造血干细胞归巢和骨髓微环境.ppt
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造血干细胞归巢和骨髓微环境
1.骨髓微环境
? 成分
- 细胞
? 脂肪细胞
? 巨嗜细胞
? 微血管壁组成细胞(血管内皮细胞、平滑肌细胞)
? 不成熟的成骨细胞
- 胞外基质成分
? FN；胶原质I、III、IV ；层粘连蛋白；血小板凝血酶敏感蛋白;玻基结合素；血结素；透明质酸酶；不同的蛋白多糖
2.造血干细胞与造血微环境相互作用
? 机制目前尚未阐明
? 龛
- 增殖龛(血管龛)
- 静止龛 (不成熟的成骨细胞龛)
- 第三个龛？-紧靠静止造血干细胞的造血祖细胞群(造血祖细胞对造血干细胞的负反馈)
? 化疗骨髓抑制后静止期干细胞迅速进入增殖周期
? G-CSF动员自限性
? 造血微环境与造血干细胞之间相互作用通过：
- 粘附分子
- 细胞因子
2.1 粘附分子
2.1.2粘附分子介导造血干细胞与造血微环境相互作用
2.1.3 HSC黏附特性是细胞周期依赖的
? 进入细胞周期的HSC部分粘附分子表达发生改变-尚未阐明
? 进入细胞周期的HSC的CXCR-4表达上调
? 进入细胞周期的HSC与胞外基质蛋白粘附能力下降
? 进入细胞周期的HSC触发凋亡
2.2.1 细胞因子(1)
? 造血细胞生长因子(SCF、M-CSF、FL、TPO、IL-3、GM-CSF)
- 刺激细胞增殖分化
- 增强VLA-4、VLA-5介导的粘附
2.2.2 细胞因子(2)
? 骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP), Notch ligand Delta, Ang-1(angiopoietins)-维持自我更新能力
? Tie2-Ang-1 信号
- Tie2在HSC表达(静止期HSC表达高于进入增殖周期的HSC)
- Ang-1(angiopoietins)主要由不成熟的成骨细胞分泌，HSC也有自分泌
- Ang-1结合Tie2上调HSC的N-钙粘蛋白表达，促进HSC粘附成骨细胞龛。同时增强HSC生存和维持HSC处于静止期。
3.归巢
3.1 移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? 植入过程的起始事件-归巢(homing)
- 归巢是指特异地募集循环HSC到骨髓，包括骨髓微血管内皮选择性识别HSC及HSC跨内皮迁移至血管外造血微环境的过程。
? HSC归巢牵涉到多种粘附分子、细胞因子、趋化因子。
3.2 移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? HSC与骨髓微血管内皮选择性识别牵涉到的粘附分子对
- PSGL-1(CD162)/E-Selectin(CD62E) and P-Selectin (CD62P)
- HCELL(CD44)/ E-Selectin(CD62E)
- VLA-4(CD49d/CD28)/VCAM-1(CD106)
- LFA-1/ICAM-1
3.3移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? HSC归巢相关趋化因子-SDF-1
- SDF-1通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1相互作用介导CD34+细胞黏附 (粘附)
- SDF-1是目前已知最强的HSC趋化因子(运动)
- SDF-1能够刺激细胞分泌金属基质蛋白酶(MMPs，如MMP2和9)、NO、VEGF。(穿透)
3.4 HSC黏附特性是细胞周期依赖的
? S-G2-M期细胞植入缺陷
? 进入细胞周期的HSC部分粘附分子表达下调
? 进入细胞周期的HSC与胞外基质蛋白粘附能力下降
? 进入细胞周期的HSC触发凋亡
3.5 归巢总结
? HSC迁移至骨髓是随机的
? 骨髓滞留归巢的HSC是特异的
造血干细胞归巢和骨髓微环境
1.骨髓微环境
? 成分
- 细胞
? 脂肪细胞
? 巨嗜细胞
? 微血管壁组成细胞(血管内皮细胞、平滑肌细胞)
? 不成熟的成骨细胞
- 胞外基质成分
? FN；胶原质I、III、IV ；层粘连蛋白；血小板凝血酶敏感蛋白;玻基结合素；血结素；透明质酸酶；不同的蛋白多糖
2.造血干细胞与造血微环境相互作用
? 机制目前尚未阐明
? 龛
- 增殖龛(血管龛)
- 静止龛 (不成熟的成骨细胞龛)
- 第三个龛？-紧靠静止造血干细胞的造血祖细胞群(造血祖细胞对造血干细胞的负反馈)
? 化疗骨髓抑制后静止期干细胞迅速进入增殖周期
? G-CSF动员自限性
? 造血微环境与造血干细胞之间相互作用通过：
- 粘附分子
- 细胞因子
2.1 粘附分子
2.1.2粘附分子介导造血干细胞与造血微环境相互作用
2.1.3 HSC黏附特性是细胞周期依赖的
? 进入细胞周期的HSC部分粘附分子表达发生改变-尚未阐明
? 进入细胞周期的HSC的CXCR-4表达上调
? 进入细胞周期的HSC与胞外基质蛋白粘附能力下降
? 进入细胞周期的HSC触发凋亡
2.2.1 细胞因子(1)
? 造血细胞生长因子(SCF、M-CSF、FL、TPO、IL-3、GM-CSF)
- 刺激细胞增殖分化
- 增强VLA-4、VLA-5介导的粘附
2.2.2 细胞因子(2)
? 骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP), Notch ligand Delta, Ang-1(angiopoietins)-维持自我更新能力
? Tie2-Ang-1 信号
- Tie2在HSC表达(静止期HSC表达高于进入增殖周期的HSC)
- Ang-1(angiopoietins)主要由不成熟的成骨细胞分泌，HSC也有自分泌
- Ang-1结合Tie2上调HSC的N-钙粘蛋白表达，促进HSC粘附成骨细胞龛。同时增强HSC生存和维持HSC处于静止期。
3.归巢
3.1 移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? 植入过程的起始事件-归巢(homing)
- 归巢是指特异地募集循环HSC到骨髓，包括骨髓微血管内皮选择性识别HSC及HSC跨内皮迁移至血管外造血微环境的过程。
? HSC归巢牵涉到多种粘附分子、细胞因子、趋化因子。
3.2 移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? HSC与骨髓微血管内皮选择性识别牵涉到的粘附分子对
- PSGL-1(CD162)/E-Selectin(CD62E) and P-Selectin (CD62P)
- HCELL(CD44)/ E-Selectin(CD62E)
- VLA-4(CD49d/CD28)/VCAM-1(CD106)
- LFA-1/ICAM-1
3.3移植的HSC归巢和跨内皮迁移
? HSC归巢相关趋化因子-SDF-1
- SDF-1通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1相互作用介导CD34+细胞黏附 (粘附)
- SDF-1是目前已知最强的HSC趋化因子(运动)
- SDF-1能够刺激细胞分泌金属基质蛋白酶(MMPs，如MMP2和9)、NO、VEGF。(穿透)
3.4 HSC黏附特性是细胞周期依赖的
? S-G2-M期细胞植入缺陷
? 进入细胞周期的HSC部分粘附分子表达下调
? 进入细胞周期的HSC与胞外基质蛋白粘附能力下降
? 进入细胞周期的HSC触发凋亡
3.5 归巢总结
? HSC迁移至骨髓是随机的
? 骨髓滞留归巢的HSC是特异的
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