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新生儿出血症
(hemorrhagic disease of the newborn，HDN)
新生儿出血症又名新生儿自然出血、新生儿黑便、新生儿低凝血酶原血症、维生素K缺乏症等。本病是由于维生素K缺乏导致体内某些维生素K依赖的凝血因子活性降低的自限性出血性疾病。维生素K为脂溶性，有四种形式，即Kl存在于植物中(亦可人工合成)，K2来自动物，K3、K4是人工合成的。体内所需的维生素K约50%~60%来自回肠内肠道细菌合成，另40%~50%从食物中摄取。身体内维生素K的总储量比较小，仅50~100μg，但转换率极快，每2.5小时转换一次。自1894年Townsend首次报道以来，此病一度相当多见；至本世纪60年代，由于对新生儿出生后常规注射维生素Kl，此病已较少发生。
一、病因
1、肝脏储存量低：维生素K不易通过胎盘，孕母体内的维生素K进人胎儿体内很少(约1/10到达胎儿体内)，婴儿(尤其早产儿及小于胎龄儿)出生时血中维生素K水平普遍较低，肝内维生素K储存量亦低。小儿在未出生之前就处于"维生素K先天不足"的境地。
2、摄入少：母乳中维生素K含量(15μg/L)，明显低于牛乳(60μg/L)，故母乳喂养儿发生维生素K缺乏性出血机会是牛奶喂养儿的15～20倍。我国是传统的母乳喂养国家。即使在"创建爱婴医院、提倡母乳喂养"之前，母乳喂养仍是我国农村主导的喂养方式。之所以选择母乳喂养，不是因为他们了解母乳喂养的好处，而是因为母乳喂养是最经济、最方便的。较高的母乳喂养率导致小儿出生后处于"维生素K后天失养"状况。维生素K的先天不足和后天失养是发生维生素K缺乏性出血的充分条件，较高的母乳喂养率为发生维生素K缺乏性出血奠定了病理基础。
3、合成少：新生儿刚出生时肠道无细菌，或使用广谱抗生素抑制肠道正常菌群，均使维生素K合成少。
4、吸收少：慢性腹泻、肝胆疾病(如先天性胆道闭锁和肝炎综合征)时，因胆汁分泌减少，可影响肠粘膜对维生素K的吸收。
5、药物影响：母亲产前应用抗惊厥药(苯妥英钠、苯巴比妥)、抗凝药(双香豆素)、抗结核药(利福平和异烟肼)等影响维生素K代谢。
二、发病机制
维生素K缺乏之所以导致出血，是因为某些凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X)和对血液凝固起重要调节作用的蛋白(蛋白C、S)的凝血生物活性直接依赖于维生素K的存在(维生素K依赖因子)。具体地说，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X等在维生素K依赖的羧化酶的催化下，其谷氨酸残基在肝微粒体内羧化为γ-羧基谷氨酸后，具有更多的Ca2+结合位点，才具有凝血的生物活性。婴儿缺乏维生素K时，上述四种凝血因子不能羧化，只是无功能的蛋白质，不能参与凝血过程，以至于机体易发生出血。
三、临床表现
根据发病时间可分为3型：
1、早发型少数婴儿(特别是早产儿和小于胎龄儿)生后24小时内发病，出血程度轻重不一，轻者仅有皮肤少量出血、脐残端渗血；严重者表现皮肤、胃肠道大量出血、致命性颅内出血、胸腔或腹腔内出血。多与母亲产前应用某些影响维生素K代谢的药物有关，少数原因不明。
2、经典型多数婴儿于生后第2～5天发病，早产儿可迟至2周，多发生于母乳喂养儿。表现为皮肤受压处(足跟、枕、骶、背部等)瘀点、瘀斑、脐残端渗血、胃肠道出血(呕血或便血)及穿刺处(穿刺或注射部位渗血或瘀斑)；此外，还可见到鼻衄、肺出血、尿血和阴道出血等。多为少量或中量出血，一般情况好，出血呈自限性，一周后出血者极少；严重者可有皮肤大片瘀斑或血肿，个别发生胃肠道或脐残端大量出血、心包、肾上腺皮质出血而致休克。颅内出血多见于早产儿，可致死亡，成活者可有脑积水后遗症。
3、晚发型少数于生后1～3个月发病，最常见是急性或亚急性颅内出血，可以单独出现或与其他部位出血同时存在；出血部位以蛛网膜下腔、硬膜下或硬膜外多见，脑实质及脑室出血也可见。患儿表现为哭闹、烦躁不安或抽搐、神志不清；出血量多时可致颅内压增高，出现脑疝的症状及体征；如形成血肿，压迫相应的脑组织出现神经系统定位的体征，如脑神经或肢体的瘫痪；出血量多时贫血明显，面色苍白，低热，黄疸，肝脾肿大，死亡率高，存活者常遗留神经系统后遗症。其次是皮下、胃肠道和粘膜下出血。多见于母乳喂养儿、慢性腹泻、肝胆疾病、营养不良、长期接受全静脉营养者。如婴儿肝胆疾病和慢性腹泻，维生素K摄入和吸收都减少，加以长期使用抗生素，抑制了肠道正常菌群，维生素K合成减少，使血中维生素K水平进一步下降，进而导致晚发性出血；此外，长时间饥饿、营养不良或长期接受全静脉营养的婴儿，亦可发生维生素K缺乏而出血。
四、辅助检查
1、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长：为对照的2倍以上意义更大。
2、出血时间、血小板计数正常。
3、活性Ⅱ因子/Ⅱ因子总量比值：如比值为1，表示所有的凝血酶原(Ⅱ因子)均从无活性者转为活性者，维生素K不缺乏；如比值小于1，表示存在无活性凝血酶原，维生素K缺乏。
4、测定无活性凝血酶原：采用免疫方法PIVKA(protein induced in vitamin K absence)直接测定无活性的凝血酶原，阳性提示维生素K缺乏。
5、维生素K测定：使用高压液相层析法直接测定血中维生素K含量。需血量较大，在新生儿期应用，有一定的困难。
五、诊断与鉴别诊断
根据病史特点、临床表现和实验室检查及维生素K治疗有效即可诊断。但应注意与以下疾病鉴别。
1、新生儿咽下综合征：婴儿在分娩过程中咽下母血，生后不久即呕血或便血，但无贫血及其他部位出血，凝血机制正常；经1%碳酸氢钠洗胃1~2次后不再呕血。成人红细胞内含血红蛋白A，遇碱变性，新生儿红细胞内以血红蛋白F为主，具有抗碱性，利用这一特点作Apt试验，可鉴别呕吐物中的血是吞入母血抑或新生儿胃肠道出血，具体方法为：取呕吐物1份加水5份，搅匀，静置或2000转/分离心10分钟，取上清液(粉红色)4m1加入1%氢氧化钠l m1，放置1～2分钟后观察，上清液由粉红色变为棕黄色者，提示母(成人)血；粉红色保持不变者，提示新生儿血。
2、新生儿消化道出血：应激性溃疡、胃穿孔或坏死性小肠结肠炎等除有呕血或便血外，还可见腹胀、腹腔内游离气体和休克等表现。患儿常有围产期窒息、感染或喂养不当、使用激素等原发病史，一般状况较差。
3、假月经：部分女婴在生后5~7天可见阴道少量出血，持续1~2天自止，为母亲雌激素中断所致，与维生素K缺乏阴道出血鉴别可做凝血酶原时间及部分凝血活酶时间检查，如正常为假月经，如延长为维生素K缺乏症。
4、新生儿其它出血性疾病：血小板减少性紫癜有血小板减少；DIC常伴有严重的原发疾病，除凝血酶原时间及凝血时间延长外，纤维蛋白原及血小板数减少；血友病患儿多为男性，常有家族史，主要表现为外伤后出血不止。
六、治疗
出血者，立即肌肉注射维生素K11～5mg；出血严重者或紧急情况下，可静脉滴注维生素Kl(静脉注射制剂)1～5mg，可使未羧化的凝血因子很快羧化而发挥凝血活性，出血可迅速得到改善。静脉滴注维生素Kl有一定的危险性，偶可出现过敏性休克、心跳/呼吸骤停等反应，故应缓慢给药(每分钟不超过1mg)，并须有医生在场。
出血较重，尤其出现出血性休克表现如皮肤粘膜苍白、Hb<100g/L、收缩压<4 kPa和pH<7.1时，应立即输注新鲜全血或血浆10～20ml/kg，以提高血中有活性的凝血因子的水平、纠正低血压和贫血。
如有消化道出血，应暂时禁食，从胃肠道外补充营养；脐部渗血可局部应用止血消炎药粉；穿刺部位渗血可行压迫止血。
在早产儿或肝病患儿，除维生素K缺乏外，其肝脏功能也不成熟或受损，上述凝血因子合成不足，若发生出血，在给予维生素K1的同时，最好输注新鲜血浆或全血。
人工合成的维生素K3(亚硫酸氢钠甲奈醌)和维生素K4(乙酰甲奈醌)可致溶血和黄疸，宜慎用。
七、预防
新生儿出血症作为小儿特定年龄段的一种维生素缺乏的营养性疾病是完全可以预防的。从各国的情况看，凡采取预防性用药措施的国家已消灭了绝大部分新生儿出血症。
妊娠期服用影响维生素K代谢的药物者，应在妊娠最后3个月期间及分娩前各肌注1次维生素Kl 10mg，或于产前两周开始，每日服用维生素Kl 20mg。
纯母乳喂养者，母亲应口服维生素Kl 20mg/次，每周2次。
新生儿出生后立即肌注维生素Kl 0.5~1 mg1次。
慢性腹泻、肝胆疾病、脂肪吸收不良、长期应用抗生素或全静脉营养的患儿应每周静脉注射维生素K1 0.5~1 mg。
其他预防措施有：新生儿自出生之日起，每天口服25μg～50μg的维生素Kl，连续服用120天；新生儿于生后第1天服用维生素Kl片2.5 mg l次，而后每间隔10天服用维生素Kl片2.5 mg l次，共10次；产妇自分娩之日起，每日口服维生素Kl片5 mg～10 mg，连服3周。该方法旨在通过母亲连续口服维生素K以持续提高乳汁中维生素K水平，从而达到预防晚发型维生素K缺乏症的目的。母亲用药更适合中国国情，便于家属接受，可操作性强，按要求服药有保证。
新生儿出血症发病在儿科，预防的任务却在妇产科，预防该病需要儿科和妇产科共同协作。随者住院分娩率的增加和农村医疗卫生条件的改善，新生儿出血症的预防性用药有了可靠的保证。只要妇产科和儿科医师足够重视，即可在不远的将来消灭新生儿出血症。
新生儿出血症
(hemorrhagic disease of the newborn，HDN)
新生儿出血症又名新生儿自然出血、新生儿黑便、新生儿低凝血酶原血症、维生素K缺乏症等。本病是由于维生素K缺乏导致体内某些维生素K依赖的凝血因子活性降低的自限性出血性疾病。维生素K为脂溶性，有四种形式，即Kl存在于植物中(亦可人工合成)，K2来自动物，K3、K4是人工合成的。体内所需的维生素K约50%~60%来自回肠内肠道细菌合成，另40%~50%从食物中摄取。身体内维生素K的总储量比较小，仅50~100μg，但转换率极快，每2.5小时转换一次。自1894年Townsend首次报道以来，此病一度相当多见；至本世纪60年代，由于对新生儿出生后常规注射维生素Kl，此病已较少发生。
一、病因
1、肝脏储存量低：维生素K不易通过胎盘，孕母体内的维生素K进人胎儿体内很少(约1/10到达胎儿体内)，婴儿(尤其早产儿及小于胎龄儿)出生时血中维生素K水平普遍较低，肝内维生素K储存量亦低。小儿在未出生之前就处于"维生素K先天不足"的境地。
2、摄入少：母乳中维生素K含量(15μg/L)，明显低于牛乳(60μg/L)，故母乳喂养儿发生维生素K缺乏性出血机会是牛奶喂养儿的15～20倍。我国是传统的母乳喂养国家。即使在"创建爱婴医院、提倡母乳喂养"之前，母乳喂养仍是我国农村主导的喂养方式。之所以选择母乳喂养，不是因为他们了解母乳喂养的好处，而是因为母乳喂养是最经济、最方便的。较高的母乳喂养率导致小儿出生后处于"维生素K后天失养"状况。维生素K的先天不足和后天失养是发生维生素K缺乏性出血的充分条件，较高的母乳喂养率为发生维生素K缺乏性出血奠定了病理基础。
3、合成少：新生儿刚出生时肠道无细菌，或使用广谱抗生素抑制肠道正常菌群，均使维生素K合成少。
4、吸收少：慢性腹泻、肝胆疾病(如先天性胆道闭锁和肝炎综合征)时，因胆汁分泌减少，可影响肠粘膜对维生素K的吸收。
5、药物影响：母亲产前应用抗惊厥药(苯妥英钠、苯巴比妥)、抗凝药(双香豆素)、抗结核药(利福平和异烟肼)等影响维生素K代谢。
二、发病机制
维生素K缺乏之所以导致出血，是因为某些凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X)和对血液凝固起重要调节作用的蛋白(蛋白C、S)的凝血生物活性直接依赖于维生素K的存在(维生素K依赖因子)。具体地说，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X等在维生素K依赖的羧化酶的催化下，其谷氨酸残基在肝微粒体内羧化为γ-羧基谷氨酸后，具有更多的Ca2+结合位点，才具有凝血的生物活性。婴儿缺乏维生素K时，上述四种凝血因子不能羧化，只是无功能的蛋白质，不能参与凝血过程，以至于机体易发生出血。
三、临床表现
根据发病时间可分为3型：
1、早发型少数婴儿(特别是早产儿和小于胎龄儿)生后24小时内发病，出血程度轻重不一，轻者仅有皮肤少量出血、脐残端渗血；严重者表现皮肤、胃肠道大量出血、致命性颅内出血、胸腔或腹腔内出血。多与母亲产前应用某些影响维生素K代谢的药物有关，少数原因不明。
2、经典型多数婴儿于生后第2～5天发病，早产儿可迟至2周，多发生于母乳喂养儿。表现为皮肤受压处(足跟、枕、骶、背部等)瘀点、瘀斑、脐残端渗血、胃肠道出血(呕血或便血)及穿刺处(穿刺或注射部位渗血或瘀斑)；此外，还可见到鼻衄、肺出血、尿血和阴道出血等。多为少量或中量出血，一般情况好，出血呈自限性，一周后出血者极少；严重者可有皮肤大片瘀斑或血肿，个别发生胃肠道或脐残端大量出血、心包、肾上腺皮质出血而致休克。颅内出血多见于早产儿，可致死亡，成活者可有脑积水后遗症。
3、晚发型少数于生后1～3个月发病，最常见是急性或亚急性颅内出血，可以单独出现或与其他部位出血同时存在；出血部位以蛛网膜下腔、硬膜下或硬膜外多见，脑实质及脑室出血也可见。患儿表现为哭闹、烦躁不安或抽搐、神志不清；出血量多时可致颅内压增高，出现脑疝的症状及体征；如形成血肿，压迫相应的脑组织出现神经系统定位的体征，如脑神经或肢体的瘫痪；出血量多时贫血明显，面色苍白，低热，黄疸，肝脾肿大，死亡率高，存活者常遗留神经系统后遗症。其次是皮下、胃肠道和粘膜下出血。多见于母乳喂养儿、慢性腹泻、肝胆疾病、营养不良、长期接受全静脉营养者。如婴儿肝胆疾病和慢性腹泻，维生素K摄入和吸收都减少，加以长期使用抗生素，抑制了肠道正常菌群，维生素K合成减少，使血中维生素K水平进一步下降，进而导致晚发性出血；此外，长时间饥饿、营养不良或长期接受全静脉营养的婴儿，亦可发生维生素K缺乏而出血。
四、辅助检查
1、凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长：为对照的2倍以上意义更大。
2、出血时间、血小板计数正常。
3、活性Ⅱ因子/Ⅱ因子总量比值：如比值为1，表示所有的凝血酶原(Ⅱ因子)均从无活性者转为活性者，维生素K不缺乏；如比值小于1，表示存在无活性凝血酶原，维生素K缺乏。
4、测定无活性凝血酶原：采用免疫方法PIVKA(protein induced in vitamin K absence)直接测定无活性的凝血酶原，阳性提示维生素K缺乏。
5、维生素K测定：使用高压液相层析法直接测定血中维生素K含量。需血量较大，在新生儿期应用，有一定的困难。
五、诊断与鉴别诊断
根据病史特点、临床表现和实验室检查及维生素K治疗有效即可诊断。但应注意与以下疾病鉴别。
1、新生儿咽下综合征：婴儿在分娩过程中咽下母血，生后不久即呕血或便血，但无贫血及其他部位出血，凝血机制正常；经1%碳酸氢钠洗胃1~2次后不再呕血。成人红细胞内含血红蛋白A，遇碱变性，新生儿红细胞内以血红蛋白F为主，具有抗碱性，利用这一特点作Apt试验，可鉴别呕吐物中的血是吞入母血抑或新生儿胃肠道出血，具体方法为：取呕吐物1份加水5份，搅匀，静置或2000转/分离心10分钟，取上清液(粉红色)4m1加入1%氢氧化钠l m1，放置1～2分钟后观察，上清液由粉红色变为棕黄色者，提示母(成人)血；粉红色保持不变者，提示新生儿血。
2、新生儿消化道出血：应激性溃疡、胃穿孔或坏死性小肠结肠炎等除有呕血或便血外，还可见腹胀、腹腔内游离气体和休克等表现。患儿常有围产期窒息、感染或喂养不当、使用激素等原发病史，一般状况较差。
3、假月经：部分女婴在生后5~7天可见阴道少量出血，持续1~2天自止，为母亲雌激素中断所致，与维生素K缺乏阴道出血鉴别可做凝血酶原时间及部分凝血活酶时间检查，如正常为假月经，如延长为维生素K缺乏症。
4、新生儿其它出血性疾病：血小板减少性紫癜有血小板减少；DIC常伴有严重的原发疾病，除凝血酶原时间及凝血时间延长外，纤维蛋白原及血小板数减少；血友病患儿多为男性，常有家族史，主要表现为外伤后出血不止。
六、治疗
出血者，立即肌肉注射维生素K11～5mg；出血严重者或紧急情况下，可静脉滴注维生素Kl(静脉注射制剂)1～5mg，可使未羧化的凝血因子很快羧化而发挥凝血活性，出血可迅速得到改善。静脉滴注维生素Kl有一定的危险性，偶可出现过敏性休克、心跳/呼吸骤停等反应，故应缓慢给药(每分钟不超过1mg)，并须有医生在场。
出血较重，尤其出现出血性休克表现如皮肤粘膜苍白、Hb<100g/L、收缩压<4 kPa和pH<7.1时，应立即输注新鲜全血或血浆10～20ml/kg，以提高血中有活性的凝血因子的水平、纠正低血压和贫血。
如有消化道出血，应暂时禁食，从胃肠道外补充营养；脐部渗血可局部应用止血消炎药粉；穿刺部位渗血可行压迫止血。
在早产儿或肝病患儿，除维生素K缺乏外，其肝脏功能也不成熟或受损，上述凝血因子合成不足，若发生出血，在给予维生素K1的同时，最好输注新鲜血浆或全血。
人工合成的维生素K3(亚硫酸氢钠甲奈醌)和维生素K4(乙酰甲奈醌)可致溶血和黄疸，宜慎用。
七、预防
新生儿出血症作为小儿特定年龄段的一种维生素缺乏的营养性疾病是完全可以预防的。从各国的情况看，凡采取预防性用药措施的国家已消灭了绝大部分新生儿出血症。
妊娠期服用影响维生素K代谢的药物者，应在妊娠最后3个月期间及分娩前各肌注1次维生素Kl 10mg，或于产前两周开始，每日服用维生素Kl 20mg。
纯母乳喂养者，母亲应口服维生素Kl 20mg/次，每周2次。
新生儿出生后立即肌注维生素Kl 0.5~1 mg1次。
慢性腹泻、肝胆疾病、脂肪吸收不良、长期应用抗生素或全静脉营养的患儿应每周静脉注射维生素K1 0.5~1 mg。
其他预防措施有：新生儿自出生之日起，每天口服25μg～50μg的维生素Kl，连续服用120天；新生儿于生后第1天服用维生素Kl片2.5 mg l次，而后每间隔10天服用维生素Kl片2.5 mg l次，共10次；产妇自分娩之日起，每日口服维生素Kl片5 mg～10 mg，连服3周。该方法旨在通过母亲连续口服维生素K以持续提高乳汁中维生素K水平，从而达到预防晚发型维生素K缺乏症的目的。母亲用药更适合中国国情，便于家属接受，可操作性强，按要求服药有保证。
新生儿出血症发病在儿科，预防的任务却在妇产科，预防该病需要儿科和妇产科共同协作。随者住院分娩率的增加和农村医疗卫生条件的改善，新生儿出血症的预防性用药有了可靠的保证。只要妇产科和儿科医师足够重视，即可在不远的将来消灭新生儿出血症。
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