Nature neuroscience：大脑雌性化通过甲基化抑制雄性化实现

http://www.100md.com 2016年8月15日 Nature neuroscience 2016.08.15

     男女的大脑回路存在着明显的差异，性行为差异也是在大脑发育过程中就已经编程确定。然而当前对于大脑雄性化与大脑雌性化的机制则了解更少。近日马里兰大学医学院药理学教授Margaret McCarthy及其研究团队发表在Nature Neuroscience杂志上的一项研究发现，大脑雌性化是通过DNA甲基化抑制雄性相关基因表达的结果。

    有性生殖的物种，其大脑发育为雄性化或雌性化可以确保成年时神经生理和生殖行为与不同的性腺保持一致。哺乳动物的大脑雌性化与卵巢无关，因此被认为是一种默认发展模式，无需卵巢类固醇分泌。而大脑雄性化是不同于雌性表型的，是在围产敏感期胎儿睾丸产生的性腺类固醇的诱导下发生。染色体组分和环境变化会放大或削弱大脑的性别差异,但是睾酮及其强大的代谢物雌二醇的作用是啮齿动物的大脑雄性化最强大的介质。证明大脑两性异性理论的最有力的是视前区(POA)，其与男性交配行为的核心作用及垂体促性腺激素分泌的控制是一致的。新生雄性啮齿动物大脑视前区睾丸雄激素诱导该区域体积及细胞数目改变，增大其神经树突棘密度。所有这些变化都是在出生后几天里完成，并维持一生。但以往并不清楚大脑因发育激素诱导的变化是如何维持整个寿命的。

    Nugent、McCarthy和同事们研究发现新生的大鼠雄性大脑视前区中的Dnmt活性比雌性大鼠视前区中要低，且雌性大鼠视前区整个基因组完全甲基化CpG位点水平要比雄性高两倍。在高度两性异性的视前区中，雄激素的主要效应是降低DNA甲基转移酶(Dnmt)的活性，DNA甲基化程度减少，从而表观遗传抑制状态的雄性基因活跃表达。在新生雌性大鼠给予雄激素只会改变雌性的性行为，但在出生十天后给予模拟雄激素的Dnmt的药物抑制作用导致雌性大鼠表达雄性特征神经元标记和雄性交配行为。条件性敲除新生小鼠Dnmt也会导致雌性小鼠的雄性交配行为。甚至破坏成年小鼠DNA甲基化也可以导致雄性化，这些结果表明在大脑发育后仍然需要通过甲基化模式来维持雌性大脑状态。

    研究还利用全转录组测序发现，其中有70个基因中一半是在雄性高表达，另一半则是在雌性高表达，且高过50%。Mcpt2和D4AD88几乎只在雄鼠特异地表达。只有一小部分受Dnmt抑制的基因是与性别差异有关。整体差异不仅表现在基因转录水平上，还体现于雄性和雌性特异性剪接变异体的表达和差异性的启动子上。甲基化调节的基因及其同种型变异也许是男性与女性的不同的生殖行为的基础。

    《医学科学报》 (第13期 第8版 国际期刊)

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