Graves眼病.ppt
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Graves眼病的发病机制及
治疗进展
自治区人民医院内分泌科
韩 刚
Graves眼病
* 本病是以眼球突出、眶周组织水肿、结膜充血、眼肌麻痹、重者可发生暴露性角膜炎、角膜溃疡、甚至穿孔及视神经受损为特征，可以致残、致盲。
* 发病率约占甲亢症的6-10%
甲亢眼部改变二种类型
* 由甲亢本身引起，系由交感神经兴奋眼外肌
和上睑肌所致
* 为GD所特有，为眶内和球后组织体积增加，淋巴细胞浸润和水肿所致，又称(Graves Ophthalmopathy,GO)
单纯由甲亢引起的眼部改变
* 上眼睑挛缩
* 眼裂增宽(Dalrymple征)
* 上眼睑移动滞缓(Von Graefe征)，眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，可在角膜上缘看到白色巩膜
* 瞬目减少和凝视(Stellwag征)
* 惊恐眼神(Starting of frightened expression)
* 向上看时，前额皮肤不能皱起(Toffroy征)
* 两眼内聚减退或不能(Mobius征)
GD眼病(GO)
* 主观 症状：
畏光流泪，复视，视力减退，眼部肿痛，刺痛,异物感
* 检查发现：
视野缩小，眼球活动减少甚至固定
眼球明显突出，突眼度一般在18mm以上,两侧多不对称 ，由于眼球明显突出，眼不能闭合，结膜，角膜外露而引起充血水肿，角膜溃疡，重者可出现全眼炎,甚至失明。
Go的发生与Graves病治疗相关
* 131I治疗Graves病者33%患者Go恶化
* 手术治疗者16%Go恶化
* 抗甲状腺药物治疗10%Go恶化
* 治疗前T3值越高，出现Go或加重Go的可能性越大
诊断
目前已肯定TSH受体抗体(TRAb) 是本病的病因，TRAb有异质性，引起Graves病的是促甲状腺激素受
体刺激抗体(TSAb,TSI).目前国内临床上所测定的多
为血清 TRAb， 不能测出特异性TSI水平， 加之测定方法本身问题阳性率相对较低。因此可通过测定T3,T4,sTSH,TGAb,TPOAb以观察甲状腺功能是否正常，但
也有很少数人这些检验项目都正常，也不能排除诊断。
确定是否Go的临床表现
NOSFECS分级法
0级：没有任何症状
1级：只有外表的变化，为直视，上眼睑挛缩，或向下视时，眼睑不能往下
2级：软组织症状，如主观上有过度流泪，眼有异物感，怕光，结膜眼睑水肿，结膜充血等
3级：眼球突出，东方人用Herted眼突计测量突眼度超过16mm
4级：眼外肌受累，以致眼球转动受限，复视
5级：角膜受损，损伤或溃疡
6级：视觉障碍，主要与视神经受到肿大的眼外肌压迫有关
Go临床活性指数(CAS)
(Mouritis 1989)
* 眼球或球后疼痛或压迫感
* 眼球左右上下运动感疼痛
* 眼睑充血
* 眼结膜水肿
* 眼阜水肿
* 眼睑水肿
* 眼突度在1-3个月内增加≥2mm
* 眼结膜弥漫充血
* 在1-3个月内视力表敏感度下降1行以上
* 1-3个月内眼球运动在任何方向下降≥5。
* 以上每一种表现得1分，共10分，4分定为活动性，评分越高活动性越大，给予特殊治疗的疗效将越好。临床活性指数(CAS)的特异性为86%，如评分有困难可通过以下特殊检测确定。
* 血或尿中氨基葡聚糖明显增加
* TSAb增高可作为甲功正常的Graves眼病诊断依据之一
* A型超声显示炎性活动期其眼外肌回声波峰降低(≤40%)静止期回声波峰升高(≥40%)
* CT扫描4个基本特征是眼球突出，眼外肌肿胀，视神经增粗，眶隔前移，其中眼肌变化是诊断的主要依据，因为球外肌的肿大，若是两端细，中间粗，是诊断Graves 眼病的重要指标
* SPECT可显示它与生长抑素受体结合的部位从而反映眼眶部淋巴浸润的多少来判断其活动性
* MRI测定球后组织的T2弛豫时间延长
* 球后组织对111铟标记的奥曲肽摄取率增加
治疗
* 一些研究提示Go有自发缓解现象，一组101例未作特殊治疗的Go患者追踪观察5年发现约2/3轻至中度Go
能自行缓解，22%病情稳定，仅13.5%加重，因此决定Go治疗方案时应充分考虑其自发缓解的可能性。
一.GO处理的基本原则
* 大多数(约60%)仅有轻微的、非进展性眼征.
其中2/3常有自发性缓解趋势,可不必特殊治疗.
约15-20%GO可进一步加剧,需给予必要的治疗.
二.GO需治疗的指征
* 临床活性指数(Clinical Activity Score,CAS)。重点是
严重度、活动性的评估：
自发性球后疼痛;眼运动时疼痛;眼睑红肿;结膜充血、水肿；眼肉阜肿胀；眼睑水肿。
三.GO的治疗程序
* 轻中度GO的处理:仅需局部的支持治疗。
酌情采用头高位睡姿，利尿剂，墨镜，眼药水或
眼膏，戒烟。
* 严重GO的治疗：糖皮质激素；
免疫抑制剂
生长抑素类似物
放射治疗
核素治疗
手术治疗
Go伴有甲亢或甲减
在治疗眼病时必须同时将甲功恢复正常，最好用通常全量的抗甲状腺药物，加上通常全量的甲状腺素，例如30mg他巴唑加上100-150 μg 的甲状腺素，这样可以维持正常功能，使TSH不要上升。TSH 受体抗体尽量下降以避免对眼肌肉的成纤维细胞，眼球后脂肪组织的脂肪细胞发生刺激作用，这样对眼病变有助。
Go 的治疗
* 局部保护治疗
睡眠时抬高头部，以减轻眶周水肿，利尿剂的应用是否有益尚无定论，外出时戴太阳镜可减轻畏光及风尘刺激，人工泪液眼膏可防眼球干燥和局部不适，若睡眠时眼睑闭合不全可涂眼膏，戴眼罩以保护角膜，戴棱镜可纠正轻度复视。
特殊治疗
糖皮质激素
* 减少炎症细胞浸润，抑制免疫活性细胞功能，减少细胞因子等免疫介导物释放
* 使眶内成纤维细胞合成分泌氨基葡聚糖减少
* 改善眼外肌或视神经功能并减低眼内压
* 对减轻软组织炎症和视神经病变效果最佳
* 减轻眼外肌活动受限的效果尚可(有明显的纤维性病变者效果差)
* 减轻突眼作用差
* 因有水钠潴留作用，长期应用可增加眼内压甚至发生青光眼
* 尚有胃肠道，高血压和停药后易复发等副作用，限制其长期使用
给药途径
口服法
要求大剂量，较长疗程如强地松40-60mg/d或地塞米松2.25-4.5mg/d，奏效后渐减至维持量，疗程需数月，总有效率>60%，停药后常复发，若加上环孢酶素可降低复发率。
静脉法
大剂量甲基强地松龙间断冲击疗法，开始剂量500-1000mg溶于200ml生理盐水中，静滴连续或隔日一次,一般为3次，后改为口服强的松每天40mg，每7-10天递减10mg，直至每天10mg及再维持3-6个月，其间可能会出现症状反弹现象必须再加药量。
局部给药
* 即经球后或结膜下注射糖皮质激素，因为疗效差(约25%有效)近年已少用。
生长抑素(SS)类似物
作用机理：
◆可能是眶内SS受体与其结合后使局部释放胰岛素
样生长因子(IGF)-1或其他CKs减少，减轻软组织炎症反应。
◆SS可抑制TRH,TSH,T3,T4分泌
方法：
长效生长抑素类似物Somatuline PR，可每两周注射一次Somatuline40mg,肌注，一般疗程3个月。
疗效
一个用Sandostalin(octreotide)治疗Go的前瞻性
研究显示其有效率稍低于60%，另一用糖皮质激素作
对照的随机研究显示奥曲肽组可有效减轻炎症但糖皮质激素组降低CAS更显著，且缩小眼外肌体积更明显， 一般剂量下(奥曲肽200μg每日三次)几乎无副作用，但大剂量可致头痛，恶心，乏力，水肿，高血糖或低血糖，且价贵，限制其作用。
其他免疫抑制剂
* 硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢素等免疫抑制剂也曾用于治疗Go并取得一定疗效，但病例较少，确切疗效难评估，对环孢素的研究相对较多。
环孢素
细胞毒性T细胞抑制性T细胞
一些研究表明
* 单用环孢素疗效不如糖皮质激素
* 对两组中无效者合用两药(较低剂量糖皮质激素)则往往有效
* 环孢素耐受性较好，目前公认环孢素可与糖皮质激素合用治疗那些单用糖皮质激素不敏感的活动性Go，但其副作用不容忽视，且剂量应<7.5mg/kg.d
DMPA联合治疗方案
* 第1-4周，用地塞米松(D)20-30mg及氨甲蝶呤(MTX)15-30mg+0.9%NS250ml，静脉滴注，每周一次，连续4次，同时一次性口服强的松(P)20mg/d，每周五日疗法。于第5-6周加服硫唑嘌呤(A)50mg每日2次，同时服叶酸10mg, 每日3次，一疗程为6周。
"云克"(99Tc-MDP)
* 是同位素锝标记的二膦酸盐化合物,通过99Tc化学价态的不稳定性(电子的得失),清除自由基,保护超氧化物岐化酶活性,抑制病理复合物的产生;另外,还可抑制免疫调节因子(IL-1)的产生,从而调节免疫功能.
* 用法:100mg+生理盐水250ml/d静点,10-20天为一疗程.
* 治疗后75%的患者TRAb有明显降低,症状好转率为60-80%.
放射治疗(眶外照射)
* 作用机理
非特异性抗炎作用和淋巴细胞对射线高度敏感，低剂量即可抑制淋巴细胞，改变Th/Ts比例，还可使眶内成纤维分泌氨基葡聚糖减少。
剂量与疗效
* 放射治疗的总剂量最宜为20GY/每只眼
* 放射治疗总有效率60%
* 对软组织炎症及近期眼外肌活动受限者疗效好
* 对视神经压迫和视野缺损则欠佳
* 对突眼难奏效
副作用
* 病情暂时加重，若及时应用糖皮质激素可预防，且可提高疗效
* 致白内障，用分级照射法(2GY/次，2周内10次)可降低其发生率
* 放射性视网膜病变，罕见
总之，放疗副作用较少，可作为严重Go的首选疗法，但不推荐用于<30岁患者，放疗与糖皮质激素联合治疗效果更佳。
手术治疗
适应症
在药物治疗一段时间，通常一年以上，已经稳定，也没有炎症表现，但仍有明显突眼，复视，上眼睑挛缩或明显眼袋的现象时可考虑手术治疗
手术方法(1)
* 眼窝减压术：主要是利用去除眼窝(通常是内下侧)的部分骨壁来增加球后组织的空间，让眼球往后缩，以减少突眼及眼肌对视神经的压迫
手术方法(2)
* 眼肌手术：系针对肿大纤维化的肌肉作调整，以减少复视。
手术方法(3)
* 眼睑手术：是调整上眼睑的Müller肌，使眼睑上拉的现象得以改善
* 美容手术：是对眼窝周围肿大的皮下组织做修饰，以改善眼的外观
病人可能需要接受一种以上的手术，这时需照上述的次序来进行，例如有明显的突眼，眼球转动又不对称，必须先做眼窝减压手术，再做眼外肌手术，若先做眼肌手术，再做眼窝减压手术，又需回过头再校正眼肌就不合适。......（后略) ......
Graves眼病的发病机制及
治疗进展
自治区人民医院内分泌科
韩 刚
Graves眼病
* 本病是以眼球突出、眶周组织水肿、结膜充血、眼肌麻痹、重者可发生暴露性角膜炎、角膜溃疡、甚至穿孔及视神经受损为特征，可以致残、致盲。
* 发病率约占甲亢症的6-10%
甲亢眼部改变二种类型
* 由甲亢本身引起，系由交感神经兴奋眼外肌
和上睑肌所致
* 为GD所特有，为眶内和球后组织体积增加，淋巴细胞浸润和水肿所致，又称(Graves Ophthalmopathy,GO)
单纯由甲亢引起的眼部改变
* 上眼睑挛缩
* 眼裂增宽(Dalrymple征)
* 上眼睑移动滞缓(Von Graefe征)，眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，可在角膜上缘看到白色巩膜
* 瞬目减少和凝视(Stellwag征)
* 惊恐眼神(Starting of frightened expression)
* 向上看时，前额皮肤不能皱起(Toffroy征)
* 两眼内聚减退或不能(Mobius征)
GD眼病(GO)
* 主观 症状：
畏光流泪，复视，视力减退，眼部肿痛，刺痛,异物感
* 检查发现：
视野缩小，眼球活动减少甚至固定
眼球明显突出，突眼度一般在18mm以上,两侧多不对称 ，由于眼球明显突出，眼不能闭合，结膜，角膜外露而引起充血水肿，角膜溃疡，重者可出现全眼炎,甚至失明。
Go的发生与Graves病治疗相关
* 131I治疗Graves病者33%患者Go恶化
* 手术治疗者16%Go恶化
* 抗甲状腺药物治疗10%Go恶化
* 治疗前T3值越高，出现Go或加重Go的可能性越大
诊断
目前已肯定TSH受体抗体(TRAb) 是本病的病因，TRAb有异质性，引起Graves病的是促甲状腺激素受
体刺激抗体(TSAb,TSI).目前国内临床上所测定的多
为血清 TRAb， 不能测出特异性TSI水平， 加之测定方法本身问题阳性率相对较低。因此可通过测定T3,T4,sTSH,TGAb,TPOAb以观察甲状腺功能是否正常，但
也有很少数人这些检验项目都正常，也不能排除诊断。
确定是否Go的临床表现
NOSFECS分级法
0级：没有任何症状
1级：只有外表的变化，为直视，上眼睑挛缩，或向下视时，眼睑不能往下
2级：软组织症状，如主观上有过度流泪，眼有异物感，怕光，结膜眼睑水肿，结膜充血等
3级：眼球突出，东方人用Herted眼突计测量突眼度超过16mm
4级：眼外肌受累，以致眼球转动受限，复视
5级：角膜受损，损伤或溃疡
6级：视觉障碍，主要与视神经受到肿大的眼外肌压迫有关
Go临床活性指数(CAS)
(Mouritis 1989)
* 眼球或球后疼痛或压迫感
* 眼球左右上下运动感疼痛
* 眼睑充血
* 眼结膜水肿
* 眼阜水肿
* 眼睑水肿
* 眼突度在1-3个月内增加≥2mm
* 眼结膜弥漫充血
* 在1-3个月内视力表敏感度下降1行以上
* 1-3个月内眼球运动在任何方向下降≥5。
* 以上每一种表现得1分，共10分，4分定为活动性，评分越高活动性越大，给予特殊治疗的疗效将越好。临床活性指数(CAS)的特异性为86%，如评分有困难可通过以下特殊检测确定。
* 血或尿中氨基葡聚糖明显增加
* TSAb增高可作为甲功正常的Graves眼病诊断依据之一
* A型超声显示炎性活动期其眼外肌回声波峰降低(≤40%)静止期回声波峰升高(≥40%)
* CT扫描4个基本特征是眼球突出，眼外肌肿胀，视神经增粗，眶隔前移，其中眼肌变化是诊断的主要依据，因为球外肌的肿大，若是两端细，中间粗，是诊断Graves 眼病的重要指标
* SPECT可显示它与生长抑素受体结合的部位从而反映眼眶部淋巴浸润的多少来判断其活动性
* MRI测定球后组织的T2弛豫时间延长
* 球后组织对111铟标记的奥曲肽摄取率增加
治疗
* 一些研究提示Go有自发缓解现象，一组101例未作特殊治疗的Go患者追踪观察5年发现约2/3轻至中度Go
能自行缓解，22%病情稳定，仅13.5%加重，因此决定Go治疗方案时应充分考虑其自发缓解的可能性。
一.GO处理的基本原则
* 大多数(约60%)仅有轻微的、非进展性眼征.
其中2/3常有自发性缓解趋势,可不必特殊治疗.
约15-20%GO可进一步加剧,需给予必要的治疗.
二.GO需治疗的指征
* 临床活性指数(Clinical Activity Score,CAS)。重点是
严重度、活动性的评估：
自发性球后疼痛;眼运动时疼痛;眼睑红肿;结膜充血、水肿；眼肉阜肿胀；眼睑水肿。
三.GO的治疗程序
* 轻中度GO的处理:仅需局部的支持治疗。
酌情采用头高位睡姿，利尿剂，墨镜，眼药水或
眼膏，戒烟。
* 严重GO的治疗：糖皮质激素；
免疫抑制剂
生长抑素类似物
放射治疗
核素治疗
手术治疗
Go伴有甲亢或甲减
在治疗眼病时必须同时将甲功恢复正常，最好用通常全量的抗甲状腺药物，加上通常全量的甲状腺素，例如30mg他巴唑加上100-150 μg 的甲状腺素，这样可以维持正常功能，使TSH不要上升。TSH 受体抗体尽量下降以避免对眼肌肉的成纤维细胞，眼球后脂肪组织的脂肪细胞发生刺激作用，这样对眼病变有助。
Go 的治疗
* 局部保护治疗
睡眠时抬高头部，以减轻眶周水肿，利尿剂的应用是否有益尚无定论，外出时戴太阳镜可减轻畏光及风尘刺激，人工泪液眼膏可防眼球干燥和局部不适，若睡眠时眼睑闭合不全可涂眼膏，戴眼罩以保护角膜，戴棱镜可纠正轻度复视。
特殊治疗
糖皮质激素
* 减少炎症细胞浸润，抑制免疫活性细胞功能，减少细胞因子等免疫介导物释放
* 使眶内成纤维细胞合成分泌氨基葡聚糖减少
* 改善眼外肌或视神经功能并减低眼内压
* 对减轻软组织炎症和视神经病变效果最佳
* 减轻眼外肌活动受限的效果尚可(有明显的纤维性病变者效果差)
* 减轻突眼作用差
* 因有水钠潴留作用，长期应用可增加眼内压甚至发生青光眼
* 尚有胃肠道，高血压和停药后易复发等副作用，限制其长期使用
给药途径
口服法
要求大剂量，较长疗程如强地松40-60mg/d或地塞米松2.25-4.5mg/d，奏效后渐减至维持量，疗程需数月，总有效率>60%，停药后常复发，若加上环孢酶素可降低复发率。
静脉法
大剂量甲基强地松龙间断冲击疗法，开始剂量500-1000mg溶于200ml生理盐水中，静滴连续或隔日一次,一般为3次，后改为口服强的松每天40mg，每7-10天递减10mg，直至每天10mg及再维持3-6个月，其间可能会出现症状反弹现象必须再加药量。
局部给药
* 即经球后或结膜下注射糖皮质激素，因为疗效差(约25%有效)近年已少用。
生长抑素(SS)类似物
作用机理：
◆可能是眶内SS受体与其结合后使局部释放胰岛素
样生长因子(IGF)-1或其他CKs减少，减轻软组织炎症反应。
◆SS可抑制TRH,TSH,T3,T4分泌
方法：
长效生长抑素类似物Somatuline PR，可每两周注射一次Somatuline40mg,肌注，一般疗程3个月。
疗效
一个用Sandostalin(octreotide)治疗Go的前瞻性
研究显示其有效率稍低于60%，另一用糖皮质激素作
对照的随机研究显示奥曲肽组可有效减轻炎症但糖皮质激素组降低CAS更显著，且缩小眼外肌体积更明显， 一般剂量下(奥曲肽200μg每日三次)几乎无副作用，但大剂量可致头痛，恶心，乏力，水肿，高血糖或低血糖，且价贵，限制其作用。
其他免疫抑制剂
* 硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢素等免疫抑制剂也曾用于治疗Go并取得一定疗效，但病例较少，确切疗效难评估，对环孢素的研究相对较多。
环孢素
细胞毒性T细胞抑制性T细胞
一些研究表明
* 单用环孢素疗效不如糖皮质激素
* 对两组中无效者合用两药(较低剂量糖皮质激素)则往往有效
* 环孢素耐受性较好，目前公认环孢素可与糖皮质激素合用治疗那些单用糖皮质激素不敏感的活动性Go，但其副作用不容忽视，且剂量应<7.5mg/kg.d
DMPA联合治疗方案
* 第1-4周，用地塞米松(D)20-30mg及氨甲蝶呤(MTX)15-30mg+0.9%NS250ml，静脉滴注，每周一次，连续4次，同时一次性口服强的松(P)20mg/d，每周五日疗法。于第5-6周加服硫唑嘌呤(A)50mg每日2次，同时服叶酸10mg, 每日3次，一疗程为6周。
"云克"(99Tc-MDP)
* 是同位素锝标记的二膦酸盐化合物,通过99Tc化学价态的不稳定性(电子的得失),清除自由基,保护超氧化物岐化酶活性,抑制病理复合物的产生;另外,还可抑制免疫调节因子(IL-1)的产生,从而调节免疫功能.
* 用法:100mg+生理盐水250ml/d静点,10-20天为一疗程.
* 治疗后75%的患者TRAb有明显降低,症状好转率为60-80%.
放射治疗(眶外照射)
* 作用机理
非特异性抗炎作用和淋巴细胞对射线高度敏感，低剂量即可抑制淋巴细胞，改变Th/Ts比例，还可使眶内成纤维分泌氨基葡聚糖减少。
剂量与疗效
* 放射治疗的总剂量最宜为20GY/每只眼
* 放射治疗总有效率60%
* 对软组织炎症及近期眼外肌活动受限者疗效好
* 对视神经压迫和视野缺损则欠佳
* 对突眼难奏效
副作用
* 病情暂时加重，若及时应用糖皮质激素可预防，且可提高疗效
* 致白内障，用分级照射法(2GY/次，2周内10次)可降低其发生率
* 放射性视网膜病变，罕见
总之，放疗副作用较少，可作为严重Go的首选疗法，但不推荐用于<30岁患者，放疗与糖皮质激素联合治疗效果更佳。
手术治疗
适应症
在药物治疗一段时间，通常一年以上，已经稳定，也没有炎症表现，但仍有明显突眼，复视，上眼睑挛缩或明显眼袋的现象时可考虑手术治疗
手术方法(1)
* 眼窝减压术：主要是利用去除眼窝(通常是内下侧)的部分骨壁来增加球后组织的空间，让眼球往后缩，以减少突眼及眼肌对视神经的压迫
手术方法(2)
* 眼肌手术：系针对肿大纤维化的肌肉作调整，以减少复视。
手术方法(3)
* 眼睑手术：是调整上眼睑的Müller肌，使眼睑上拉的现象得以改善
* 美容手术：是对眼窝周围肿大的皮下组织做修饰，以改善眼的外观
病人可能需要接受一种以上的手术，这时需照上述的次序来进行，例如有明显的突眼，眼球转动又不对称，必须先做眼窝减压手术，再做眼外肌手术，若先做眼肌手术，再做眼窝减压手术，又需回过头再校正眼肌就不合适。......（后略) ......
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