长寿药物或将梦想成真
一系列研究已经表明，利用药物干扰人体内一种沿袭十亿年的古老机制，完全有可能延长人类的最大寿限，阻止众多老年病的发生。
发现“雷帕霉素”
1964年11月的一个清晨，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发，前往复活岛，开始为期4个月的航海探险。复活岛是太平洋上的一个火山岛，在智利以西2200英里(1英里约合1.6千米)。这次探险的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利·斯科利纳(Stanley Skoryna)，一位满怀雄心的科学家，和他一起出行的还有其他38位科学家。他们计划在这个偏远的海岛上修建一座机场，研究这里与现代社会隔绝的土著居民和动植物。但实际上，他们最大收获来自一支试管中的土壤样本，其中含有一种细菌，它产生的防御性化学物质能神奇地延长多个物种的寿命。
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这种化学物质被命名为雷帕霉素(rapamycin)，多个实验室的研究均显示，较之对照组，该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限，而不是平均寿限——如果数据显示某种药物延长了动物的平均寿命，就说它可以抗衰老是不可靠的，因为使用抗生素或其他药物，可通过减少过早死亡来延长平均寿命，但在抗衰老上并没有多大作用。相反，最大寿限增加(即群体中最长寿的10%个体的平均寿命)才是延缓衰老的标志。除了雷帕霉素，还没有任何药物能真正有效地延长哺乳动物的最大寿限。
这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制：该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个“其他”，可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin，即雷帕霉素的目标蛋白)以及编码该蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象，因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。也就是说，只要找到一种药物，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那么它就能延缓人类的衰老进程，就像雷帕霉素在小鼠中的作用一样，这在预防医学上有着极其重大的意义。
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衰老是可以延缓的
TOR蛋白可以影响衰老进程的看法，源自20世纪90年代中期的一系列发现：饥饿状态下，细胞会降低TOR蛋白的活性，抑制自身生长。其实在此之前，老年学家就已经观察到类似的现象：1935年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫·麦凯伊(Clive McCay)发现，减少幼鼠的食物供应，可使它们生长发育变慢，寿命延长。从那以后，还有很多研究都证实，限制能量摄入，可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的最大寿限，而且初步研究还表明，在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起，恒河猴就减少三分之一的能量摄入，可使寿命延长30%～40%，机体老化得到明显遏制，使老年恒河猴看上去年轻而健康。
尽管这种做法并非总是有效，但大量证据表明，限制能量摄入确实可以让老年人更健康，就像那些恒河猴一样。
到本世纪初，科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入，他们推测，阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用，就可以起到类似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯·维莱(Tibor Vellai)在研究线虫时，得到了抑制TOR蛋白活性可以抑制衰老的首个证据：通过基因技术，阻止TOR蛋白的合成，可使线虫的平均寿命延长两倍；一年后，美国加州理工学院的潘卡基·卡帕西(Pankaj Kapahi)发现，抑制TOR蛋白的活性也能延长果蝇的平均寿命……
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这些以及其他关于TOR蛋白的研究特别让人感兴趣的原因是，它们证明了，抑制TOR蛋白的活性不仅具有能量限制的效果，还能像某些突变基因一样，延长动物的寿命。这些突变基因就是所谓的“长寿基因”(gerontogene)，首个这类基因是在十多年前发现于蛔虫体内——后来的研究表明，“长寿基因”的作用机制是阻断胰岛素信号通路。衰老一直被认为是一个极端复杂的过程，但上述发现却表明，通过改变单个基因，是可以显著延缓衰老过程的。在20和21世纪之交，科学家又在小鼠中相继发现了多种“长寿基因”，它们会阻断生长信号。2003年，一个携带“长寿基因”的小鼠打破了长寿纪录，它存活了近5年时间，而一般情况下，实验室小鼠的寿命不会超过两年半。这些发现让科学家更加相信，衰老是可以延缓的。
你或许认为，TOR蛋白、能量限制以及“长寿基因”间的关联，会使科学家加快步伐检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果，但实际上，直到本世纪的首个10年快要结束时，“科学家都没有认真对待TOR蛋白。”美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文·奥斯塔德(Steven Austad)说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂，长期广泛使用会对哺乳动物产生毒害作用。
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不过，奥斯塔德的一位同事泽尔顿·戴夫·夏普(Zelton Dave Sharp)在针对小鼠寿命期限的研究中，长期给小鼠喂食雷帕霉素。起初，这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好，因为小鼠的初次给药时间太晚，在小鼠20个月大时才给药，这已相当于人类60岁。在这种前提下，即使限制能量摄入，也不能有效延长老龄小鼠的寿命。但到2009年，这项研究却取得了历史性突破：参与研究的三个美国实验室——巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗(Randy Strong)实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森(David E. Harrison)组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒(Richard A. Mille)实验室联合报告说，与对照组小鼠相比，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%，最大寿限则分别延长了9%和14%。
这项让人兴奋的研究结束之后，其他科学家迅速跟进，他们的研究也都凸显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现，一种名为S6K1的基因可以编码一种酶，能增强mTOR蛋白的作用，因此抑制该基因的表达后，雌鼠便不容易患老年疾病，最大寿限也得到延长(奇怪的是，这种方法对雄鼠无明显作用)。另外，首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现，从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素，与在20个月大时喂食的效果相同，这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用，可能是因为在老年期，身体机能开始减退，疾病多发，而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。
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寻找人类的“雷帕霉素”
如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。
二甲双胍(metformin)也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK(能量限制也可以激活该酶)，促进细胞的应激反应。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。
如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个很大的进步。但研发抗衰老药物并不容易，其中一个障碍就是难以客观衡量人的衰老速度。建立一个好的评判标准，有助于科学家判断一种潜在药物的有效性，这样就不必在开展一项费时费力的临床实验后，再作出判断。但不管怎样，寻找安全有效的抗衰老药物都值得我们为之努力，即使不能延长寿命，只要能改善老年人的健康，也是功德无量。
谁能想到，50年前的一瓶土壤样本会造就如此重要的研究成果，会对人类未来产生如此深远的影响呢？
摘自《南方周末》, http://www.100md.com