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人工肝的材料研究.ppt
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    人工肝的材料研究

    天 津 医 科 大学

    天津市泌尿外科研究所

    * 人工肝作为肝衰竭时人体肝脏的替代装置和肝功能的辅助装置，其在临床得到广泛地应用。

    * 正确地选择、设计和制备人工肝材料是保证人工肝装置安全、有效地用于临床的重要条件。

    * 人工肝装置涉及的材料，主要包括二大类：一类是具有生理功能的活细胞和组织；另一类是无药理功能和不参与人体代谢作用的医用材料。

    * 我们讨论的仅限于无药理功能和不参与人体代谢作用的医用材料。按材料的外形分类，主要有三类：

    1.膜材料2.球形材料3.纤维材料。

    一、 膜材料

    * 人工肝以及血液净化的技术基础之一就是各类膜材料的使用。利用膜分离技术将人体血液中愈量的代谢废物、毒物、致病物质以及其他有害的溶质，从血液中分离出去，恢复血液的正常溶质的浓度，保持血液与人体的正常生理功能。

    * 常用膜的形式有两类，一类是平膜，另一类是空心纤维膜。

    * 人工肝与血液净化用的制膜材料近年来发生了很大的变化，已从天然纤维素占主流的状况，变为合成材料逐渐占主流，逐步替代天然纤维素材料。

    * 选择一种膜材料，首先是要保证其临床应用的安全性，其次它的有效性应符合临床应用的相关技术标准

    * 就其微观的结构设计而言，最主要的技术指标是膜的孔径尺寸与孔隙率。

    * 孔径尺寸与孔隙率决定了膜的传质机理，如孔径在50埃左右，只允许小分子溶质及一部分小尺寸的中分子物质通过。它的传质机理是溶质浓度膜间梯度导致溶质的跨膜扩散，这种传质过程就是溶质的透析过程。

    * 当膜的孔径扩大，一般平均孔径小于0.1μm，此时，溶质在膜的两侧的压力梯度驱动下随溶液一起跨膜对流，这种传质过程又称之谓滤过。膜孔成了截留不同尺寸溶质分子的筛孔。

    * 血液滤过时大尺寸溶质，如：白蛋白，被滤过膜截留。因此，血液滤过时能随滤过液被清除的溶质基本上是小分子与中分子的溶质。

    * 若膜的孔径进一步扩大至0.5至0.8μm时，此时在较小压力梯度驱动下血液中除血细胞外几乎血浆中所有的组成物均能跨膜对流，使血细胞与血浆分离开，这就是血浆膜分离的原理。

    * 孔隙率虽然对于分离特性(指分离多大尺寸的溶质)影响较小，但对于分离速率(指单位时间内清除溶质的数量)有较大的影响，孔隙率高，分离速度就提高。

    * 膜的厚度(空心纤维为壁厚)也是很重要的参数。在相同的孔径与孔隙率的条件下，膜厚越小(即越薄)则在相同的操作条件下(指血液流率、透析液流率、负压均相同)扩散速率越大透析清除速率越高。

    * 对于血液滤过和血浆分离来说，膜厚对清除速率的影响不如血液透析那么明显。

    * 尽管降低膜的厚度有利于提高人工肝和血液净化的效率，但它还受到材料湿态强度的制约。

    * 除了上述三类膜材料外还有几种特殊性能的膜材料，在人工肝的治疗中也有重要的应用。

    1.氧合膜

    生物人工肝需要相当数量的肝细胞，大量的

    细胞需要足够的营养与氧的供应。特别是氧

    的供应，仅仅依靠培养液中溶解的氧气而没

    有持续的氧供应，很难支持这么多肝细胞维

    持正常的生理功能。因此一个理想的生物人

    工肝用的生物反应器应当有持续性氧供应装

    置。

    由氧合膜构成的持续性氧供应装置是较理想的装置。与平膜相比空心纤维的氧合膜较为理想。

    2. 滤过吸附膜

    * 为了提高对肝衰竭患者体内胆红素的清除，近年来不少专家致力于研究、开发一类新的胆红素清除技术：滤过吸附，即在进行血液滤过的同时有效地清除胆红素。

    已开发的膜材料有以聚赖氨酸和季铵盐为配基的纤维素膜，它对磷酸缓冲液(PH7.4)及人血清白蛋白溶液中的胆红素清除分别达到70%和50%以上。

    * 以牛血清白蛋白为配基的乙烯乙烯醇膜对胆红素的吸附达到25mg/g。

    * 一种将染料Cibacron Blue F3GA共价结合到聚酰胺空心纤维上制成吸附膜对人体血浆中非特异吸附的胆红素吸附量达48.9mg/g。许多作者研究了染料Cibacron Blue F3GA在多种材料制成空心纤维上固载，研究它们对胆红素的清除。这种染料固定在经聚乙烯醇处理的微孔聚四氟乙烯膜上对胆红素的吸附达76.2mg/g。

    3.微囊膜(高通透性、血液相容性膜)

    * 为了清除肝衰竭患者血液中的有害溶质，常采用吸附剂直接血液灌流效果较好。吸附材料表面的微粒脱落，导致诸多的并发症。

    * 防止吸附剂微粒脱落的最有效的方法，就是用高通透性、血液相容性的膜材料对吸附材料表面进行微囊化。

    * 最经典的微囊膜是火棉胶(硝化纤维素)白蛋白，近年来还开发了以聚乙烯醇为底物的接枝共聚物TM-6树脂，已在临床广泛应用。

    4. 细胞生长膜材料

    * 用空心纤维膜材料作为生物反应器是生物人工肝常用的方式之一。

    * 空心纤维不仅作为肝细胞生长的载体，而且也成为有效的物质传递的渠道和免疫隔离屏障。

    * 其中使用最多的膜材料为孔径在0.1μm左右的醋酸纤维素制成的空心纤维生物反应器。近年聚砜的空心纤维生物反应器也得到了推广运用。

    二、球形吸附材料

    * 血液灌流和血浆灌流是人工肝和血液净化常用的方法之一。它们的技术基础就是各种吸附材料的应用。

    * 球形材料由于它们的流体阻力小，灌流时相互碰撞及摩擦时作用力较小，不易产生微粒脱落特别在进行血液灌流时不易造成血细胞的损伤，因此目前人工肝和血液净化使用的吸附剂基本上都是球形材料。

    * 为了保证各类球形吸附材料临床使用的安全有效，应进行生物学评价，还应符合国家食品药品监督局制订的《一次性使用血液灌流器》的行业标准。

    * 球形吸附剂的研究已从非特异性广谱吸附剂向特异性的专一吸附剂发展，从非生理性的吸附剂向生理性的吸附剂发展。

    * 肝衰竭患者体内血液中愈量的代谢废物、有害物质、致病因子的种类繁多，结构与组成各不相同，因此对它们清除选择的球形吸附剂各不相同。

    * 球形吸附剂一定要根据清除对象的特点：它的化学结构特点、极性、分子量大小来选择或设计制备。

    * 球形吸附剂清除亲水性非极性溶质(如巴比妥类、安眠药)，一般选择亲水性较好的活性炭球形吸附剂。

    * 清除酯溶性非极性溶质(如有机磷类农药)，选择亲酯性较好的聚苯乙烯类多孔树脂球形吸附剂。

    * 清除极性较强或具有特定结构的溶质(如含苯环的氨基酸)，应选择具有同类结构的单体制备的球形多孔吸附剂(如苯乙烯单体制备聚苯乙烯)树脂。

    * 还应根据溶质不同的电性，选择不同的电性的球形吸附剂，大孔聚苯乙烯阴离子交换树脂，可吸附间接胆红素，大孔聚苯乙烯阳离子交换树脂可吸附直接胆红素，二者复合的球形吸附剂，则既可吸附直接胆红素又可吸附间接胆红素。

    * 不同分子量的溶质要选择不同孔径大小的球形吸附剂，中等分子量以上溶质的清除选择球形吸附剂的孔径一定要显著地大于吸附小分子量溶质的球形吸附剂。否则达不到有效的吸附。

    * 球形吸附剂的一些重要技术参数要引起我们的重视。吸附剂的孔径及其分布一定要与拟清除溶质的尺寸相匹配。这二者之间尺寸的匹配的具体关系，应当由实验来加以确定。

    * 球形吸附剂的孔隙率与比表面积，只有在高的孔隙率和适宜的孔径及其分布的条件下，提高比表面水平，才能提高球形吸附剂的对溶质吸附速率。它们之间同样有一个适宜的关系，也需要由实验来加以确定。

    * 球形吸附剂的微结构也很重要。有一些球形吸附剂，平均孔径合适，也有很高的比表面，进行吸附动力学研究时发现它们的吸附速率很快就达到"饱和"而降下来了。

    * 球形吸附剂的堆密度(单体体积的重量)以及平均粒径，也是很重要的参数。特别是其堆密度和血液或血浆的密度相近时，进行血液灌流或血浆灌流时，在相同的操作条件下，球形吸附剂对血细胞的破坏和对血浆蛋白的变性影响最小。一般也需要进行实验加以确认。

    * 近年来文献中报道了一些具有生理功能和特殊性能的球形材料，特别是在生物人工肝的研究中得到应用。

    1.细胞培养微球

    生物型人工肝的临床应用需要培养大量的具有生理功能的肝细胞。为了建立肝细胞的工作库，在微球表面进行培养是有效的方法之一。

    *近期开发了一种聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶微球，这种凝胶中存在二种氢键：水分子和高分子链之间的氢键以及高分子链之间的氢键。导致在最低临界溶解温度(LCST)附近存在可逆的不连续的体积相转变，当环境温度稍稍高于LCST时，其体积会剧烈收缩；当环境温度降至LCST以下时，水凝胶会重新溶胀。

    2.微囊微球

    * 肝细胞另外一种培养方法，通过微囊技术，使细胞在微囊内相对稳定的生理环境条件下，培养增殖，营养和氧通过微囊膜进入囊内，肝细胞的代谢物和分泌物可通过微囊膜从囊内向环境传递。

    * 传统的微囊材料多采用海藻酸-聚赖氨酸系统。我国学者提出了用壳聚糖替代聚赖氨酸，进行肝细胞的微囊培养取得成功，有效地降低了培养成本。

    3.专一性微球吸附剂

    * 与前述的球形吸附剂不同，前述吸附剂主要利用了分子间力来吸附清除溶质多为广谱的，专一性较差。而此类球形吸附剂专一性非常强。如：固定乙肝病毒表面抗原抗体的微球，由于微球表面固定了抗体，它和乙肝病毒表面抗原有专一性的结合作用，因此它能迅速地专一地通过连接乙肝病毒表面抗原，将病毒从血液中分离出来。

    * 固定多粘菌素(PMB)短肽的球形吸附剂，PMB具有阳离子性环肽10缩氨基酸结构，内毒素表面的脂多糖由多糖O-抗原，核心多糖以及类脂A三部分组成。PMB的结构特点使其与脂多糖的类脂A有高度亲和吸附作用，进而有效地清除患者体内的细菌内毒素。

    4. 肝细胞代谢物球形清除剂

    * 生物人工肝由于有相当数量的肝细胞，这些存活肝细胞代谢的产物大多存留在培养液中，如不及时的清除，则会对正常肝细胞产生毒副作用，影响肝细胞发挥正常的生理功能。

    * 因此一个理想的生物人工肝系统，应当配置有肝细胞代谢物的清除系统。

    * 目前较理想的肝细胞代谢球形清除剂多采用球形炭化树脂，它们具有较好的生物相容性和广谱的吸附特点，利于肝细胞的存活。

    三、纤维材料

    * 人工肝装置几乎不使用纤维材料。近年来随着生物人工肝的发展，特别是组织工程技术的快速发展。许多学者致力于生物反应器的研究，提出采用纤维材料作载体进行肝细胞的培养。

    * 近年来，随着生物相容性优异的生物降解材料的开发和新型纺丝技术(如：静电纺丝技术)趋于成熟。研究开发了许多由生物降解材料纺丝制成的无纺布，支架材料随着新生肝组织的形成而逐渐降解、吸收。

    * 综上所述，人工肝使用的材料众多，关键是要从患者病情治疗的实际出发，制定合理的人工肝治疗方案，在此基础上，正确地选择相关的材料，把握治疗时机，保证安全、有效地实施治疗。

    * 生物医学工程科技工作者有责任与临床配合不断地创新，开发新的人工肝装置，使我国人工肝治疗技术达到国际先进水平。......（后略) ......