慢性心力衰竭治疗中洋地黄的应用 .doc
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慢性心力衰竭治疗中洋地黄的应用
洋地黄是心血管疾病治疗领域中已有200多年悠久历史的药物。近l0余年来，随着关于洋地黄的一大规模、设计严密的临床试验的发表，使得人们对洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的地位有了进一步的认识和新的评价。
1洋地黄治疗慢性心力衰竭的原则
慢性心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状，提高生活质量，减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势，但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。
1.1洋地黄在慢性心力衰竭中的适应证和禁忌证洋地黄治疗慢性心力衰竭的主要适应证为：(1)左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者(不论有无心房颤动)，持续有心衰的症状和体征，不管是否接受ACEl和β-受体阻滞剂治疗，均应予洋地黄治疗；对于重度心力衰竭[症状严重、左心室射血分数(LVEF)<0.25、X线胸片示心脏扩大]，地高辛治疗所获得的益处可能更大；(2)对于舒张功能障碍为主的心衰，若合并房颤者或对优化的药物治疗方案反应不佳者可考虑给予洋地黄治疗。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能I级)的治疗。地高辛在下列人群中应避免使用或不得已应用时应当非常小心：高龄、急性冠脉综合征、肾功能衰竭。以下情况应列为禁忌证：心动过缓、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、颈动脉窦综合征、预激综合征、肥厚型梗阻性心肌病、低钾血症、高钙血症。
1.2地高辛的使用方法和剂量 (1)对于肾功能正常者，地高辛一般需经过4～5个半衰期或7～10 d达到稳态血药质量浓度；对于。肾功能受损者，则达到稳态血药质量浓度的时间也要相应延长，此时应调整药物剂量或服药间隔，以免发生药物蓄积中毒。(2)目前多采用维持量疗法，0.125-0.250 mg/d；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量为0.125 mg/d或隔日1次。必要时，如为了控制心房颤动的心室率，可采用较大剂量(0.375～0.500 mg/d)，但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量。(3)血清地高辛质量浓度受到诸多因素的影响，不仅与个体差异有关，而且与患者正服用的其它药物、肾功能情况等有关。同一地高辛剂量可以产生不同的地高辛血清质量浓度，不同的地高辛剂量也可以产生相似的地高辛血清质量浓度，因此，须强调个体化原则。在最后一次给药后6 h进行地高辛血清质量浓度测定可以指导地高辛剂量的选择。
关于洋地黄在慢性心力衰竭中应用的剂量，目前还没有一致的意见。PROMISE试验的亚组分析发现，血清地高辛质量浓度>1.1 μg/L时病死率显著增高。Adams等对PROVED，RADIANCE两个试验根据不同的地高辛血清质量浓度进行了亚组分析，3组之间在主要终点事件上差异无显著性，但是地高辛低血清质量浓度时发生心衰恶化的可能更小(3组出现心衰恶化的发生率分别为6%、9%、12%)。2003年Rathore等对DIG试验进行了亚组分析，以评价不同地高辛血清质量浓度对慢性心力衰竭患者总病死率的影响，研究表明，地高辛血清质量浓度0.5～0.8μg/L组，与安慰剂相比可降低总病死率；地高辛血清质量浓度0.9～1.1μg/L组对总病死率没有影响；而地高辛血清质量浓度≥l.2μg/L组总病死率增加。
1.3地高辛与利尿剂、ACEl和β-受体阻滞剂联合应用可以提高生存率、改善预后。若患者临床症状改善，确定利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂足以控制症状，可以停用地高辛。β-受体阻滞剂开始应用时有可能使血流动力学恶化，合用地高辛可以为其保驾护航；而β-受体阻滞剂的使用可增加应用地高辛的安全性，因其可抑制缺血性心衰患者中地高辛诱导所致的恶性心律失常。
2洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的评价
2.1慢性收缩性心力衰竭 已有相当多的临床试验表明地高辛对慢性收缩性心力衰竭有益处。PROVED，RADIANCE均为前瞻性、多中心、安慰剂对照的地高辛的停用试验，目的是评价在稳定的轻-中度心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≤0.35)患者中停用地高辛后对心力衰竭的影响。所有研究对象均为窦性心律，基线血清地高辛质量浓度为0.9～2.0 μg/L：RADIANCE研究中所有患者还同时服用ACEI抑制剂。当心力衰竭稳定以后，所有病人被随机分成继续应用地高辛组或停用地高辛改用安慰剂治疗组，在PROVED试验中有40%的病人、在RADIANCE试验中有28%的病人接受了安慰剂治疗，试验结果显示因心力衰竭恶化以致需要额外的干预，安慰剂组要比地高辛组分别多20%和6%，但是这两个研究均没有观察地高辛对慢性心力衰竭患者生存率的影响。DIMT研究表明地高辛治疗与安慰剂相比可显著增加心衰病人的运动时间。DIG试验是迄今为止规模最大的随机化、安慰剂对照的临床试验，进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验由两部分组成，即主体试验部分和辅助试验部分。主体试验观察了6 800例窦性心律伴LVEF≤0.45的轻、中度心力衰竭患者，在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂，随访28～58个月(平均37个月)。结果显示，地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总病死率，但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)(因其它原因导致死亡轻度增加，该作用被抵消了)；还可改善运动耐量及左室功能，患者因心力衰竭加重的住院率减少28%。
2.2慢性舒张性心力衰竭 据统计，在心力衰竭病人中，有30%~40%的病人其收缩功能尚好，但表现为舒张功能障碍为主，这些病人称为舒张性心力衰竭 ......
慢性心力衰竭治疗中洋地黄的应用
洋地黄是心血管疾病治疗领域中已有200多年悠久历史的药物。近l0余年来，随着关于洋地黄的一大规模、设计严密的临床试验的发表，使得人们对洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的地位有了进一步的认识和新的评价。
1洋地黄治疗慢性心力衰竭的原则
慢性心力衰竭治疗中使用洋地黄的意义在于改善症状，提高生活质量，减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势，但尚无提高存活率和改善预后的有力证据。
1.1洋地黄在慢性心力衰竭中的适应证和禁忌证洋地黄治疗慢性心力衰竭的主要适应证为：(1)左心室收缩功能障碍为主的轻、中度心力衰竭患者(不论有无心房颤动)，持续有心衰的症状和体征，不管是否接受ACEl和β-受体阻滞剂治疗，均应予洋地黄治疗；对于重度心力衰竭[症状严重、左心室射血分数(LVEF)<0.25、X线胸片示心脏扩大]，地高辛治疗所获得的益处可能更大；(2)对于舒张功能障碍为主的心衰，若合并房颤者或对优化的药物治疗方案反应不佳者可考虑给予洋地黄治疗。不推荐地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍(NYHA心功能I级)的治疗。地高辛在下列人群中应避免使用或不得已应用时应当非常小心：高龄、急性冠脉综合征、肾功能衰竭。以下情况应列为禁忌证：心动过缓、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、颈动脉窦综合征、预激综合征、肥厚型梗阻性心肌病、低钾血症、高钙血症。
1.2地高辛的使用方法和剂量 (1)对于肾功能正常者，地高辛一般需经过4～5个半衰期或7～10 d达到稳态血药质量浓度；对于。肾功能受损者，则达到稳态血药质量浓度的时间也要相应延长，此时应调整药物剂量或服药间隔，以免发生药物蓄积中毒。(2)目前多采用维持量疗法，0.125-0.250 mg/d；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量为0.125 mg/d或隔日1次。必要时，如为了控制心房颤动的心室率，可采用较大剂量(0.375～0.500 mg/d)，但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的治疗剂量。(3)血清地高辛质量浓度受到诸多因素的影响，不仅与个体差异有关，而且与患者正服用的其它药物、肾功能情况等有关。同一地高辛剂量可以产生不同的地高辛血清质量浓度，不同的地高辛剂量也可以产生相似的地高辛血清质量浓度，因此，须强调个体化原则。在最后一次给药后6 h进行地高辛血清质量浓度测定可以指导地高辛剂量的选择。
关于洋地黄在慢性心力衰竭中应用的剂量，目前还没有一致的意见。PROMISE试验的亚组分析发现，血清地高辛质量浓度>1.1 μg/L时病死率显著增高。Adams等对PROVED，RADIANCE两个试验根据不同的地高辛血清质量浓度进行了亚组分析，3组之间在主要终点事件上差异无显著性，但是地高辛低血清质量浓度时发生心衰恶化的可能更小(3组出现心衰恶化的发生率分别为6%、9%、12%)。2003年Rathore等对DIG试验进行了亚组分析，以评价不同地高辛血清质量浓度对慢性心力衰竭患者总病死率的影响，研究表明，地高辛血清质量浓度0.5～0.8μg/L组，与安慰剂相比可降低总病死率；地高辛血清质量浓度0.9～1.1μg/L组对总病死率没有影响；而地高辛血清质量浓度≥l.2μg/L组总病死率增加。
1.3地高辛与利尿剂、ACEl和β-受体阻滞剂联合应用可以提高生存率、改善预后。若患者临床症状改善，确定利尿剂、ACEI和β-受体阻滞剂足以控制症状，可以停用地高辛。β-受体阻滞剂开始应用时有可能使血流动力学恶化，合用地高辛可以为其保驾护航；而β-受体阻滞剂的使用可增加应用地高辛的安全性，因其可抑制缺血性心衰患者中地高辛诱导所致的恶性心律失常。
2洋地黄在慢性心力衰竭治疗中的评价
2.1慢性收缩性心力衰竭 已有相当多的临床试验表明地高辛对慢性收缩性心力衰竭有益处。PROVED，RADIANCE均为前瞻性、多中心、安慰剂对照的地高辛的停用试验，目的是评价在稳定的轻-中度心力衰竭(NYHA Ⅱ～Ⅲ级，LVEF≤0.35)患者中停用地高辛后对心力衰竭的影响。所有研究对象均为窦性心律，基线血清地高辛质量浓度为0.9～2.0 μg/L：RADIANCE研究中所有患者还同时服用ACEI抑制剂。当心力衰竭稳定以后，所有病人被随机分成继续应用地高辛组或停用地高辛改用安慰剂治疗组，在PROVED试验中有40%的病人、在RADIANCE试验中有28%的病人接受了安慰剂治疗，试验结果显示因心力衰竭恶化以致需要额外的干预，安慰剂组要比地高辛组分别多20%和6%，但是这两个研究均没有观察地高辛对慢性心力衰竭患者生存率的影响。DIMT研究表明地高辛治疗与安慰剂相比可显著增加心衰病人的运动时间。DIG试验是迄今为止规模最大的随机化、安慰剂对照的临床试验，进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价值。该试验由两部分组成，即主体试验部分和辅助试验部分。主体试验观察了6 800例窦性心律伴LVEF≤0.45的轻、中度心力衰竭患者，在常规使用利尿剂和ACE抑制剂的基础上加用地高辛或安慰剂，随访28～58个月(平均37个月)。结果显示，地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总病死率，但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势(P=0.06)(因其它原因导致死亡轻度增加，该作用被抵消了)；还可改善运动耐量及左室功能，患者因心力衰竭加重的住院率减少28%。
2.2慢性舒张性心力衰竭 据统计，在心力衰竭病人中，有30%~40%的病人其收缩功能尚好，但表现为舒张功能障碍为主，这些病人称为舒张性心力衰竭 ......
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