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    急性药物性肝损伤诊治建议(草案)

    中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作蛆

    药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的M韪。

    在已上市应用的化学性或牛物性药物中，有1100种以上具有

    潜在的肝毒性.福多药物的赋形荆渖草药以及保健药亦有导

    致肝损伤的可能。其中，急性肝扭伤是药物性肝病最常见的

    发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁

    生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和

    防治的重点m，也是临床医师执业过程中可能遇到的职业风

    险问题。根据国内13个地区16家大型综合医院多中心大宗

    病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有莲年增

    加趋势。因此，有必要提出我国急性药物性肝损伤诊治意见，以期进一步规范和提高我国药物性肝病的临床诊治水平。

    一、急性药物性肝损伤的定义和分型

    急性药物性肝损伤是指由药物奉身或其代谢产物引起

    的肝脏损害.病程一般在3个月以内”]，胆汁淤积型肝损伤

    病程较长，可超过1年o’“。为避免药物导致肝脏损害所用

    名词不一致，建议采用国际共识意见口’规定的统一术语“肝

    损伤”(IIver l埘ury)。根据用药后发生血清生化检测异常情

    况.将肝损伤定义为血清丙氢酸转氨酶(A饥1)或结合胆红索

    (cB)升高至正常值上限2倍以上}或血清天冬氡酸转氨酶

    (AsT)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其

    中至少有】项升高至正常值上甩2倍以上。

    由于不同药物导致急性肝损伤的靶位不同，采用国际接

    识意见的分类标准有助于识别某些已知药物肝毒性反应特

    点。根据用药后血清酶升高的特点，将药物相关性急性肝损

    伤分为3种类型o]。①肝细胞性损伤(hepatocelIular L响ury)±

    主要表现为AI.T水平明显升高，常先于TB水平升高和显

    著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至

    少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT/ALP升高

    倍数比值≥5。⑦胆汁淤积性肝损伤(cholestatic Ilver

    iqury)：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者Al。P

    水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清

    ALP活性超过正常值上限2倍，血清AI.T正常}或AL丁/

    ALP升高倍数比值≤2。②混舍性肝损伤：即血清ALT和

    ALP水平|司时升高，其中AI。T水平升高必颓超过正常值上

    限2倍，AI。T/AI，P升高倍数比值在2～5之间。

    在药物诱导的肝细胞性损伤时，有明显临床意义的肝脏

    血清检测情况是：①A1JT水平升高超过正常范围上限的8～

    Io倍，可明确肝脏实质细胞璺到损伤“]。②药物诱发的肝细

    胞性黄疸预后较差，其血清检测征象是用药后血清ALT水

    平高于正常值上限3倍和下B高于证常上限2倍，而血清

    ALP正常”1。③既往无肝硬化，在26周内出现肝功能恶化

    通信作者浒建明，230叩2台肥.安徽医科大学第一附属医院

    消化科(Em矧fxJm】0】7@yah…cⅡ)

    -共识与指南·

    而导致的凝血功能障碍(凝血酶原时间国际标准化比值INR

    ≥l5)及任何程度的意识改变(肝性啮病)，则定义为急性肝

    功能衰竭(…忱llver fal】ure)【B]，有紧急肝移植的指征。

    二、急性药物性肝损伤临床分析线索及其诊断标准

    (一)临床分析线索

    急性药物性肝损伤没有特异的l临床征象或标志，诊断的

    可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持

    力度。在急性药物性肝损伤谚断过程中，特别强罚排除肝损

    伤其他病因的鉴别诊断，强调收集详细的用药史坎其肝损伤

    反应过程的临床数据，从而状得与药物反应特征有关的临床

    标识性证据“]。急性药物性肝损伤的主要临床分析内容及

    其诊断线索如下。

    1.是否完全排除肝损伤的其他病因，应追同患者既往

    有无肝脏或胆道疫病史以及嗜酒史。需通过多种检查手段，仔细分析排除现症肝损帕是否因为肝炎病毒(包括HAV、HBV，HcV、HDV、HEV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、Herpes病毒感染，胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，职业或

    环境毒物所致的肝损伤等o]。

    2.是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序

    特征?药物暴露必须出现在肝损伤发生前，才能考虑药物诱

    发肝损伤。急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征

    是：首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90 d内；停药后

    肝脏异常升高指标一般迅速饿复；再次服用该药后叉出现肝

    脏指标明显异常(再用药反应阳性)口“。后者是评价药物性

    肝损伤关联性非常撮的诊断依据.但应注意故意再用可疑肝

    毒性药物是有害的01”]。此外.再用药并不总会导致肝损伤

    复发；每种药物诱发肝损伤的潜伏期变化较大，可从数天到

    12个月；在严重病例中，停药后肝酶水平下降.但伴有J}F功能

    指标恶化时，可能提示即将出现肝功能衰竭而不是病情改

    善，需结合临床垒面分析，综合判断n]。

    3肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征?某些具

    有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损伤类型、时序特

    征和(或)免疫过敏反应全身征象，在药品说明书中已注明或

    曾有报道，是诊断急性药物性肝扭伤的重要参考依据“】。然

    而，具有潜在肝损伤的药物众多.各种药物肝毒性发生率及

    其所致肝病的临床征象不一，尚缺乏详尽描述各种药物肝毒

    性数据库资料，尤其中草药和保健药更难以获得有关药物不

    良反应的参照资料。因此，对于肝毒性不明的可疑曲物，尚

    需上网检索.尽叫能获得有关药物肝毒性的报道性情息.依

    此作为诊断药物性肝损伤的重要参照信息。

    (二)临床诊断标准

    在综合分析r述临床线索的基础上，对临床诊断药物相

    关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价n“。

    1.诊断标准；①有与药物性肝损伤发病规律相象的

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    潜伏期；初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～go d内，有特异质反应者潜伏期可<5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导

    致肝损伤的潜伏期可>90 d。停药后出现肝细胞损伤的潜

    伏期≤15 d.出现胆汁嶷积性肝损伤的潜伏期≤30 d。②有

    停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的

    血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%(高度提示)，或30 d

    内下降≥50蛎(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水

    平在180 d内下降≥50%。③必须排除其他病因或疾病所致

    的肝损伤。④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发

    史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。

    符合以上诊断标准的①+⑦+③，或前3项中有2项符

    合，加卜第@项.均可确诊为药物性肝损伤。

    2.排除标准：①不符舍药物性肝损伤的常见潜伏期。即

    服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15 d+

    发生胆汁搪}积型或捏合性肝损伤>30 d(除慢代谢药物外)。

    @停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤

    型巾，血清ALT峰值水平在30 d内下降<50蹦；在胆汁搅

    积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降<50% ......