急性白血病治疗进展.PPT
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参见附件(2006KB)。
白血病治疗进展
血液内科 谢双锋
AML早期观点
? 白血病
有供体骨髓移植
无供体化疗
AML现在观点
? 依据预后决定治疗
☆化疗
☆自体干细胞移植
☆异基因干细胞移植(时机？)
MICM分型
? 形态学(Morphology)
? 免疫学(Immunology)
? 细胞遗传学(Cytogenetics)
? 分子生物学(Molecular biology)
AML伴t(8;21)(q22;q22)
? 12% AML
? AML1/ETO gene
? 形态学类似M2b
? 预后好
CR率高
HD-AraC巩固后DFS长
AML伴inv16(p13q22)
? 10-12% AML
?CBFβ/MYH11
? 粒或单核细胞AL伴嗜酸细胞增多
? 粒细胞肉瘤易见
? 预后好
CR率高
HD-AraC巩固后DFS长
AML伴t(15;17)(q22;q12)
? 5-8%AML
? PML/RARα
? 目前预后最好一种类型
AML伴11q23
? 5-6%AML
? MLL表达
? t(9;11)(p21;q23)、t(11;19)(q23;p13.1)等多种表达方式
? 预后中等
急性早幼粒细胞白血病
? acute promyelocytic leukemia, APL
? FAB协作组--急性髓细胞白血病M3 (AML-M3)
? 造血系统克隆性疾病--早幼粒细胞异常增殖伴成熟障碍
? 占AML 5～10%
APL的特点
1.中位年龄30-38岁，<10岁罕见
2.出血的发生率高(80%)，程度重
原因：APL细胞衰老、溶解释放促凝物
DIC纤溶亢进
3.外周血、骨髓异常早幼粒细胞增多
4.组织化学染色：POX+++，SBB+++。
APL的特点
5.独特的免疫学表型：
CD34-, HLA-DR-, CD11b-, CD14-,CD33+, CD13+, CD64+, CD68+
6. 特异的染色体异常：
t (15；17) (q22；q12) PML/RARα基因(>90%)
t (11；17) (q23；q11) PLZF/RARα 基因
t (5；17) NPM/RARα基因，后两种对ATRA抗药，预后较差
APL的特点
7.对化疗敏感，单用化疗早期死亡率高
8.可被维甲酸诱导分化成熟
9.持续缓解时间长，预后好
是AML中最有希望治愈的类型!
APL的发病机制
t(15;17) (q22;q21), 形成融合基因及其编码的融合蛋白PML-RARα
↓
PML-RARα干扰正常RAR信号途径
↓
髓系细胞分化阻滞在早幼粒细胞阶段
↓
发生APL。
APL的治疗
? 诱导治疗
? 巩固治疗
? 维持治疗
诱导治疗
1 化疗：
? 和其它 AML 的化疗方法无不同
? 对蒽环类特别敏感
? 柔红霉素(DNR)和去甲氧柔红霉素(IDA)单药的CR率可达60-80%
? 大剂量 DNR(70mg/m2/d)的疗效优于常用剂量(45-50mg/m2/d)
? 化疗早期死亡率 30%-40%
诱导治疗
2.全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗
? 1986年我国首次报导ATRA诱导APL成功
? ATRA诱导APL的疗效已公认,CR>90%
? ATRA大大增加APL患者无病生存期及生存率,降低复发率
ATRA治疗APL的机制
? PML-RARα癌蛋白→干扰正常RAR信号→髓系细胞分化阻滞在早幼粒细胞阶段→APL
? ATRA靶向作用PML-RARα→降解↑
? 恢复PML在核区定位, 上调正常RARα
? 恢复PML对分化过程调控, 使早幼粒细胞继续完成分化成熟过程
ATRA的剂量及用法
? 口服ATRA 45mg/m2/d, 直到完全缓解
? 1-3月内可达CR
? 国内多用25mg/m2/d能达到同样CR率
? 疗程：直到CR，至少90天,ATRA的副作用及处理
维甲酸综合症(RAS) -最严重副作用
? 诱导缓解期发生
? 发生率6%～27%, 死亡率为8%～15%
? 症状：发热、呼吸困难、体重增加、四肢水肿、胸膜及心包积液、低血压、肾衰。
? RAS治疗：①地塞米松10mg iv bid×3；②化疗；③停药
ATRA的副作用及处理
ATRA其他副作用:
? 口干燥, 发热, 转氨酶、甘油三脂升高
? 颅内高压致头痛
? 骨髓坏死、红斑、严重肌炎
? Sweet综合征：发热、肌痛等涉及肌肉骨骼系统的改变, 以地塞米松治疗症状迅速缓解
? Fournier's 坏疽、血栓、坏死性血管炎
砷剂
? 砷(Arsenic, As)，氮族元素，属人体微量元素，人体总量14-21mg
? 无机砷化物三种
As2S2红砷
As2S3黄砷
As2O3 白砷 -- 砒霜
As2O3治疗APL机理
? 诱导细胞调亡和分化
? 抑制血管新生物
? 细胞毒抑制肿瘤生长
? 抑制酪氨酸蛋白激酶活性
As2O3的临床应用
? APL及复发APL的治疗
CR76.4~90.4%
APL表达促凝活性下调，减少DIC
? 联合其他药物治疗难治复发APL
As2O3+ATRA
As2O3+α-INF
As2O3+ ATRA+IDA
As2O3的临床应用
? 其他血液系统疾病
MDS-RA
MDS-RAEB
CML(cp, bp)
AML-M5(老年)
? As2O3并非对所有白血病有效!
As2O3的禁忌症
? 严重肝、肾、心功能障碍
? 妊娠
? 婴儿APL
? 明显砷中毒
? 对砷剂耐药
As2O3的毒副作用
? 恶心、呕吐、腹胀、转氨酶升高
? 皮疹、色素沉着、干燥
? 水肿、胸腹水
? 口腔溃疡、咽干
? 心悸、胸闷
? 失眠、麻木
? 骨痛
As2O3中毒的防治
? 出现肝、肾、心功能异常→停药
? 急性或慢性中毒→二巯丙磺钠解毒
5%二巯丙磺钠2.5ml imqd×7
诱导缓解方案
? ATRA 25mg/m2/d(40mg)
CR
? As2O3 0.16mg/kg/d(10mg)
WBC>10×109/L，加用DA化疗
转氨酶 >120U/L，停As2O3，护肝直到转氨酶<40后再开始As2O3
转氨酶 40-120U/L，As2O3减半
诱导缓解疗效对比
? 单用CT:CR 75% ~ 80%
? 单用ATRA:CR 90%
? ATRA→CT: CR>90%
? ATRA+As2O3+CT ：CR 95%
减少复发率,减少早期死亡率
巩固强化
? 缓解后巩固治疗较不巩固治疗复发率低
? 至少行鞘内注射1次
? 巩固方案仍以ATRA+CT最佳
①DA
②ID-Ara-C(总量8-12g)
③HA
维持治疗
? 5个循环
6-MP100mg/d,1月
或MTX15mg/w,1月
ATRA,1月As2O3,1月
对PML/RARα的监测
? 初诊；CR1；CR后1月；2月；3月
? 维持治疗每3月
? 复发；CR2
? PML/RARα转阴后每3月复查
慢性粒细胞白血病
治疗的选择
CML可考虑的治疗
? 羟基脲或白消安
? INF-α
? 伊马替尼(格列卫)
? allo-PBSCT
CML疗效判断
? 血液学反应
? 遗传学反应
分裂中期Ph染色体阳性的百分数
http://www.pharmacoepi.de/cmlscore.html
应用INF-α生存预测
? 治疗6个月血液学反应
? 治疗12个月遗传学反应
长生存期出现在获得大部分遗传学改变患者中
格列卫
Ph染色体，t(9,22)
Bcr-abl 基因 酪氨酸激酶活性
(-)
格列卫
治疗的选择--患者主观意向
? 彻底治愈疾病 allo-PBSCT
? 不能接受allo-PBSCT风险
格列卫INF-α
新发CML的评价
* 可以接受移植治疗
* 接受移植有较高风险
* 无论在何种情况下不考虑移植
可以接受移植治疗
? 年龄<40，有HLA完全相合的同胞供体
? 年龄<30，有HLA相合的非亲缘供体
接受移植有较高风险
? 格列卫
? INF-α
6个月和12个月再评估
未达到细胞遗传学反应
allo-PBSCT
无论在何种情况下不考虑移植
? 格列卫
? INF-α
? 格列卫+INF-α
? 格列卫+Ara-C
? auto-PBSCT
白血病治疗进展
血液内科 谢双锋
AML早期观点
? 白血病
有供体骨髓移植
无供体化疗
AML现在观点
? 依据预后决定治疗
☆化疗
☆自体干细胞移植
☆异基因干细胞移植(时机？)
MICM分型
? 形态学(Morphology)
? 免疫学(Immunology)
? 细胞遗传学(Cytogenetics)
? 分子生物学(Molecular biology)
AML伴t(8;21)(q22;q22)
? 12% AML
? AML1/ETO gene
? 形态学类似M2b
? 预后好
CR率高
HD-AraC巩固后DFS长
AML伴inv16(p13q22)
? 10-12% AML
?CBFβ/MYH11
? 粒或单核细胞AL伴嗜酸细胞增多
? 粒细胞肉瘤易见
? 预后好
CR率高
HD-AraC巩固后DFS长
AML伴t(15;17)(q22;q12)
? 5-8%AML
? PML/RARα
? 目前预后最好一种类型
AML伴11q23
? 5-6%AML
? MLL表达
? t(9;11)(p21;q23)、t(11;19)(q23;p13.1)等多种表达方式
? 预后中等
急性早幼粒细胞白血病
? acute promyelocytic leukemia, APL
? FAB协作组--急性髓细胞白血病M3 (AML-M3)
? 造血系统克隆性疾病--早幼粒细胞异常增殖伴成熟障碍
? 占AML 5～10%
APL的特点
1.中位年龄30-38岁，<10岁罕见
2.出血的发生率高(80%)，程度重
原因：APL细胞衰老、溶解释放促凝物
DIC纤溶亢进
3.外周血、骨髓异常早幼粒细胞增多
4.组织化学染色：POX+++，SBB+++。
APL的特点
5.独特的免疫学表型：
CD34-, HLA-DR-, CD11b-, CD14-,CD33+, CD13+, CD64+, CD68+
6. 特异的染色体异常：
t (15；17) (q22；q12) PML/RARα基因(>90%)
t (11；17) (q23；q11) PLZF/RARα 基因
t (5；17) NPM/RARα基因，后两种对ATRA抗药，预后较差
APL的特点
7.对化疗敏感，单用化疗早期死亡率高
8.可被维甲酸诱导分化成熟
9.持续缓解时间长，预后好
是AML中最有希望治愈的类型!
APL的发病机制
t(15;17) (q22;q21), 形成融合基因及其编码的融合蛋白PML-RARα
↓
PML-RARα干扰正常RAR信号途径
↓
髓系细胞分化阻滞在早幼粒细胞阶段
↓
发生APL。
APL的治疗
? 诱导治疗
? 巩固治疗
? 维持治疗
诱导治疗
1 化疗：
? 和其它 AML 的化疗方法无不同
? 对蒽环类特别敏感
? 柔红霉素(DNR)和去甲氧柔红霉素(IDA)单药的CR率可达60-80%
? 大剂量 DNR(70mg/m2/d)的疗效优于常用剂量(45-50mg/m2/d)
? 化疗早期死亡率 30%-40%
诱导治疗
2.全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗
? 1986年我国首次报导ATRA诱导APL成功
? ATRA诱导APL的疗效已公认,CR>90%
? ATRA大大增加APL患者无病生存期及生存率,降低复发率
ATRA治疗APL的机制
? PML-RARα癌蛋白→干扰正常RAR信号→髓系细胞分化阻滞在早幼粒细胞阶段→APL
? ATRA靶向作用PML-RARα→降解↑
? 恢复PML在核区定位, 上调正常RARα
? 恢复PML对分化过程调控, 使早幼粒细胞继续完成分化成熟过程
ATRA的剂量及用法
? 口服ATRA 45mg/m2/d, 直到完全缓解
? 1-3月内可达CR
? 国内多用25mg/m2/d能达到同样CR率
? 疗程：直到CR，至少90天,ATRA的副作用及处理
维甲酸综合症(RAS) -最严重副作用
? 诱导缓解期发生
? 发生率6%～27%, 死亡率为8%～15%
? 症状：发热、呼吸困难、体重增加、四肢水肿、胸膜及心包积液、低血压、肾衰。
? RAS治疗：①地塞米松10mg iv bid×3；②化疗；③停药
ATRA的副作用及处理
ATRA其他副作用:
? 口干燥, 发热, 转氨酶、甘油三脂升高
? 颅内高压致头痛
? 骨髓坏死、红斑、严重肌炎
? Sweet综合征：发热、肌痛等涉及肌肉骨骼系统的改变, 以地塞米松治疗症状迅速缓解
? Fournier's 坏疽、血栓、坏死性血管炎
砷剂
? 砷(Arsenic, As)，氮族元素，属人体微量元素，人体总量14-21mg
? 无机砷化物三种
As2S2红砷
As2S3黄砷
As2O3 白砷 -- 砒霜
As2O3治疗APL机理
? 诱导细胞调亡和分化
? 抑制血管新生物
? 细胞毒抑制肿瘤生长
? 抑制酪氨酸蛋白激酶活性
As2O3的临床应用
? APL及复发APL的治疗
CR76.4~90.4%
APL表达促凝活性下调，减少DIC
? 联合其他药物治疗难治复发APL
As2O3+ATRA
As2O3+α-INF
As2O3+ ATRA+IDA
As2O3的临床应用
? 其他血液系统疾病
MDS-RA
MDS-RAEB
CML(cp, bp)
AML-M5(老年)
? As2O3并非对所有白血病有效!
As2O3的禁忌症
? 严重肝、肾、心功能障碍
? 妊娠
? 婴儿APL
? 明显砷中毒
? 对砷剂耐药
As2O3的毒副作用
? 恶心、呕吐、腹胀、转氨酶升高
? 皮疹、色素沉着、干燥
? 水肿、胸腹水
? 口腔溃疡、咽干
? 心悸、胸闷
? 失眠、麻木
? 骨痛
As2O3中毒的防治
? 出现肝、肾、心功能异常→停药
? 急性或慢性中毒→二巯丙磺钠解毒
5%二巯丙磺钠2.5ml imqd×7
诱导缓解方案
? ATRA 25mg/m2/d(40mg)
CR
? As2O3 0.16mg/kg/d(10mg)
WBC>10×109/L，加用DA化疗
转氨酶 >120U/L，停As2O3，护肝直到转氨酶<40后再开始As2O3
转氨酶 40-120U/L，As2O3减半
诱导缓解疗效对比
? 单用CT:CR 75% ~ 80%
? 单用ATRA:CR 90%
? ATRA→CT: CR>90%
? ATRA+As2O3+CT ：CR 95%
减少复发率,减少早期死亡率
巩固强化
? 缓解后巩固治疗较不巩固治疗复发率低
? 至少行鞘内注射1次
? 巩固方案仍以ATRA+CT最佳
①DA
②ID-Ara-C(总量8-12g)
③HA
维持治疗
? 5个循环
6-MP100mg/d,1月
或MTX15mg/w,1月
ATRA,1月As2O3,1月
对PML/RARα的监测
? 初诊；CR1；CR后1月；2月；3月
? 维持治疗每3月
? 复发；CR2
? PML/RARα转阴后每3月复查
慢性粒细胞白血病
治疗的选择
CML可考虑的治疗
? 羟基脲或白消安
? INF-α
? 伊马替尼(格列卫)
? allo-PBSCT
CML疗效判断
? 血液学反应
? 遗传学反应
分裂中期Ph染色体阳性的百分数
http://www.pharmacoepi.de/cmlscore.html
应用INF-α生存预测
? 治疗6个月血液学反应
? 治疗12个月遗传学反应
长生存期出现在获得大部分遗传学改变患者中
格列卫
Ph染色体，t(9,22)
Bcr-abl 基因 酪氨酸激酶活性
(-)
格列卫
治疗的选择--患者主观意向
? 彻底治愈疾病 allo-PBSCT
? 不能接受allo-PBSCT风险
格列卫INF-α
新发CML的评价
* 可以接受移植治疗
* 接受移植有较高风险
* 无论在何种情况下不考虑移植
可以接受移植治疗
? 年龄<40，有HLA完全相合的同胞供体
? 年龄<30，有HLA相合的非亲缘供体
接受移植有较高风险
? 格列卫
? INF-α
6个月和12个月再评估
未达到细胞遗传学反应
allo-PBSCT
无论在何种情况下不考虑移植
? 格列卫
? INF-α
? 格列卫+INF-α
? 格列卫+Ara-C
? auto-PBSCT
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