墅壁!!09年4月第14卷第2期

    拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要

    拉米夫定是首个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类

    药物。已经积累了近10年的临床应用和研究经验.长期临床实

    践不断证实与表明.拉米夫定可以安全有效地阻止慢性乙型肝

    炎病情进展、减少肝硬化和肝细胞癌的发生率；上市10年来。

    我国学者在拉米夫定治疗慢性乙型肝炎及其相关疾病方面积

    累了丰富的经验。先后制定和更新了《拉米夫定临床应用指导

    意见》[“、《拉米夫定临床应用专家共识》c23和《慢性乙型肝炎防

    治指南》等【…。对指导临床医生合理、科学、正确地使用拉米夫

    定起了重要作用。由于慢性乙型肝炎具有长期性、难治性、进

    展性和复发性的特点.包括核苷(酸)类似物在内的所有抗病毒

    治疗药物并不能彻底清除患者体内的HBV。因此，长期和有效

    抑制病毒复制仍然是当前的主要策略。在拉米夫定长期临床

    实践中，越来越多的证据证实.通过选择合适的患者和根据患

    者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗效，减

    少耐药的发生。鉴于此。2008年10月24日.来自内地和香港

    的部分肝病和传染病专家在上海就如何进一步提高拉米夫定

    治疗慢性乙型肝炎的疗效、预防和减少其耐药性举行专题研讨

    会。形成了以下优化拉米夫定治疗方案的意见。《中华传染病

    杂志》和《肝脏》在上海召集专家会议进行集中审议。优化拉米

    夫定的治疗措施是对以往共识和指南中有关拉米夫定治疗方

    案的完善和补充。

    一、根据基线特征选择合适的患者

    具有抗病毒治疗适应证的核苷(酸)类似物初治慢性乙型

    肝炎患者都可以选用拉米夫定或其他合适的抗病毒药物治疗。

    在各项实验室检测指标中.基线血清ALT水平和HBV DNA

    水平对患者疗效和预后有显著影响…。HBeAg阳性患者经拉

    米夫定治疗5年。HBeAg血清转换率可达35%～65%。血清转

    换率与治疗前ALT水平相关。且在基线ALT水平超过5×正

    常值上限(ULN)者中最高。一般认为，基线ALT水平与免疫

    清除能力相关。抗HBV免疫清除反应较强者。对拉米夫定抗

    病毒作用应答更好L5]。一项对85例基线ALT>5×ULN的

    H&Ag阳性患者的研究显示。拉米夫定治疗6～12个月，完全

    应答率可达81%【6](定义为患者血清ALT水平正常、HBV

    DNA降低至PCR法检测不到的水平.且HBeAg阳性者发生

    HBeAg血清转换【7])。一项对HBeAg阳性患者的性别、感染

    时间、基线HBV DNA和ALT水平与拉米夫定治疗后病毒学

    突破的相关性研究结果显示。基线HBV DNA水平与病毒学突

    破最为相关。HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA水平≤

    6.6lg拷贝/ml的患者在治疗1年、2年时的病毒学突破发生

    率分别为6。7%、18%；而>6.6 lg拷贝/Illl者则分别为19%、· 167·

    ·会议纪要·

    45%[”。

    有研究结果显示。基线ALT≥2×ULN。且HBV DNA<

    109拷贝/ml的HBeAg阳性患者.以及基线HBV DNA<

    7lg拷贝/ml的HBeAg阴性患者.经拉米夫定治疗后。其24周

    的病毒学完全应答率分别为54%和8l%(定义为血清HBV

    DNA水平低于60 lU/ml或300拷贝/m1)[”。

    因此.专家建议可选用拉米夫定作为核苷(酸)类似物初治

    的对象为：(1)HBeAg阳性患者.ALT>2 xULN且HBV

    DNA<9 Ig拷贝/“；(2)HBeAg阴性患者，HBV DNA<

    7lg拷贝/ml。

    二、根据早期治疗应答进一步优化治疗方案

    近年多项研究结果提示。核苷(酸)类似物治疗患者的早期

    病毒学应答与长期疗效相关。有报道，治疗24周时HBV

    DNA<4 lg拷贝/llll的H&Ag阳性患者。5年的HBeAg血清

    转换率达73。3%。耐药率仅20%；治疗6个月时血清HBV

    DNA水平<3 lg拷贝/ml的HBeAg阳性患者。治疗29.6月

    时，耐药率为13%(见表1)[”.1”。进一步研究表明.拉米夫定

    治疗12周时HBV DNA<4 lg拷贝/ml者与>4 lg拷贝/ml者

    相比.在治疗5年时的HBeAg血清转换率分别为90%和

    20.3%。ALT复常率分别为100%和51.5%(P=O.008)，YMDD变异发生率分别为0%和62.8%(P=0.002)。因此，拉米夫定治疗12周时HBV DNA<4 lg拷贝/IIll对长期疗效

    有着良好的预测价值(见表1)[”]。若拉米夫定治疗4周或16

    周时。HBV DNA下降至4 lg拷贝/Illl(2 000 IU/m1)或

    3.6lg拷贝/“(800 IU/m1)以下，可预测拉米夫定治疗5年时

    将获得理想应答。即HBV DNA低于检测低限、发生HBeAg

    血清转换、ALT正常而无YMDD变异发生(见表1)[”]。

    表l拉米夫定治疗期间HBV DNA水平预测

    治疗5年的应答率(袁等‘”川3的研究)

    注；理想应答是指HBV DNA低于检测低限、发生HBeAg血清转

    换、ALT正常而无YMDD变异，‘治疗中位时间为29.6个月

    万方数据· 168·

    另一项研究结果表明。拉米夫定治疗24周HBV DNA转

    阴(<300拷贝/m1)的HBeAg阳性患者在治疗2年时HBV

    DNA转阴率仍达76%，HBeAg血清转换率达46%；而HBeAg

    阴性患者在治疗2年后仍有72%患者维持HBV DNA阴

    性∽。

    以上研究结果提示，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的早期应

    答结果可以预测远期疗效和耐药发生率，最佳的早期预测时间

    是12周和24周，预测指标是早期病毒学应答。

    专家建议拉米夫定治疗期间应动态进行疗效监测。治疗

    12周时可初步评价病毒学应答，在继续治疗时对无病毒学应

    答患者加强监测。治疗24周再度进行早期病毒学应答评价.

    对HBV DNA下降至3 Ig拷贝/ml以下的病毒学应答者继续

    拉米夫定治疗；对HBV DNA仍>3 lg拷贝/mI的患者 ......