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国产青霉素走过的艰辛历程
http://www.100md.com 2019年5月17日 生命时报 2019.05.17
     用棉籽饼代替玉米浆,用白玉米粉代替乳糖

    国产青霉素走过的艰辛历程

    苏州市科学技术史学会 宋铭恩

    作为第一个被发现、制造,并应用于临床的抗生素——青霉素的历史,大家早已耳熟能详。但国产青霉素的研制过程,却几乎没有被完整地讲述过。

    1928年,英国伦敦大学细菌学家亚历山大·弗莱明外出度假回来后,无意中发现一个培养皿中长出一团青绿色霉菌,由此发现了青霉素的存在。十年后,欧战再次爆发,为了研制一种抗细菌的良药,牛津大学病理学家弗洛里与生物化学家钱恩,从旧纸堆中找到了弗莱明当年发表的论文,并成功制取了青霉素。1941年,他们的临床试验报告在《柳叶刀》杂志上发表,随即在学术界引起了轰动。

    当时,中国的一些机构和学者也纷纷开展了有关青霉素的研究。其中,最早开始并取得较好成绩的,当属昆明中央防疫处。该处处长汤飞凡组织人员先从采集、筛选菌种着手,找到了一些青霉菌种。
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    1944年9月,中央防疫处技士朱既明、黄有为在军医署血库检验技师樊庆笙的帮助下,利用简陋的自制设备研发出少量青霉素冻干品。他们将这些青霉素送往英国牛津大学和美国威斯康星大学做了鉴定,并进行一些临床试验,都取得了令人满意的结果。但由于当时没有发酵罐,只能采取最原始的方法——拿小玻璃瓶作为发酵容器,所以还无法量产青霉素。

    抗战结束后,汤飞凡在北京天坛的防疫处原址开始了重建工作。他们利用美国医药援华会赠送的小型设备建成了一个青霉素制造室,由刚从美国霍普金斯大学留学回国的童村博士负责。

    从一开始,他们就要面临主要原料必须依赖进口的问题。为了克服这个难点,根据国外文献资料的建议,童村与副技师、原北京协和医院血液化验师马誉\u6f82(chéng)一起,尝试用棉籽饼代替玉米浆。但另一种主要原料——乳糖,当时被认为是不可或缺、无法取代的。

    此时,中央防疫处生产的少量产品,还是不易保存的冻干品,而美国已开始生产较为成熟的结晶型青霉素。1948年春,童村被调往上海接管一个由美国援助在建的青霉素厂。随后,马誉\u6f82也被派往加拿大进修了一年,回国后,他担任了青霉素制造室主任职务。不久,在技士刘璞的协助下,他找到了制取青霉素结晶的初步方法。
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    上海解放后,新成立的华东人民制药公司接收了已停建的青霉素厂,并进行新址恢复筹建工作,技术方面仍由童村负责。但不久,朝鲜战争爆发了,国产青霉素的研制成为了燃眉之急。

    战争中,大部分伤员都是不致命的四肢伤,但受细菌感染的概率却高达90%。从诞生之日起,具有显著抗菌疗效的青霉素就成为十分重要的军事物资。

    然而,当志愿军战士跨过鸭绿江时,他们并没有像对战方那样配备着足够的青霉素。直到1951年6月停战谈判开始,上海的青霉素筹备工厂依然被原料问题所困扰,迟迟未能投产。他们所用的棉籽饼代替玉米浆的方法过于繁复,以致于无法应用到实际生产中。

    1952年2月,刚回国不久、在西北农学院任教的张为申教授,借调到卫生部中央生物制品研究所(原中央防疫处)青霉素制造室。早前,他留学美国,在威斯康星大学获得生化硕士及博士学位,导师是二战期间在青霉素研究项目中起主导作用的W.H.彼得森教授。
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    利用所掌握的先进技术,张为申很快完成了用棉籽饼粉直接代替玉米浆的研究。随后四位技术骨干——马誉\u6f82、刘璞、徐尚志、许文思被调往上海,到青霉素筹备工厂进行扩大生产。

    1953年5月1日,劳动节大游行热热闹闹地举行,上海筹备厂敲锣打鼓庆祝国产青霉素正式投产。不久后,该厂被正式命名为“国营上海第三制药厂”,抗生素的生产被列入了156项苏联援建项目当中。

    最初,上海第三制药厂的青霉素生产并不顺利,陆续出现了一些质量问题。最大的问题是青霉素的结晶颗粒较大,即使细致研磨,注射时还是会堵塞针头,出现打不进、抽不出的状况。此外,乳糖需依赖进口的问题还是没有解决。当时,青霉素产量还非常低,远不能满足国内医疗上的巨大需求。

    直到1956年,在捷克斯洛伐克有关科研单位的帮助下,上海第三制药厂才掌握了青霉素的微颗粒结晶技术。同时,张为申也在乳糖的代用品研究上取得突破性进展,成功地利用白玉米粉代替昂贵的乳糖,终于使青霉素的产量有了大幅度提升。

    乳糖代用品的成功,不但取代了国际通用的青霉素培养基配方,也为建立具有中国特色的青霉素发酵工业打下了基础。1958年6月,经过5年筹备建设,当时亚洲最大的抗生素制造企业——华北制药厂在石家庄通过国家验收。该厂的建成投产,彻底结束了中国青霉素依赖进口的局面。

    进入了60年代,曾经名贵一时的青霉素经过一再调价,终于变成了平民百姓都能用得上的普通药品,艰辛的研制之路也终于画上了圆满的句号。▲, 百拇医药