直线上升的趋势。空气流速的放大一般采用单位体积单位时间的通气量(vvm)恒定的方法。O2和CO2流速的放大方法和空气流速的放大方法相似，但是在实际的操作过程中还要根据反应器中O2和pH控制器的类型以及控制策略做适当的调整。更为重要的一点是，在通气过程中要保持O2和CO2线路的压力大于空气线路的压力 ......