造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性.ppt
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造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性
概述
* 免疫抑制剂
* 抗感染药物
1.抗细菌药物
2.抗真菌药物
3.抗病毒药物
* 造血生长因子
背景
* GVHD和感染是HSCT病人最常见、最重要的并发症
* aGVHD中位发生率40%，根据危险因素不同，变化范围10-80%
* aGVHD累及靶向器官主要是皮肤、肝脏、胃肠道
* cGVHD是allo-reactivity的later phase，主要影响异基因HSCT患者的长期生存
aGVHD发生危险因素
* 供者
> HLA相合程度
> 性别相合程度
> 既往异基因免疫反应(如怀孕、输血等)
> 干细胞来源(PBSC>BM>CB)
> NK细胞异基因反应
* 受者
> 年龄
> 预处理方案
> GVHD预防方案
> CMV感染
> 遗传因素
免疫抑制剂
* MTX
* Calcineurin抑制剂
* 糖皮质激素
* MMF
* ATG
* Sirolimus(rapamycin)
* 单克隆抗体
* Thalidomide
* 预防方案
> 短程MTX+CSA
> TCD
> FK506
> MMF
> MP
> rapamycin
* 一线治疗方案
> MP2mg/kg/d
* 二线治疗方案
> HD-MP冲击
> ATG
> MoAb
> FK506
> MMF
> rapamycin
MTX
* 四氢叶酸还原酶抑制剂
* 短疗程MTX与CSA联合是目前清髓性异基因造血干细胞移植后GVHD预防标准方案
* MTX：第一个剂量是干细胞输注结束后24小时给药， 15mg/m2 ,+1d; 10mg/m2,+3,+6,+11。CSA:1.5mg/kg/q12h,-1d~+30d,改口服，直至+180d
* 联合治疗明显减少aGVHD的发生和严重程度，改善生存，疗效优于单药
* MTX毒性靶器官是骨髓、口腔及胃肠道粘膜
* 1989年Seattle报道，MTX/CSA比CSA单药治疗中性粒细胞的恢复时间延长(24天/19天)，血小板和红细胞恢复两组间无明显差别。
* 无需常规监测MTX水平，除非病人有肺水肿，腹水及严重肾功能不全。
Calcineurin抑制剂 -CSA
* 作用机制；抑制T细胞增殖和IL-2产生
* 无明显髓系抑制作用
* 常见副反应是肾毒性,高血压,随用药剂量及时间↑而↑
> 机制：肾小球入球小动脉和出球小动脉收缩(内源性血管扩张剂产生减少和血管收缩剂分泌增加),使肾血流及肾小球滤过率相应减少
> 钙通道阻滞剂抑制肾血管收缩而避免CSA诱导的肾损害。
> 细胞色素P450酶代谢，肾衰病人无需调整剂量;只有当肾功不全确为CSA或FK506引起，考虑药物减量
* 神经毒性表现为：头痛、视力障碍、精神错乱、脑病或癫痫
> 震颤是最常见的神经系统反应，发生率20-40%，用药短时间即可出现
> 治疗高血压、CSA减量停药、更换CSA为FK506可以改善神经系统异常
* 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部不适。FK506发生率高于CSA
* 肝毒性常发生于治疗第1月或剂量较高时，随剂量减停可以逆转肝酶及胆红素增高
* 过敏反应罕见
* 电解质异常：高钾、低镁、高尿酸、代酸、低磷酸盐
* 监测药物浓度用全血标本,维持范围：CSA200～400ng/ml
* 剂量调整后72小时达到稳定
Calcineurin抑制剂 -FK506
* 通过抑制Ca依赖性信号转导途径阻断T细胞活化的第一步
* 药代动力学、副反应与CSA类似
* 推荐剂量0.03mg/kg/d，持续24h输注，维持血药浓度10～20ng/ml
* 3期临床试验显示MUD移植，联合FK506+MTX预防aGVHD疗效优于CSA+MTX
-Blood. 2000 15;96(6):2062-8
* Between March 1995 and September 1996,180 patients were randomized in a phase3, open-label, multicenter study
* tacrolimus was started at a dose of 0.03 mg/kg and CSP at 3 mg/kg,* the first 8 weeks, tacrolimus blood concentrations were maintained between 10 and30 ng/mL，CSP levels were maintained between 150 and450 ng/mL
糖皮质激素-作用全身的糖皮质激素
* 糖皮质激素是Ⅱ～Ⅳ度aGVHD早期治疗首选药物，但其预防作用存在争议
* 机制：破坏淋巴细胞,具有抗炎作用;调节淋巴细胞免疫反应,抑制GVHD发病机制中关键细胞因子分泌(如IL-1,IL-2,IL-3,IL-6及TNF-α)
* 甲基强的松龙：1～2mg/kg/d持续静脉点滴，如超过1mg/kg/d，则分2个剂量使用；可以口服时改为强的松，换算比例为4：5；用至症状控制
* 减药：每3-5天减量10%，如减量中出现GVHD征象，则减慢减药速率或暂停减药，直至症状控制；如效果欠佳，则改为静脉制剂，增加剂量
判断激素治疗失败条件
* 治疗3天疾病进展
* 治疗7天疾病无改善
* 治疗14天疾病未出现完全反应
作用于局部糖皮质激素
* 单用或与全身作用激素联合治疗上消化道孤立性或皮肤型GVHD
* 倍氯米松双磷酸酯,口服吸收差,主要作用于局部,治疗上消化道孤立性GVHD
* 多数文献报道，8mg/d，分四次口服，共28天，但理想用药时间未定。
* 耐受性良好, 副反应为味觉失调和腹泻,主要是由其溶剂所致
* 优势：避免系统性细菌真菌感染，cushing征，高血糖发生
* 长期服用可以导致肾上腺功能不全，应监测肾上腺功能，出现功能不全，给予氢化可的松替代治疗，20-60mg，分次口服，直至肾上腺功能恢复
* 糖皮质激素霜剂或膏剂可用于治疗皮肤型GVHD
骁悉(MMF)
* MMF体内被水解为其活性成分MPA(霉酚酸 )，选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成途径而抑制DNA合成
* 机制：T、B淋巴细胞增殖依赖于嘌呤核苷酸从头合成，MMF可以有效抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制B淋巴细胞抗体形成，并下调黏附因子表达
* 非清髓性HSCT中与CSA联合预防GVHD
* 剂量范围30-60mg/kg/d，口服或静脉，分2-4个剂量应用
* 口服吸收率94%
* 药代动力学分析，大剂量预处理或肝肠循环受损，肠道毒性致MMF吸收下降；食物可以使MMF峰浓度下降40%，但不影响其吸收量
* 推荐空腹服用，如不能耐受，可以与餐同服
* 常见副反应：骨髓抑制，消化道溃疡
* 无肝肾毒性
* 增加致命性感染及机会性感染危险，与增加移植后淋巴细胞增殖障碍有关。
ATG
* 是抗淋巴细胞球蛋白，由针对人淋巴细胞的纯化动物多克隆抗体组成
* 对类固醇激素耐药的aGVHD挽救性治疗
* 用法：马ATG：5-40mg/kg/d，而兔ATG：0.5～≥10mg/kg
* 常见副反应：输注相关反应、过敏反应、血液毒性
* 输注相关反应：发热(马50%/兔85%)、寒战(马16%/兔85%)、低血压/高血压、搔痒。
* 抗组胺药、扑热息痛、度冷丁、皮质激素可以用于治疗或预防
* 一旦发生，停止输注，直至症状控制后以缓慢速率再次开始
* 如果出现低血压/高血压提示超敏反应时，停止输注，且不推荐再次使用
* 速发型超敏反应发生率：马10%/兔28%
* 过敏反应也可以表现为血清病或皮疹、风团、瘙痒
* 通常在治疗6-14天发生，停止治疗后趋于好转，可给予皮质激素预防
* 过敏性休克发生率1%
* 马ATG应用前常规皮试，但皮试阴性并不意味着不发生过敏反应
* 兔ATG无需常规行皮试
* 主要血液学反应：白细胞减少、血小板减少(兔57%/马14%、兔37%/马30%)
* 密切监测感染发生
* 马ATG浓度超过1mg/ml，外周静脉易发生血栓，推荐中心静脉输注
* 输注速度：马ATG4h以上；兔ATG至少6h以上，如耐受性良好，提升速度在4h
Sirolimus(rapamycin )
* 1999年美国FDA认证的新型免疫抑制药，主要用于肾移植
* 大环内酯类免疫抑制剂，结构类似于FK506，与FK506分子非竞争，而是协同作用
* 联合rapamycin,FK506,短程LDMTX预防高危GVHD人群，其耐受性良好，可以明显减少GVHD发生
-Blood. 2003 Sep 1;102(5):1601-5
* 41 patients with hematologic malignancies，conditioned with CY and TBI.
* HLA-A, -B, and-DR compatible, unrelated donor (n=26,68%), from a 5 of 6 antigen-matched unrelated donor (n=8,20%), or from a 5 of 6 antigen-matched family member (n=5,12%)
* Tacrolimus was administered beginning on day 3 at 0.02 mg/kg intravenously by continuous infusion every 24 hours, with a target serum level of 5 to 10 ng/mL.
* Sirolimus was administered as a 12-mg oral loading dose beginning on day 3, followed by 4 mg per day orally in a single morning dose with a target trough level of 3-12 ng/mL
* Methotrexate was given at a dose of 5 mg/m2 on days 1, 3, 6, and 11.
* Grades 0-I acute GVHD occurred in 75% of patients. Grades II, III,and IV acute GVHD occurred in 13%, 8%,and 5%, respectively (total grades II-IVHD, 26%)
* Median survival is 366 days (95% CI 185, not estimable) and actuarial survival at 1 year is 52%.
* 常见副反应：高甘油三酯血症、血小板减少、粒细胞减少和LFTs的短暂升高，具有剂量依赖性
* 影响低、中、高密度脂蛋白的代谢 ，应在治疗前及调整剂量后检测脂质水平
* 治疗4-6天后检测血药浓度,推荐范围为5-15ng/ml, 第1月每周监测1次,以后每2周监测1次,直至其毒性反应降至最低
* 影响细胞色素P450 3A酶及P糖蛋白排泄系统的药物会影响其药物浓度。
* 油性食物可能增加其吸收,建议与相应食物同服。
* 联合CSP时，间隔4小时服用，同时服用会使rapamycin的AUC增加50%
单克隆抗体
* Daclizumab和Basiliximab-IgG的单克隆抗体 ，用于激素耐药的aGVHD治疗
* 均与活化T细胞的IL-2受体竞争性结合，抑制由IL-2介导的淋巴细胞活化
* Infliximab-用于治疗激素耐药的aGVHD。5mg/kg或10mg/kg，单药静脉输注
* 治疗靶点：TNF-α，抑制TNF-α与其受体结合。
* 首次输注7%病人会发生超敏反应，多次输注后仍有10%发生率。
aGVHD预后
* aGVHD总体分级
* 发生起始时间-最重要
* 对治疗反应
Thalidomide
* 抗肿瘤、抗炎及免疫调节作用，于80年代末期再次进入临床
* 抑制TNF-α产生，改变和调节细胞因子活性，降低多核白细胞的吞噬作用，减少循环中辅助T细胞与抑制T细胞的比例
* cGVHD挽救性治疗
* 200-1000mg/d，总体有效率43%，中位反应时间2-3个月。由于停药率高，Ⅲ期临床试验并没有证实这一疗效。......（后略) ......
造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性
概述
* 免疫抑制剂
* 抗感染药物
1.抗细菌药物
2.抗真菌药物
3.抗病毒药物
* 造血生长因子
背景
* GVHD和感染是HSCT病人最常见、最重要的并发症
* aGVHD中位发生率40%，根据危险因素不同，变化范围10-80%
* aGVHD累及靶向器官主要是皮肤、肝脏、胃肠道
* cGVHD是allo-reactivity的later phase，主要影响异基因HSCT患者的长期生存
aGVHD发生危险因素
* 供者
> HLA相合程度
> 性别相合程度
> 既往异基因免疫反应(如怀孕、输血等)
> 干细胞来源(PBSC>BM>CB)
> NK细胞异基因反应
* 受者
> 年龄
> 预处理方案
> GVHD预防方案
> CMV感染
> 遗传因素
免疫抑制剂
* MTX
* Calcineurin抑制剂
* 糖皮质激素
* MMF
* ATG
* Sirolimus(rapamycin)
* 单克隆抗体
* Thalidomide
* 预防方案
> 短程MTX+CSA
> TCD
> FK506
> MMF
> MP
> rapamycin
* 一线治疗方案
> MP2mg/kg/d
* 二线治疗方案
> HD-MP冲击
> ATG
> MoAb
> FK506
> MMF
> rapamycin
MTX
* 四氢叶酸还原酶抑制剂
* 短疗程MTX与CSA联合是目前清髓性异基因造血干细胞移植后GVHD预防标准方案
* MTX：第一个剂量是干细胞输注结束后24小时给药， 15mg/m2 ,+1d; 10mg/m2,+3,+6,+11。CSA:1.5mg/kg/q12h,-1d~+30d,改口服，直至+180d
* 联合治疗明显减少aGVHD的发生和严重程度，改善生存，疗效优于单药
* MTX毒性靶器官是骨髓、口腔及胃肠道粘膜
* 1989年Seattle报道，MTX/CSA比CSA单药治疗中性粒细胞的恢复时间延长(24天/19天)，血小板和红细胞恢复两组间无明显差别。
* 无需常规监测MTX水平，除非病人有肺水肿，腹水及严重肾功能不全。
Calcineurin抑制剂 -CSA
* 作用机制；抑制T细胞增殖和IL-2产生
* 无明显髓系抑制作用
* 常见副反应是肾毒性,高血压,随用药剂量及时间↑而↑
> 机制：肾小球入球小动脉和出球小动脉收缩(内源性血管扩张剂产生减少和血管收缩剂分泌增加),使肾血流及肾小球滤过率相应减少
> 钙通道阻滞剂抑制肾血管收缩而避免CSA诱导的肾损害。
> 细胞色素P450酶代谢，肾衰病人无需调整剂量;只有当肾功不全确为CSA或FK506引起，考虑药物减量
* 神经毒性表现为：头痛、视力障碍、精神错乱、脑病或癫痫
> 震颤是最常见的神经系统反应，发生率20-40%，用药短时间即可出现
> 治疗高血压、CSA减量停药、更换CSA为FK506可以改善神经系统异常
* 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部不适。FK506发生率高于CSA
* 肝毒性常发生于治疗第1月或剂量较高时，随剂量减停可以逆转肝酶及胆红素增高
* 过敏反应罕见
* 电解质异常：高钾、低镁、高尿酸、代酸、低磷酸盐
* 监测药物浓度用全血标本,维持范围：CSA200～400ng/ml
* 剂量调整后72小时达到稳定
Calcineurin抑制剂 -FK506
* 通过抑制Ca依赖性信号转导途径阻断T细胞活化的第一步
* 药代动力学、副反应与CSA类似
* 推荐剂量0.03mg/kg/d，持续24h输注，维持血药浓度10～20ng/ml
* 3期临床试验显示MUD移植，联合FK506+MTX预防aGVHD疗效优于CSA+MTX
-Blood. 2000 15;96(6):2062-8
* Between March 1995 and September 1996,180 patients were randomized in a phase3, open-label, multicenter study
* tacrolimus was started at a dose of 0.03 mg/kg and CSP at 3 mg/kg,* the first 8 weeks, tacrolimus blood concentrations were maintained between 10 and30 ng/mL，CSP levels were maintained between 150 and450 ng/mL
糖皮质激素-作用全身的糖皮质激素
* 糖皮质激素是Ⅱ～Ⅳ度aGVHD早期治疗首选药物，但其预防作用存在争议
* 机制：破坏淋巴细胞,具有抗炎作用;调节淋巴细胞免疫反应,抑制GVHD发病机制中关键细胞因子分泌(如IL-1,IL-2,IL-3,IL-6及TNF-α)
* 甲基强的松龙：1～2mg/kg/d持续静脉点滴，如超过1mg/kg/d，则分2个剂量使用；可以口服时改为强的松，换算比例为4：5；用至症状控制
* 减药：每3-5天减量10%，如减量中出现GVHD征象，则减慢减药速率或暂停减药，直至症状控制；如效果欠佳，则改为静脉制剂，增加剂量
判断激素治疗失败条件
* 治疗3天疾病进展
* 治疗7天疾病无改善
* 治疗14天疾病未出现完全反应
作用于局部糖皮质激素
* 单用或与全身作用激素联合治疗上消化道孤立性或皮肤型GVHD
* 倍氯米松双磷酸酯,口服吸收差,主要作用于局部,治疗上消化道孤立性GVHD
* 多数文献报道，8mg/d，分四次口服，共28天，但理想用药时间未定。
* 耐受性良好, 副反应为味觉失调和腹泻,主要是由其溶剂所致
* 优势：避免系统性细菌真菌感染，cushing征，高血糖发生
* 长期服用可以导致肾上腺功能不全，应监测肾上腺功能，出现功能不全，给予氢化可的松替代治疗，20-60mg，分次口服，直至肾上腺功能恢复
* 糖皮质激素霜剂或膏剂可用于治疗皮肤型GVHD
骁悉(MMF)
* MMF体内被水解为其活性成分MPA(霉酚酸 )，选择性、非竞争性、可逆性次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核苷酸从头合成途径而抑制DNA合成
* 机制：T、B淋巴细胞增殖依赖于嘌呤核苷酸从头合成，MMF可以有效抑制T、B淋巴细胞增殖，抑制B淋巴细胞抗体形成，并下调黏附因子表达
* 非清髓性HSCT中与CSA联合预防GVHD
* 剂量范围30-60mg/kg/d，口服或静脉，分2-4个剂量应用
* 口服吸收率94%
* 药代动力学分析，大剂量预处理或肝肠循环受损，肠道毒性致MMF吸收下降；食物可以使MMF峰浓度下降40%，但不影响其吸收量
* 推荐空腹服用，如不能耐受，可以与餐同服
* 常见副反应：骨髓抑制，消化道溃疡
* 无肝肾毒性
* 增加致命性感染及机会性感染危险，与增加移植后淋巴细胞增殖障碍有关。
ATG
* 是抗淋巴细胞球蛋白，由针对人淋巴细胞的纯化动物多克隆抗体组成
* 对类固醇激素耐药的aGVHD挽救性治疗
* 用法：马ATG：5-40mg/kg/d，而兔ATG：0.5～≥10mg/kg
* 常见副反应：输注相关反应、过敏反应、血液毒性
* 输注相关反应：发热(马50%/兔85%)、寒战(马16%/兔85%)、低血压/高血压、搔痒。
* 抗组胺药、扑热息痛、度冷丁、皮质激素可以用于治疗或预防
* 一旦发生，停止输注，直至症状控制后以缓慢速率再次开始
* 如果出现低血压/高血压提示超敏反应时，停止输注，且不推荐再次使用
* 速发型超敏反应发生率：马10%/兔28%
* 过敏反应也可以表现为血清病或皮疹、风团、瘙痒
* 通常在治疗6-14天发生，停止治疗后趋于好转，可给予皮质激素预防
* 过敏性休克发生率1%
* 马ATG应用前常规皮试，但皮试阴性并不意味着不发生过敏反应
* 兔ATG无需常规行皮试
* 主要血液学反应：白细胞减少、血小板减少(兔57%/马14%、兔37%/马30%)
* 密切监测感染发生
* 马ATG浓度超过1mg/ml，外周静脉易发生血栓，推荐中心静脉输注
* 输注速度：马ATG4h以上；兔ATG至少6h以上，如耐受性良好，提升速度在4h
Sirolimus(rapamycin )
* 1999年美国FDA认证的新型免疫抑制药，主要用于肾移植
* 大环内酯类免疫抑制剂，结构类似于FK506，与FK506分子非竞争，而是协同作用
* 联合rapamycin,FK506,短程LDMTX预防高危GVHD人群，其耐受性良好，可以明显减少GVHD发生
-Blood. 2003 Sep 1;102(5):1601-5
* 41 patients with hematologic malignancies，conditioned with CY and TBI.
* HLA-A, -B, and-DR compatible, unrelated donor (n=26,68%), from a 5 of 6 antigen-matched unrelated donor (n=8,20%), or from a 5 of 6 antigen-matched family member (n=5,12%)
* Tacrolimus was administered beginning on day 3 at 0.02 mg/kg intravenously by continuous infusion every 24 hours, with a target serum level of 5 to 10 ng/mL.
* Sirolimus was administered as a 12-mg oral loading dose beginning on day 3, followed by 4 mg per day orally in a single morning dose with a target trough level of 3-12 ng/mL
* Methotrexate was given at a dose of 5 mg/m2 on days 1, 3, 6, and 11.
* Grades 0-I acute GVHD occurred in 75% of patients. Grades II, III,and IV acute GVHD occurred in 13%, 8%,and 5%, respectively (total grades II-IVHD, 26%)
* Median survival is 366 days (95% CI 185, not estimable) and actuarial survival at 1 year is 52%.
* 常见副反应：高甘油三酯血症、血小板减少、粒细胞减少和LFTs的短暂升高，具有剂量依赖性
* 影响低、中、高密度脂蛋白的代谢 ，应在治疗前及调整剂量后检测脂质水平
* 治疗4-6天后检测血药浓度,推荐范围为5-15ng/ml, 第1月每周监测1次,以后每2周监测1次,直至其毒性反应降至最低
* 影响细胞色素P450 3A酶及P糖蛋白排泄系统的药物会影响其药物浓度。
* 油性食物可能增加其吸收,建议与相应食物同服。
* 联合CSP时，间隔4小时服用，同时服用会使rapamycin的AUC增加50%
单克隆抗体
* Daclizumab和Basiliximab-IgG的单克隆抗体 ，用于激素耐药的aGVHD治疗
* 均与活化T细胞的IL-2受体竞争性结合，抑制由IL-2介导的淋巴细胞活化
* Infliximab-用于治疗激素耐药的aGVHD。5mg/kg或10mg/kg，单药静脉输注
* 治疗靶点：TNF-α，抑制TNF-α与其受体结合。
* 首次输注7%病人会发生超敏反应，多次输注后仍有10%发生率。
aGVHD预后
* aGVHD总体分级
* 发生起始时间-最重要
* 对治疗反应
Thalidomide
* 抗肿瘤、抗炎及免疫调节作用，于80年代末期再次进入临床
* 抑制TNF-α产生，改变和调节细胞因子活性，降低多核白细胞的吞噬作用，减少循环中辅助T细胞与抑制T细胞的比例
* cGVHD挽救性治疗
* 200-1000mg/d，总体有效率43%，中位反应时间2-3个月。由于停药率高，Ⅲ期临床试验并没有证实这一疗效。......（后略) ......
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