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参见附件(667KB)。
急性淋巴细胞白血病诊治进展
沈志祥
上海第二医科大学附属
瑞金医院血液科
急性淋巴细胞白血病(ALL)
一组生物学和预后分组不同的异质性疾病。
* 完全缓解率(CR)升高，达到80%～90%
* 几乎与儿童急淋的缓解率相似
* 某些亚型：T-ALL，成熟B-ALL尤为明显
急性淋巴细胞白血病(ALL)
* 与70~80%的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率(Disease-Free Survival, DFS)仍相当低，仅为30～40%。
* 目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。
ALL的研究进展
* 1)诊断方法和分类体系更为完善，形成由骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学标志组成的所谓MICM分型体系，有助于更准确分型和判断预后；
* 2)对预后因素的鉴别和对预后的准确判断，使以危险度为基础的，根据细胞分型进行调整的治疗策略得到完善和推广；
* 3)优化了对ALL诱导缓解、巩固和强化治疗的基础治疗策略；
ALL的研究进展
* 4)对MRD的评估，其对监测疾病复发的作用以及在临床应用的实际意义；
* 5)挽救治疗策略的提出和完善；
* 6)干细胞移植在ALL治疗中的作用的评价；
* 7)基于对ALL生物学的更进一步的认识，ALL的靶向治疗和新药的研究。
诊 断
FAB分类
* L1、L2和L3三种亚型
WHO 分类
* 骨髓中和/或外周血中原始细胞≥20%就能诊断为ALL。
* 提议取消L1、L2和L3的形态学分类
免疫表型
* B细胞ALL
免疫表型
* T细胞ALL
免疫表型
* 15～50%的成人
5～35%的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志
* 最常见的同时表达的髓系分子标志是:
CD13和CD33
* 髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关
细胞遗传学异常和分子标志
细胞遗传学异常和分子标志
细胞遗传学异常和分子标志
预后因素
公认的预后不良的因素：
* 年龄大于50岁
* 发病时白细胞计数明显升高
>30x109/L (B细胞系)
>100x109/L(T细胞系)
* 对治疗反应延迟
* 特异的染色体异常、* 某些免疫表型
* MRD
预后因素
预后因素
预后因素
预后因素
预后因素
* 高危组：
75%的成人ALL
预期DFS率为25%
* 标危组：
25%的成人ALL
预期DFS率大于50%
治疗
成人ALL化疗的临床研究结果
治疗目的
* 快速恢复正常造血
* 预防耐药克隆的出现
* 足够的庇护所如中枢神经系统(CNS)的预防
* 缓解后的巩固治疗清除MRD
治 疗原则
* 诱导缓解治疗
* 巩固强化治疗
* 维持治疗
* 中枢神经系统的预防
诱导缓解治疗
* 成人ALL最常用的诱导缓解方案包括：
长春新碱、强的松、蒽环类(最常用的是阿霉素)，或者再加上L-门冬酰胺酶(L-asp)。
* 长春新碱+类固醇激素：
CR率为40～65%
中位疾病缓解时间仅为3～7个月
* 长春新碱+类固醇激素+蒽环类药物：
CR率提高到72～92%
中位疾病缓解时间约为18个月。
诱导缓解治疗
* 地塞米松(DX)已经替代了强的松：
更强的抗白血病活性
脑脊液(CSF)中更高的药物水平。
* 蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用：
阿霉素30～60mg/m2/d，2～3天。
诱导缓解治疗
* 在上述方案的基础上再加上环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高
* 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：
T-ALL加用Ara-C和CTX
成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX
诱导缓解治疗
* 其他的诱导缓解的方案包括:
大剂量Ara-C和米托蒽醌(MTN)，但不包括长春新碱和类固醇激素
以VP为基础，加用大剂量阿霉素加Ara-C 或大剂量脂质体阿霉素。
* G-CSF支持(CAG方案)
诱导缓解治疗
巩固治疗
* 方案不一。主要包括：
1)改良的诱导缓解治疗方案
2)循环的巩固治疗方案
3)造血干细胞移植
* 目前的治疗策略倾向于分层治疗--根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。
巩固治疗
Hyper-CVAD: 强力的巩固化疗方案
* 大剂量CVAD:
CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3)
VCR2mgd4 , d11
DNR50mg/m2d4
DX40mgd1-4, d11-14
* 大剂量MTX和Ara-C:
MTX 1gd1
Ara-c3g/ m2 q12hx4 (d2-3)
甲强龙 50mg B.i.d.
巩固治疗
* GIMEMA ALL0288
巩固治疗
巩固治疗
分层治疗
* 成人ALL免疫分型：
T细胞--20%-25%
前B细胞--70%-75%
成熟B细胞--5%
* 成熟B细胞：Burkitt型(FAB--L3)
* ALL--淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤
骨髓受累程度不同：
若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯--ALL
成熟B-ALL(FAB-L3)
* 成人B-ALL：男性为主，1/3患者>50岁
传统方案CR--30-40%
长期存活很少
* 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功
HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO
在4-6W分次应用--CR90%，DFS80%
* 成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗
CR率70-80%，DFS近50%
成熟B-ALL
* 采用上述强烈短期治疗策略
* B-ALL复发：几乎都在第一年内复发
* 预后因素：高WBC计数
LDH(>500)
髓外或CNS受累
老年：较强不良预后因素
(与其他成人ALL亚型不同)
成熟B-ALL
* 治疗前诱导阶段：Pred+CTX
避免和限制肿瘤溶解综合症
* VDR+HD-CTX/HD-IFO(分次给予)
* HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS
* B-ALL患者CNS受累率较高
HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射
成熟B-ALL：BMT
ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型--BMT
移植时机：1)接受上述强烈化疗未能CR者
2)获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT
前B，T-ALL诱导缓解治疗
前B，T-ALL诱导缓解治疗
* VDLP基础上加用CTX或Ara-C：
总CR率不可能明显变化
对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALL--CR率，DFS和OS
* HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案--快速诱导缓解
* 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS
前B和T-ALL(低危组)
* 无不良细胞遗传学异常
* 年龄<30岁
* 获得CR<4-6周
前B和T-ALL(低危组)
* 严格进行风险分组大型研究较少
* 一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%
* CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存活率可达100%
* T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS>50%
* T-ALL： 预后改善--部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关
前B和T-ALL(低危组)
* SCT--缓解后强化治疗
疗效并不优于标准化疗
* 研究任务：新的药物应用于巩固治疗
以改善其长期生存
治疗ALL的新药
中危组
* 标准：不具备低和高危组预后特征的ALL
* 患者特点：
主要由前B-ALL患者组成
年龄常<60岁
DFS异质性(有独特但不明确生物学特征)
* 任务：
据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者----CR1----AlloSCT
中危组
* 如儿童ALL----强化治疗时进行MRD测定----发现高危患者----AlloSCT
* SCT----对中危组患者整体DFS----无益----对中危中某些亚型对强烈治疗有益
前B和T-ALL(高危组)
* 不良细胞遗传学：t(9; 22)
t(4; 11)
8号三体
* 年龄>60岁
* 前B细胞类型，WBC>100,000/ul
* 获得CR>4-6周
高危组
* 特征：B细胞
WBC>100,000/ul
和/或不良预后因素
标准方案预后差
3年DFS预计0-20%
60岁以上也是预后不佳患者
高危组
年轻高危患者：
若有合适供体----CR1----AlloSCT
法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后
AlloSCT 优于AutoSCT或化疗
随访中位97个月：AlloSCT OS 44%
化疗11%
p=0.009
*
Ph1(+)ALL
* 占成人ALL 1/4
* 缓解：Ph1(+)和(-)患者频率相同
* 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS
* AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)
无关供体资料也有类似结果
* 方法：有合适供体：CR1----AlloSCT
应在缓解后马上进行否则易于复发
Ph1(+)ALL
* 方法：>60岁Ph1+ ALL患者
微小移植免疫治疗
* 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物----反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂
t(4;11)ALL
* 约占成人ALL5%
* 表型为前B细胞，常表达髓系抗原
* 高危亚型中进行异基因SCT(CR1)
疗效最为显著，DFS>60%
* HD-Ara-C和MTN强化治疗-----改善延长DFS
* 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标
年龄>60岁ALL患者
* 约占成人ALL 1/3
* 特点：年迈--化疗耐受性?
较差生物学预后特征--Ph1(+)比例高
尽管大多数患者可达CR，DFS较差
大部分研究不包括老年患者
* 方向：支持治疗(G-CSF，GM-CSF)改进
自体SCT和"微小"移植开展新型药物
维持治疗
* 维持治疗方案：持续2～3年
6-MPq.d.
MTX q.w.
长春新碱q.M.
强的松q.M.
* 延长维持治疗时间超过3年，并无任何优势。
* 省略维持治疗与DFS率降低有关。
维持治疗
* 强力的维持治疗剂量与传统的维持治疗剂量相比，并无任何明显的优势。
* 在T细胞ALL，维持治疗的益处仍受到质疑。成熟B细胞ALL病例不予维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后很少有复发的。
CNS白血病的预防
* 在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯(<10%)但如果不予CNS的预防治疗，50～75%的病例在1年时发生CNS的病变。
* CNS白血病的诊断:
在CSF中有超过5个白细胞/L，并且在CSF细胞分类中发现原始淋巴细胞。
在CSF中出现原始淋巴细胞而白细胞数少于5个/L。
CNS白血病的预防
* 儿童发生CNS白血病的危险因素包括:
年龄≤1岁，诊断时白细胞增多，T细胞和成熟B细胞ALL，淋巴结肿大，血小板减少，肝脏肿大和脾脏肿大。
* 成人ALL易发生CNS白血病的高危因素是:
成熟B细胞ALL，血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，处于增殖状态的骨髓细胞比例较高。
CNS白血病的预防......（后略) ......
急性淋巴细胞白血病诊治进展
沈志祥
上海第二医科大学附属
瑞金医院血液科
急性淋巴细胞白血病(ALL)
一组生物学和预后分组不同的异质性疾病。
* 完全缓解率(CR)升高，达到80%～90%
* 几乎与儿童急淋的缓解率相似
* 某些亚型：T-ALL，成熟B-ALL尤为明显
急性淋巴细胞白血病(ALL)
* 与70~80%的儿童ALL能够治愈相比，成人ALL的长期无病生存率(Disease-Free Survival, DFS)仍相当低，仅为30～40%。
* 目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长DFS。
ALL的研究进展
* 1)诊断方法和分类体系更为完善，形成由骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学标志组成的所谓MICM分型体系，有助于更准确分型和判断预后；
* 2)对预后因素的鉴别和对预后的准确判断，使以危险度为基础的，根据细胞分型进行调整的治疗策略得到完善和推广；
* 3)优化了对ALL诱导缓解、巩固和强化治疗的基础治疗策略；
ALL的研究进展
* 4)对MRD的评估，其对监测疾病复发的作用以及在临床应用的实际意义；
* 5)挽救治疗策略的提出和完善；
* 6)干细胞移植在ALL治疗中的作用的评价；
* 7)基于对ALL生物学的更进一步的认识，ALL的靶向治疗和新药的研究。
诊 断
FAB分类
* L1、L2和L3三种亚型
WHO 分类
* 骨髓中和/或外周血中原始细胞≥20%就能诊断为ALL。
* 提议取消L1、L2和L3的形态学分类
免疫表型
* B细胞ALL
免疫表型
* T细胞ALL
免疫表型
* 15～50%的成人
5～35%的儿童ALL细胞同时表达髓系分子标志
* 最常见的同时表达的髓系分子标志是:
CD13和CD33
* 髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关
细胞遗传学异常和分子标志
细胞遗传学异常和分子标志
细胞遗传学异常和分子标志
预后因素
公认的预后不良的因素：
* 年龄大于50岁
* 发病时白细胞计数明显升高
>30x109/L (B细胞系)
>100x109/L(T细胞系)
* 对治疗反应延迟
* 特异的染色体异常、* 某些免疫表型
* MRD
预后因素
预后因素
预后因素
预后因素
预后因素
* 高危组：
75%的成人ALL
预期DFS率为25%
* 标危组：
25%的成人ALL
预期DFS率大于50%
治疗
成人ALL化疗的临床研究结果
治疗目的
* 快速恢复正常造血
* 预防耐药克隆的出现
* 足够的庇护所如中枢神经系统(CNS)的预防
* 缓解后的巩固治疗清除MRD
治 疗原则
* 诱导缓解治疗
* 巩固强化治疗
* 维持治疗
* 中枢神经系统的预防
诱导缓解治疗
* 成人ALL最常用的诱导缓解方案包括：
长春新碱、强的松、蒽环类(最常用的是阿霉素)，或者再加上L-门冬酰胺酶(L-asp)。
* 长春新碱+类固醇激素：
CR率为40～65%
中位疾病缓解时间仅为3～7个月
* 长春新碱+类固醇激素+蒽环类药物：
CR率提高到72～92%
中位疾病缓解时间约为18个月。
诱导缓解治疗
* 地塞米松(DX)已经替代了强的松：
更强的抗白血病活性
脑脊液(CSF)中更高的药物水平。
* 蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了重要作用：
阿霉素30～60mg/m2/d，2～3天。
诱导缓解治疗
* 在上述方案的基础上再加上环磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和其他药物难以证实CR率是否会有进一步的提高
* 强力的诱导缓解治疗可能会对疾病缓解时间和长期生存产生积极的影响：
T-ALL加用Ara-C和CTX
成熟B-ALL分次应用CTX和大剂量MTX
诱导缓解治疗
* 其他的诱导缓解的方案包括:
大剂量Ara-C和米托蒽醌(MTN)，但不包括长春新碱和类固醇激素
以VP为基础，加用大剂量阿霉素加Ara-C 或大剂量脂质体阿霉素。
* G-CSF支持(CAG方案)
诱导缓解治疗
巩固治疗
* 方案不一。主要包括：
1)改良的诱导缓解治疗方案
2)循环的巩固治疗方案
3)造血干细胞移植
* 目前的治疗策略倾向于分层治疗--根据亚型和疾病危险分组调整的巩固治疗方案。
巩固治疗
Hyper-CVAD: 强力的巩固化疗方案
* 大剂量CVAD:
CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3)
VCR2mgd4 , d11
DNR50mg/m2d4
DX40mgd1-4, d11-14
* 大剂量MTX和Ara-C:
MTX 1gd1
Ara-c3g/ m2 q12hx4 (d2-3)
甲强龙 50mg B.i.d.
巩固治疗
* GIMEMA ALL0288
巩固治疗
巩固治疗
分层治疗
* 成人ALL免疫分型：
T细胞--20%-25%
前B细胞--70%-75%
成熟B细胞--5%
* 成熟B细胞：Burkitt型(FAB--L3)
* ALL--淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤
骨髓受累程度不同：
若25%骨髓为恶性淋巴样细胞侵犯--ALL
成熟B-ALL(FAB-L3)
* 成人B-ALL：男性为主，1/3患者>50岁
传统方案CR--30-40%
长期存活很少
* 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功
HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO
在4-6W分次应用--CR90%，DFS80%
* 成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗
CR率70-80%，DFS近50%
成熟B-ALL
* 采用上述强烈短期治疗策略
* B-ALL复发：几乎都在第一年内复发
* 预后因素：高WBC计数
LDH(>500)
髓外或CNS受累
老年：较强不良预后因素
(与其他成人ALL亚型不同)
成熟B-ALL
* 治疗前诱导阶段：Pred+CTX
避免和限制肿瘤溶解综合症
* VDR+HD-CTX/HD-IFO(分次给予)
* HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS
* B-ALL患者CNS受累率较高
HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射
成熟B-ALL：BMT
ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型--BMT
移植时机：1)接受上述强烈化疗未能CR者
2)获CR者：DFS近50%，故不主张在DR1进行BMT
前B，T-ALL诱导缓解治疗
前B，T-ALL诱导缓解治疗
* VDLP基础上加用CTX或Ara-C：
总CR率不可能明显变化
对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALL--CR率，DFS和OS
* HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案--快速诱导缓解
* 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS
前B和T-ALL(低危组)
* 无不良细胞遗传学异常
* 年龄<30岁
* 获得CR<4-6周
前B和T-ALL(低危组)
* 严格进行风险分组大型研究较少
* 一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69%
* CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存活率可达100%
* T-ALL：不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，几个研究提示3年DFS>50%
* T-ALL： 预后改善--部分和诱导缓解方案中加入CTX和Ara-C有关
前B和T-ALL(低危组)
* SCT--缓解后强化治疗
疗效并不优于标准化疗
* 研究任务：新的药物应用于巩固治疗
以改善其长期生存
治疗ALL的新药
中危组
* 标准：不具备低和高危组预后特征的ALL
* 患者特点：
主要由前B-ALL患者组成
年龄常<60岁
DFS异质性(有独特但不明确生物学特征)
* 任务：
据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高危患者----CR1----AlloSCT
中危组
* 如儿童ALL----强化治疗时进行MRD测定----发现高危患者----AlloSCT
* SCT----对中危组患者整体DFS----无益----对中危中某些亚型对强烈治疗有益
前B和T-ALL(高危组)
* 不良细胞遗传学：t(9; 22)
t(4; 11)
8号三体
* 年龄>60岁
* 前B细胞类型，WBC>100,000/ul
* 获得CR>4-6周
高危组
* 特征：B细胞
WBC>100,000/ul
和/或不良预后因素
标准方案预后差
3年DFS预计0-20%
60岁以上也是预后不佳患者
高危组
年轻高危患者：
若有合适供体----CR1----AlloSCT
法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后
AlloSCT 优于AutoSCT或化疗
随访中位97个月：AlloSCT OS 44%
化疗11%
p=0.009
*
Ph1(+)ALL
* 占成人ALL 1/4
* 缓解：Ph1(+)和(-)患者频率相同
* 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS
* AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%)
无关供体资料也有类似结果
* 方法：有合适供体：CR1----AlloSCT
应在缓解后马上进行否则易于复发
Ph1(+)ALL
* 方法：>60岁Ph1+ ALL患者
微小移植免疫治疗
* 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物----反义分子或特异酪氨酸激酶抑制剂
t(4;11)ALL
* 约占成人ALL5%
* 表型为前B细胞，常表达髓系抗原
* 高危亚型中进行异基因SCT(CR1)
疗效最为显著，DFS>60%
* HD-Ara-C和MTN强化治疗-----改善延长DFS
* 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标
年龄>60岁ALL患者
* 约占成人ALL 1/3
* 特点：年迈--化疗耐受性?
较差生物学预后特征--Ph1(+)比例高
尽管大多数患者可达CR，DFS较差
大部分研究不包括老年患者
* 方向：支持治疗(G-CSF，GM-CSF)改进
自体SCT和"微小"移植开展新型药物
维持治疗
* 维持治疗方案：持续2～3年
6-MPq.d.
MTX q.w.
长春新碱q.M.
强的松q.M.
* 延长维持治疗时间超过3年，并无任何优势。
* 省略维持治疗与DFS率降低有关。
维持治疗
* 强力的维持治疗剂量与传统的维持治疗剂量相比，并无任何明显的优势。
* 在T细胞ALL，维持治疗的益处仍受到质疑。成熟B细胞ALL病例不予维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1年后很少有复发的。
CNS白血病的预防
* 在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯(<10%)但如果不予CNS的预防治疗，50～75%的病例在1年时发生CNS的病变。
* CNS白血病的诊断:
在CSF中有超过5个白细胞/L，并且在CSF细胞分类中发现原始淋巴细胞。
在CSF中出现原始淋巴细胞而白细胞数少于5个/L。
CNS白血病的预防
* 儿童发生CNS白血病的危险因素包括:
年龄≤1岁，诊断时白细胞增多，T细胞和成熟B细胞ALL，淋巴结肿大，血小板减少，肝脏肿大和脾脏肿大。
* 成人ALL易发生CNS白血病的高危因素是:
成熟B细胞ALL，血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，处于增殖状态的骨髓细胞比例较高。
CNS白血病的预防......（后略) ......
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