认清不足 寻求进步 ——对治疗脂肪肝中药新药有关问题的分析及建议
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□文/张晓东 裴小静 笪红远 图/本报记者 熊光明
脂肪肝的发病机制至今尚未完全清楚，目前临床上也缺少特异有效的治疗方法。中医中药用于脂肪肝的治疗，显示了一定的疗效和特点，近年来也有不少研发者申请注册用于治疗脂肪肝的中药新药。本文中，作者对近几年向国家食品药品监督管理局申报的用于治疗脂肪肝的中药新药情况进行了梳理，揭示了这些新药品种的基本特点，并结合自己近年来审评此类中药新药的体会，对这些新药品种研究中存在的常见问题进行了归纳和分析，同时就如何解决这些问题提出了相应的建议。希望本文能为相关研究工作提供参考和借鉴。
编者按
脂肪肝(Fatty Liver)作为一种病理学概念，系指肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检呈现1/3以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝。其对应的临床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞脂肪变(多为大泡性脂肪变)为病理特征的临床综合征。FLD在临床上根据患者有无过量饮酒史，又分为酒精性脂肪性肝病 (AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以来，由于叫法比较通俗易懂，“脂肪肝”在被认作是一种病理诊断概念的同时，也逐渐地作为一种独立的疾病概念被人们理解和接受。大多数中医学者根据其临床症状、发病特点，将其归属于中医学的“胁痛”、“积聚”、“痰浊”、“湿气”等范畴，病位主要在肝，与胆、脾、肾密切相关。
申报情况及品种特点
2005年～2007年，向国家食品药品监督管理局(SFDA)申报的用于治疗脂肪肝的中药新药共有21个(不计改剂型和仿制品种)，其中申请临床试验18个，完成临床试验申报生产3个；21个品种中有2个为有效部位制剂，其余19个均为中药复方制剂。另外，SFDA还受理了3个增加治疗脂肪肝适应证的补充申请，其中2个处于申请增加功能主治的临床试验阶段，1个已经完成增加适应证的临床试验申报生产。上述24个注册申请品种的给药途径均为口服给药，具体剂型包括胶囊(16个)、颗粒剂(5个)、丸剂(2个)、片剂(1个)，均为国产品种注册，无进口注册品种。这些品种主要有以下几个特点：
1.申报类别
申报类别以中药复方制剂为主，即使其中2个为有效部位制剂，也是有效部位复方制剂，申报时按注册分类第5类申请注册，按现行的注册管理办法，则应划归为注册分类第6类的中药、天然药物复方制剂。申报阶段以申请临床试验为主；21个新药品种中，申请临床研究的占85.7%。
2.剂型特点
在给药途径方面，均为口服给药，尚无注射给药、局部用药等非口服给药途径，这与脂肪肝适应证的特点和临床实际情况有关。在剂型方面，以普通胶囊、颗粒、片剂等为主，无缓、控释制剂和靶向制剂等特殊剂型或新的制剂工艺的申报。
3.处方来源
这些新药处方的来源包括临床医生多年来治疗脂肪肝的临床经验方、批准为医院院内制剂且使用多年的处方或协定方、经过现代药理研究筛选确定的科研方以及经过现代药理研究确定的新的有效部位。
4.功能主治
80%以上品种的功能为活血化瘀、利湿祛湿、化痰导浊、疏肝，其次为清热解毒、益气健脾、补益肝肾等。其适应证大多被笼统定为“脂肪肝”，中医证型多为痰瘀互结、湿热内蕴及肝郁脾虚等。
存在的问题及分析
1.适应证不明确
准确的临床定位和适应证选择对于新药研究开发有着极其重要的意义。笔者在审评过程中发现，由于未能对拟定的适应证进行深入的研究等原因，脂肪肝新药品种的临床定位常常不清晰。在确定适应证过程中，对酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝损伤、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、单纯性脂肪肝等概念以及各种概念之间的关系未能理清，新药项目在立题时就出现偏差，导致治疗目标不明确，特点不突出。
目前，按相关专业委员会的疾病诊断标准及有关共识，可以明确的是：①脂肪性肝病在临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病(酒精性脂肪肝)和非酒精性脂肪性肝病；②酒精性肝病临床诊断通常分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分为单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化三种类型。近年来，酒精性肝病与非酒精性脂肪性肝病在我国的发病率逐年上升，成为仅次于病毒性肝炎的最常见的肝病，在临床上常见类型是酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝。
有些新药品种虽然明确用于脂肪肝的治疗，但这样的适应证定位过于笼统，未能进一步细分，不利于在药效学试验中对模型动物和观察指标进行针对性选择，临床试验方案也难以进行有针对性的设计。因为分别定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中药新药，在其非临床药效学试验模型选择和药效观察指标确定上，侧重点会有所不同；而在其临床试验选择病例时，亦需要明确病因分类，将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝区分开来，并且对于非酒精性脂肪肝还需进一步明确其病理类型，即分为非酒精性单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，从而进行合理的临床试验设计和疗效观察。
2.立题依据不充分
有些新药品种暴露出不够重视中医理论支持和临床应用基础的支持，未能提供充分的立题依据，包括方解、临床应用经验、参考文献信息等。对于临床应用基础的依据，不能只是在申报资料中说明该品种原组方的临床使用历史，还应该提供具体详细的证明性材料。如果是医院制剂，应提供批准院内制剂的批件；如果是临床医生的经验方，应提供具体规范的临床观察总结报告，此类临床观察应尽量有严格的病例纳入和疗效判定标准，设置合理的对照(建议采用安慰剂对照)，并运用正确的分析统计方法，尽量采用盲法，重视可重复性。
有效部位制剂的立题依据不充分也十分突出，包括有效部位筛选依据不足、有效部位组方的配伍配比依据不足等。虽然有效部位制剂可能更有利于药品质量控制水平的提高，但纯粹的质量控制水平提高，并不能成为新药开发立题的主要依据。充足的立题依据在于紧密地结合临床实际，以解决临床需求为首要目的。
3.对临床经验与研发的衔接重视不够
许多申报的治疗脂肪肝的中药新药源于临床经验方、院内制剂或协定方——原制剂有其提取工艺、用法用量，后期研发对其原有的提取工艺、成型工艺、使用剂量等进行了较大的改变，或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应证类型的确定与原方不一致。由于不够重视前期临床经验与后续研发的衔接，影响了以往的临床应用经验对所研发新药有效性、安全性评价的参考价值。
4.临床试验方案设计不够规范
常表现为申报临床的品种提供的临床试验方案不规范，出现申请临床研究和申请生产上市相互脱节的现象。由于各种原因，在立题、申报临床过程及临床前研究过程中，临床专业人员介入过晚甚至没有介入，将拿到临床批件看作终端目标，而忽视新药研发的整体性，忽视后期研究的可行性及可能面临的风险。建议在申报临床研究阶段就应对临床试验方案进行全面、规范的设计，因为具体的新药品种的临床定位和适应证确定、立题依据、后期研发风险评估等都和规范的临床试验方案设计紧密相关。
5.申报品种雷同
在上述申报以脂肪肝为适应证的品种中，类似品种较多，所用药味相近，治法相同，遣方用药思路相似，缺乏特点和个性，纳入的人群和疗效特点亦不突出。这些品种将来的市场前景可能并不理想。
6.临床试验存在偏差
适应证不明确，未能合理地细分适应证。酒精性肝病、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病的病程进展、治疗方法、不同病程阶段的临床症状、病变特点等均有较大差异。因此，在相关新药的立项和研究中，不宜将上述三者作为一个适应证进行研究。对于酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病各自的不同阶段，新药研究中也不宜混为一谈。不宜将适应证笼统称为“脂肪肝”，应将酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化区分开来，分别设计试验方案，分别进行临床观察。
患者行为干预、对照组和疗程的设计欠合理。患者行为干预、对照组和疗程设置会明显影响治疗脂肪肝中药新药的临床疗效观察。以酒精性脂肪肝与非酒精性单纯性脂肪肝适应证新药的临床试验为例，应关注以下几个方面：首先，在行为干预方面，对于酒精性脂肪肝重点在于要求患者戒酒，以排除致病因素，真实反映药物的疗效；对于非酒精性单纯性脂肪肝重点在于调整饮食，改变不良生活方式，合理运动，控制体重，限制饮酒。其次，在对照组设置方面，由于目前一般认为酒精性脂肪肝患者在戒酒一定时间后即可恢复正常，故在临床试验时，在禁止饮酒的基础上，要求必须设立安慰剂对照；对于非酒精性单纯性脂肪肝，鉴于目前尚无公认的、疗效好的药物作为阳性对照药，故也建议采用安慰剂对照，以降低研发风险。最后，在疗程设计方面，对于酒精性脂肪肝，疗程不宜超过4~6周；对于非酒精性单纯性脂肪肝，可根据试验目的，合理确定疗程——不宜过短，一般疗程在4周以上，尤其对于按照中医理论组方的中药复方新药，应充分考虑到中药作用特点和规律(如起效慢、作用持久等)，来合理设计疗程及观察周期。
疾病诊断以及疗效评定方法欠合理。目前，肝组织病理学诊断是确诊脂肪性肝病的首选方法。但是，肝组织病理学检查具有一定的创伤性，临床尚未能广泛开展，因此，除病史、症状体征、血清生化学外，B超和CT检查成为重要的辅助诊断手段。但由于B超检查结果易受各种因素影响，在新药临床试验中，不宜将B超作为确诊和疗效评定方法。目前，影像学方面可采用肝/脾CT比值作为确诊依据。在疗效判定时，可以肝/脾CT比值为主，同时结合肝功能、血脂等指标，鼓励和提倡应用符合统计学要求的肝组织病理学检测病例数来观察相关中药新药的疗效。另外，应注意中医证候的入选标准及改善情况的观察。
特殊病例的排除易被忽视。普通脂肪性肝病的诊断中，应注意排除病毒性肝炎和预后凶险的妊娠急性脂肪肝。临床方案中应制定为排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明确的检测方法、检测时点以及判定标准。
7.中医证候疗效观察欠完善
基于病证结合模式的中药新药临床试验，申报的品种在中医证候入选标准和证候改善疗效判定标准方面存在着较大的差异，这和当前脂肪肝适应证缺少客观公认的中医证候诊断、分型及疗效判定标准密切相关。因此，对于如何从中医证候改善观察方面入手来体现中医中药的作用特点和优势，如何评价新药作为中药对中医证候的改善，如何采用病证结合的模式进行脂肪肝适应证新药品种的药效评价，依然需要进一步探索和完善。
(作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心)
参见：首页 > 药学版 > 新药快迅 > 中药新药 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柟闂寸绾惧潡鏌熺€电ǹ孝缂佽翰鍊濋弻锕€螣娓氼垱锛嗗┑鐐叉▕娴滄繈宕戦幇鐗堝仯闁搞儺浜滈惃鐑樸亜閿旇骞栭柍瑙勫灴閹晝绱掑Ο濠氭暘婵犵數鍋涢惇浼村磹濠靛鈧礁顫濋懜鐢靛姸閻庡箍鍎卞Λ娑㈠储閸楃偐鏀介柣鎰綑閻忋儳鈧娲﹂崜鐔奉嚕閹间礁围闁糕剝鍔掔花濠氭⒑閸愬弶鎯堥柛鐕佸亰瀹曘垽骞橀鐣屽幐闁诲繒鍋涙晶浠嬪煡婢舵劖鐓冮柦妯侯樈濡偓閻庤娲╃换婵嬪箖濞嗗浚鍟呮い鏂剧矙閻涘酣姊婚崒娆戭槮闁圭⒈鍋婅棟妞ゆ劧绠戦悿鐐節婵犲倸鎮╂繛鎴欏灩缁€鍐┿亜閺冨洤顥嶉柟鑺ユ礀閳规垿鎮欓弶鎴犱桓闁艰￥鍊濋弻锛勨偓锝庝邯閸欏嫰鏌ｉ幙鍐ㄤ喊鐎规洖鐖兼俊鎼佹晝閳ь剟鎯冮幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙濮濆苯鍚圭紒顔碱儔楠炴帡寮崫鍕闂佹寧绻傜花鑲╄姳娴犲鐓曢柡鍐╂尵閻ｈ鲸銇勯鍕殻濠碘€崇埣瀹曞崬螖閳ь剙岣块幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙閻熺増鍠樼€殿喛顕ч埥澶愬閳ュ厖姹楅柣搴ゎ潐濞叉牕煤閵忋倕鐒垫い鎺嶇缁楁艾菐閸パ嶈含鐎规洩绲惧鍕節閸屻倖缍嬮梻鍌欑閻ゅ洭锝炴径鎰瀭闁割煈鍠氶弳锕傛煕椤愶絾绀€闁绘挻锕㈤弻锝夊箛闂堟稑顫繛瀛樼矋閻熲晛顫忛搹瑙勫珰闁哄被鍎洪埀顒侇殘缁辨帡鎮╅懠顑呪偓瑙勬礃濞茬喎鐣烽敓鐘冲€风€广儱妫涢埥澶愭煃閽樺妯€濠殿喒鍋撻梺缁橈耿濞佳勬叏閿旀垝绻嗛柣鎰典簻閳ь剚鐗滈弫顕€骞掑婵嗘喘椤㈡盯鎮欓弶鎴斿亾閸洘鐓ラ柡鍐ㄥ€婚幗鍌涚箾閸粎鐭欓柡宀嬬秮楠炲洭顢楁担鍙夌亞闂備胶枪鐎涒晛顫忚ぐ鎺嬧偓鍐Ψ閳哄倸鈧兘鏌涘▎蹇ｆЦ闁哄濮撮—鍐Χ閸愩劎浠惧┑鈽嗗亜閸燁偊鎮鹃悜钘壩╅柍鍝勶攻閺咃綁姊虹紒妯哄婵炰匠鍥х缂佸绨遍弨浠嬫煟濡櫣浠涢柡鍡忔櫊閺屾稓鈧綆鍓欓埢鍫燁殽閻愬瓨宕屾い銏℃瀹曞崬螖閸愵亞鎽岄梻鍌欐祰椤曟牠宕规總鍛婂€堕柟閭﹀劒濞差亶鏁傞柛鏇ㄥ弾閸氬懘姊绘担铏瑰笡闁挎岸鏌涘锝呬壕缂傚倷鐒﹂〃鍛此囬棃娑辨綎婵炲樊浜滅粻浼村箹鏉堝墽鎮奸柣锝囨暬濮婃椽鎮烽弶鎸幮╁銈嗗灥椤︻垶鎮鹃悜鑺ュ仺缂佸娼￠崬璺衡攽閻橆喖鐒哄ù婊勭箓铻為柛鎰靛枛閺嬩線鏌涚仦鍓х煂濡炶濞婇幃妤呮晲鎼存繄鐩庢繝纰樷偓鐐藉仮婵﹦绮幏鍛村川婵犲啫鏋戦梻浣呵归鍥磻閵堝宓侀柟鐗堟緲缁狀噣鏌﹀Ο渚Ъ闁硅姤娲熷娲传閸曨剙鍋嶉梺鎼炲妼缂嶅﹪鎮伴鈧慨鈧柕鍫濇閸樻悂姊洪幖鐐插姉闁哄懏绋戦悺顓炩攽閻樻鏆柍褜鍓濈亸娆撴儗濞嗘挻鐓涚€光偓鐎ｎ剛袦婵犳鍠掗崑鎾绘⒑鐎圭姵銆冮柤瀹犲煐缁傛帡鍩￠崘顏嗭紳闂佺ǹ鏈銊ョ摥闂備焦瀵уú锔界椤忓牊鍋樻い鏃傛櫕缁♀偓闂佹悶鍎崝宥呪枍閵忋倖鈷戠紓浣广€掗崷顓濈剨婵炲棙鎸婚崑顏堟煃瑜滈崜姘┍婵犲洦鍊锋い蹇撳閸嬫捇寮介鐐殿唶婵°倧绲介崯顐ゅ婵犳碍鐓熼柡鍌涘閹插憡銇勯埡鍐ㄥ幋闁哄瞼鍠栭獮宥夘敊绾拌鲸姣夐梻浣瑰▕閺€閬嶅垂閸ф钃熸繛鎴欏灪閺呮粓鎮归崶銊ョ祷缂佹鐭傚娲嚒閵堝懏鐎鹃梺闈╃稻濞兼瑧鍙呭銈呯箰鐎氣偓鐟滄棃寮诲☉銏犖ㄦい鏃€鍎崇敮銉モ攽閻愯泛浜归柛鐘崇墪椤繐煤椤忓嫮顦ㄩ梺鍛婄懃椤︿即宕曢幘缁樷拺闁荤喐婢橀弳杈ㄦ叏濮楀牆顩柟骞垮灩椤繈鎳滅喊妯诲濠电偠鎻徊浠嬪箠濞嗘帇浜归柟鐑樺灥閻濇ê顪冮妶鍡楃瑨闁稿﹤顭烽幆灞解枎閹惧鍘甸梺缁樺灦閿曗晛鈻撻弴銏＄厱濠电姴鍊绘禒娑㈡煏閸パ冾伃鐎殿噮鍓熷畷褰掝敊鐟欏嫬鐦辩紓鍌欒兌閸嬫捇宕曢幎钘壩ч柟闂寸閽冪喖鏌ㄩ悢鍝勑㈢紒鈧崘顔界厪濠电偛鐏濋崝妤呮煕鐎ｎ偅灏电紒顔界懇楠炴劖鎯旈姀銏☆潠濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忔い鎾卞灩缁狀垶鏌涢幇闈涙灈缂佲偓鐎ｎ喗鐓曟い顓熷灥娴滅偤鏌℃径濠勭Ш闁哄矉绲鹃幆鏃堝閳轰焦娅涢梻浣告憸婵敻鎮ч悩璇茬畺闁靛鏅滈崑鍌炲箹鏉堝墽绋绘繛鍫熷劤閳规垿顢欐慨鎰捕闂佺ǹ顑嗛幐鎼佸煘閹达箑鐒洪柛鎰典簼閹叉瑥顪冮妶蹇涙濠电偛锕璇测槈閵忕姷顔掗梺鍝勵槹閸ㄨ绂掗崫銉х＝濞达綀娅ｇ敮娑氱磼鐎ｎ偅宕岄柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煀閺囩偟鏆嗛柨婵嗘噺閸嬨儵鏌熼姘拱缂佺粯绻堝畷鎴︽嚍閵夛富妫冮梺璇″枓閺呯姴鐣烽敐鍡楃窞閻庯綆浜濋悗楣冩⒒閸屾瑦绁版俊妞煎妿濞嗐垽鏁撻悩鏌ユ７闂佹寧绻傞ˇ顓㈠焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇洟姊绘担钘壭撻柨姘亜閿旇法鐭欓柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煡婢舵劖鐓冮悷娆忓閻忔挳鏌℃担鍝バх€规洜鍠栭、鏇㈡晬閸曨剙绀嬪┑鐘垫暩婵參骞忛崘顔煎窛妞ゆ梻鏅ぐ褏绱撻崒娆戣窗闁哥姵顨婇幃鐑芥晜閻愵剙搴婂┑鐘绘涧椤戝懘鎮欐繝鍥ㄧ厪濠电倯鍐ㄦ殭缂佺姷澧楃换婵嬫偨闂堟刀鐐烘煕閵娧冨付闁崇粯鏌ㄩ埥澶愬閳╁啯鐝栭梻渚€娼ч悧鍡浰囬姣垦囧蓟閵夛妇鍘搁梺鎼炲劗閺呮盯寮搁幋锔界厱婵炲棗绻掔粻濠氭煛瀹€瀣М闁诡喓鍨介幃鈩冩償濠靛棙鐎冲┑鐘殿暯濡插懘宕归鍫濈；闁瑰墽绮埛鎺懨归敐鍫澬撻柕鍡楀暟缁辨帡鍩€椤掍焦濯撮柧蹇撴贡閻撳姊洪崷顓℃闁哥姵顨婂畷鎴﹀煛閸屾粎鐦堥梻鍌氱墛娓氭宕曡箛鏇犵＜闁逞屽墴瀹曟﹢鍩炴径鍝ョ泿婵＄偑鍊栭幐楣冨窗鎼淬劍鍊堕柨婵嗩槹閻撴瑩鎮楅悽鐧诲綊宕㈢€涙ɑ鍙忓┑鐘插鐢盯鏌熷畡鐗堝櫧缂侇喚鏁搁埀顒婄秵娴滄繈鎮炬导瀛樷拻濞达絽鎲￠幉绋库攽椤旂偓鏆鐐村灴瀹曟儼顦撮柡鍡檮缁绘繈妫冨☉鍐插闂佹眹鍊愰崑鎾寸節閻㈤潧浠﹂柛銊ュ悑閵囨棃骞栨担鍝ユ煣闂佹寧绻傚ú銊у娴犲鐓曢悘鐐插⒔閹冲懘鏌涢弬璺ㄐ㈤柣锝嗙箞閺佹劙宕ㄩ闂存樊闂備胶纭堕弬鍌炲垂閽樺鍤曟い鏇楀亾鐎规洖銈搁幃銏ゅ传閸曨偆顔戦梻鍌氬€烽懗鍫曞箠閹炬椿鏁嬫い鎾卞灩绾惧潡鏌熺€电ǹ浠ч柣鐔活潐缁绘盯骞嬪▎蹇曚痪闂佺粯鎸诲ú鐔煎蓟閿熺姴纾兼慨妯哄綁閾忓酣姊洪崫鍕紨缂傚秳绶氬濠氬灳瀹曞洦娈曢柣搴秵閸撴盯鎯侀崼銉﹀€甸悷娆忓缁€鍐偨椤栨稑娴柨婵堝仜閳规垹鈧絽鐏氶弲锝夋⒑缂佹﹫鑰挎繛浣冲洨宓侀柍褜鍓涚槐鎾诲磼濮橆兘鍋撻幖浣哥９闁绘垼濮ら崐鍧楁煥閺囩偛鈧爼鍩€椤掆偓閸熸潙鐣烽妸銉桨闁靛牆鎳忛崰姗€鏌＄仦鑺ヮ棞妞ゆ挸銈稿畷銊╊敍濮橆儷鏇炩攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墱閺侇噣骞掑Δ鈧粣妤佹叏濮楀棗鍘崇紓鍌涘哺閺岀喖鏌囬敃鈧弸銈囩棯閹冩倯闁靛洤瀚板顕€宕惰濮规绱撴担鍝勑㈡い顓犲厴瀵濡搁妷銏℃杸闂佸壊鍋呯换鈧俊鍙夊姍濮婄儤娼幍顕呮М闂佸摜鍠愬ḿ娆撴偩閻戣棄绠抽柟鎼幗閸嶇敻姊洪崨濠庢畼闁稿鍋ら獮澶愬閵堝棌鎷绘繛杈剧秬濡嫰宕ラ悷鎵虫斀闁绘劏鏅涙禍鍓х磽閸屾艾鈧悂宕愯ぐ鎺撳殞濡わ絽鍟悡婵堚偓骞垮劚椤︿即寮查弻銉︾厱闁靛鍨哄▍鍥煟閹炬剚鍎旀慨濠冩そ瀹曟粓鎳犻鈧敮銉╂⒑閸濄儱校闁圭懓娲畷娲焵椤掍降浜滈柟鍝勭Ф椤︼妇绱掑Δ浣哥瑲闁靛洤瀚伴、鏇㈡晲閸モ晝鏉芥俊鐐€戦崹娲晝閵忋倕绠栭柍鍝勬媼閺佸啴鏌ㄥ┑鍡楊劉缂傚秴鐭傚濠氬磼濮橆兘鍋撴搴㈩偨婵﹩鍏楃紓姘辨喐瀹ュ洤寮查梻渚€娼ч悧鍡涘箖閸啔娲敂閸曞簶鏅犻弻宥嗘姜閹峰苯鍘￠梺鍛婃缁犳垿鈥旈崘顔嘉ч柛鈩冾殘閻熴劑姊虹粙娆惧剰婵☆偅绻傞锝夊Ω閳哄倸浜遍梺鍓插亖閸ㄥ顢欓弴鐔虹瘈闁靛骏绲剧涵鐐亜閹存繃鎼愰悡銈夋倵閻㈢數銆婇柛瀣尵閹叉挳宕熼鍌︾喘闂備焦鎮堕崝蹇旀叏閵堝棛鈹嶅┑鐘叉搐闁卞洭鏌￠崶鈺佷户闁稿﹦鍋ゅ娲濞淬劌缍婂畷鏇㈡倻濡警鍤ら梺鍝勬储閸ㄦ椽鎮￠悢鍏肩厽闁哄倹瀵ч幉鎼佹煟椤撶偠瀚版い顓″劵椤﹁櫕銇勯妸銉уⅵ鐎殿噮鍋婇、娆撳床婢跺顥堢€规洦浜畷姗€顢旈崱蹇旓紙濠电姷鏁告慨浼村垂婵傜ǹ鏄ラ柡宥庡幖缁€澶愭煛瀹ュ骸骞栫痪鎯ь煼閺屻劌鈹戦崱鈺傂ч梺缁樻尰濞茬喖寮婚弴鐔风窞婵☆垵娅ｆ禒鈺侇渻閵堝倹娅撻柛鎾寸懇閸┿儲寰勯幇顒傤啋闂佽崵鍠愭竟鍡椥掗姀銏㈢＝濞达絼绮欓崫娲偨椤栨侗娈斿畝锝堝劵缁犳稑鈽夊Ο婧炬櫇閹叉瓕绠涘☉娆忎患婵犻潧鍊搁幉锟犲煕閹寸姵鍠愰柣妤€鐗嗘穱顖涗繆椤愶絽鐏ラ柍瑙勫灴閹瑩鍩℃担宄邦棜闂傚倸鍊峰ù鍥敋閺嶎厼绐楁俊銈呭暙閸ㄦ繈鏌熼幑鎰靛殭缂佺姵婢橀埞鎴︽偐閹绘帗娈紓浣稿閸嬫盯鈥︾捄銊﹀磯闁惧繐婀辨导鍥р攽椤旂》鍔熼柛瀣尵閹广垹鈹戠€ｎ偄浠洪梻鍌氱墛缁嬫劗鍒掔捄渚富闁靛牆妫欐径鍕煕濡湱鐭欐鐐茬墦婵℃悂鏁傞崫鍕凹闂備礁鎲￠崝鎴﹀礉瀹ュ憘锝夘敆閸曨兘鎷洪梺鍛婄箓鐎氼噣鍩㈡径鎰厱婵☆垱浜介崑銏⑩偓瑙勬礀缂嶅﹤鐣烽幒妤佸€烽悗鐢登圭敮鎯р攽閻樺灚鏆╅柛瀣枛瀹曟垿骞橀弬銉︾€洪梺绯曞墲缁嬫帡鎮￠弴銏″€甸柨婵嗗暙婵＄厧鈹戦垾鐐藉仮婵☆偂鐒﹀鍕箛椤撶姴寮虫繝鐢靛█濞佳兾涘▎鎾抽棷鐟滅増甯楅悡娑㈡煕閳╁啰鎳冮柡瀣灥鑿愰柛銉戝秷鍚銈冨灪缁嬫垿锝炲┑瀣闁绘劏鏅涘宥呪攽閻樻剚鍟忛柛鐘崇墵閺佸啴濡烽妷顔藉瘜婵炲濮撮鍐焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇娊姊绘担铏广€婇柛鎾寸箞閹兘鏁冮崒銈嗘櫍婵犵數濮电喊宥夊煕閹烘嚚褰掓晲閸噥浠╅柣銏╁灡閻╊垶寮婚悢鍝勬瀳闁告鍋樼花浠嬫⒑閻熸壆鐣柛銊ョ秺閸╃偤骞嬮悩顐壕闁挎繂楠告晶顔剧磼娓氬﹦鐣甸柡宀嬬稻閹棃顢涘⿰鍛咃綁姊洪崫銉バｉ柣妤佺矌閸掓帗绻濆顓熸珳闂佺硶鍓濋悷褔鎯侀崼鐔虹瘈闁汇垽娼у瓭闂佺ǹ锕ラ幃鍌炪€侀弮鍫晝闁挎梻鏅崢鐢告⒑閸濆嫷鍎涢柛瀣閹便劑宕掑☉娆忓伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛浂娈介柣鎰綑婵牓鏌熼娑欘棃闁轰焦鍔欏畷鎺戔槈鏉堛劎绉鹃梻鍌氬€搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敂钘変罕濠电姴锕ら悧鍡欑矆閸儲鐓熼柡鍐ㄧ墱濡垿鏌￠崱顓犵暤闁哄矉缍侀幃銏㈢矙濞嗙偓顥撻梻浣稿閸嬫帗绂嶉鍫濊摕婵炴垯鍨归崡鎶芥煏婵炲灝鍔氶悗娑崇到閳规垿鎮欑€涙ḿ绋囬柣搴㈠嚬閸撶喖鍨鹃弮鍫濈妞ゆ柨妲堣閺屾盯鍩勯崘鐐暭闂佽崵鍠愰崝娆忣潖閾忓湱纾兼俊顖涙そ閸ゅ绱撴担鍝勑ｉ柟鍛婃倐椤㈡岸鏁愭径濠勵唴缂備焦绋戦鍡涘疾濠婂牊鈷戦柛鎾村絻娴滅偤鏌涢悩铏磳鐎规洏鍨介弻鍡楊吋閸″繑瀚奸梻浣藉吹閸犳挻鏅跺Δ鍛畾闁割偁鍨荤壕鐓庮熆鐠轰警鍎愮紓宥嗗灴閺岋綁鏁愰崶銊︽瘓閻庤娲栧畷顒勫煡婢跺ň鏋庨柟瀛樼箓缁楁岸姊洪懡銈呮瀾缂侇喖绉堕崚鎺楀箻瀹曞洦娈惧┑鐘诧工閸犳艾岣块埡鍌樹簻闁圭儤鍩堝Σ褰掓煕瀹ュ洦鏆慨濠冩そ濡啫霉閵夈儳澧︾€殿喗褰冮オ浼村醇濠靛牞绱遍梻浣呵归惉濂稿磻閻愮儤鍋傞柕澶嗘櫆閻撶喖鏌￠崒娑橆嚋闁诡垰鐗忛埀顒佺⊕缁诲牓寮婚敐澶嬪亜闁告縿鍎查崵鍌滅磽娴ｅ搫校闁圭懓娲幃浼搭敋閳ь剙顕ｆ禒瀣垫晣闁绘劖顔栭崯鍥ㄤ繆閻愵亜鈧牠骞愭ィ鍐ㄧ；闁绘柨鎽滈々閿嬨亜閺嶃劎鐭岀痪鎹愭闇夐柨婵嗘缁茶霉濠婂懎浜剧紒缁樼箞婵偓闁挎繂妫涢妴鎰版⒑閹颁礁鐏℃繛鍙夌箞婵＄敻骞囬弶璺唺闂佺懓顕刊顓炍ｉ鐐粹拻濞达絽鎳欓崷顓熷床婵°倕鎳庣壕濠氭煙闁箑鍘撮柡瀣閺屾洟宕煎┑鎰ч梺鎶芥敱閸ㄥ湱妲愰幘瀛樺閻犳劦鍨崇槐鎵磽娴ｅ搫校闁绘濞€瀵鏁愭径濠勫幐婵犵數濮撮崐缁樼閳哄懏鈷戝ù鍏肩懅閹ジ鏌涜箛鏃撹€跨€殿噮鍋婇獮妯肩磼濡桨姹楅梻浣藉亹閳峰牓宕滈敃鈧嵄濞寸厧鐡ㄩ埛鎺懨归敐鍫燁棄濞存粌缍婇弻宥呯暋閹殿喖鈪甸悗瑙勬礃缁矂锝炲┑鍥风矗婵犻潧娲﹀▍鎾绘⒒娴ｄ警鏀伴柟娲讳邯濮婁粙宕熼姘卞幈闂佺鎻梽鍕磻閿濆鐓曢柕澶樺灣瀹€娑㈡煕鐎ｎ偅宕岄柟鐓庣秺椤㈡洟濡堕崟顓熷瘻闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鑼舵憰闂侀潧饪电€靛苯鈻撴禒瀣厵闂傚倸顕ˇ锕傛煟閹惧绠為柡宀€鍠栭獮鎴﹀箛闂堟稒顔勭紓鍌欒兌婵绱炴笟鈧濠氭晲婢跺﹦鐤€濡炪倖鎸鹃崰鎾剁矙閸パ屾富闁靛牆鎳庨銏ゆ煙閸涘﹥鍊愰柛鈺冨仱楠炲鏁傞挊澶夋睏闂佽崵濮村▔褔宕樿閻姊婚崒娆戭槮闁硅姤绮撳畷鎶藉Ψ閳轰礁鐎梺鍓插亝濞叉粌鐣垫笟鈧弻娑㈠焺閸愵亖妲堢紒鐐劤閸氬骞堥妸鈺傛櫜閹肩补鈧磭顔愮紓鍌氬€哥粔鎾晝椤忓牏宓侀柛鎰靛枛閻撴盯鏌涘☉鍗炲箻妞ゆ柨鐭傚娲捶椤撶偛濡虹紓浣筋嚙閸婅绌辨繝鍥ㄧ叆閻庯綆鍓涢惁鍫ユ⒑濮瑰洤鐏叉繛浣冲棌鍙撮梻鍌欒兌鏋い鎴濇楠炴垿宕堕鈧拑鐔兼煟閺傝法娈遍柡瀣閺屾盯鈥﹂幋婵囩亶闂佽绻戦幐鍓ф閹烘挶鍋呴柛鎰典簽閺嗩偆绱撴担鍝勑ｉ柣妤冨Т椤曪絾绻濆顓炰簻闁荤偞绋堥埀顒€鍘栨竟鏇㈡⒑濮瑰洤鐏繛鍛劦閹兘鎮ч崼鐔烘闂傚倷娴囧畷鐢稿窗閹邦喖鍨濋幖娣灪濞呯姵淇婇妶鍛櫤闁稿鍊块弻銊╂偄閸濆嫅銏ゆ煢閸愵亜鏋戠紒缁樼洴楠炲鈻庤箛鏇氭偅缂傚倷鑳舵慨鍨箾婵犲洤钃熼柨鐔哄Т绾惧吋鎱ㄥΟ鍧楀摵闁汇劍鍨垮娲传閸曢潧鍓伴梺鐟板暱闁帮綁宕洪悙鍝勭闁挎棁妫勯埀顒傚厴閺屾稑鈻庤箛锝喰﹀┑鐐叉嫅缂嶄礁顫忕紒妯诲缂佸娉曢惄搴ｇ磽娴ｈ棄鐨洪柛瀣尵缁碍娼忛妸褏鐦堥梺鎼炲劀閸滀礁鏅┑锛勫亼閸婃牕螞娴ｈ鍙忛柕鍫濇噳閺嬪秹鏌曡箛瀣偓鏍煕閹达附鍋ｉ柟顓熷笒婵″吋绻涢崨顔煎闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼�