慢性乙型肝炎治疗指南(美国肝脏病研究协会)

    王全楚 张玉龙 编译

    【关键词】 慢性;乙型肝炎;治疗

    Guideline of Chronic hlepatitis B( AASLD)

    【Key words】 Chronic hepatitis B ; Treatment

    【First author’ s name and address】 WANGQuanchu ,the 153 hos 2

    pital of PLA ,Zhengzhou 450014 ,China

    中图分类号:R73513 文献标识码:A

    文章编号:1006 - 5709(2005) 05 - 0440 - 04

    据估计全球有 3. 5 亿人感染乙型肝炎病毒

    (HBV) ,在美国就有 125 万人。乙肝携带者存在向肝

    硬化和肝细胞癌(HCC)发展的隐患。慢性 HBV 感染

    的自然病程是可变的。慢性乙肝患者需要进行终身的

    监测 ,以便决定是否及何时需要介入抗病毒治疗和观

    察严重转归。在经美国肝脏病研究协会执行方针委员

    会主办和认证后 ,对些指导方针进行了修订。最初的

    指导方针公布于 HEPATOLOGY 2001 , 34 : 122521241。

    根据最新进展 ,尤其是慢性乙肝治疗方面 ,2003 年 9

    月对该指导方针进行更新。更新指导方针的完整版

    本 ,包括最近出版文献的回顾 ,刊登在美国肝脏病研究

    协会(AASLD)的网页上(www. aasld. org) ,接着是慢性

    乙肝治疗推荐的更新资料的摘要。推荐资料分级为 Ⅰ

    类(随机对照试验) , Ⅱ 21类(未随机化对照试验) , Ⅱ 22

    类(队列研究或是病例对照分析研究) , Ⅱ 23 类(多时

    序 ,非对照试验) , Ⅲ类(专家权威意见 ,描述性流行

    病学) 。

    一、慢性乙肝治疗的最新文献摘要

    1.拉米夫定

    证实儿童可以使用:在纳入286名儿童(2～17岁)

    的对照试验中 ,随机化分为拉米夫定组(3 mg/ kg/ d ,剂

    量上限为100 mg/ d)和安慰剂组 ,乙肝 e 抗原(HBeAg)

    血清转换率拉米夫定组为 22 % ,安慰剂组为 13 %( P

    = 0. 06) ,同时 HBeAg 转阴率两组分别为 26 %和 15 %

    ( P = 0. 03) 。在高ALT水平的儿童中 HBeAg血清转换

    率要更高。19 %的治疗儿童在经1年治疗后检测到出

    现拉米夫定耐药变异。

    HBeAg血清转换的持续性:在拉米夫定治疗期间

    出现 HBeAg血清转换的患者中 ,在治疗停止后反应耐

    久性范围为 38 %至 77 % ,3 年累积复发率在 36 %到

    54 %之间 ,其中大多数复发出现在治疗后的1年内。

    拉米夫定耐药:发生拉米夫定耐药的风险随着治

    疗持续时间的延长而增加。在亚洲进行的一个研究

    中 ,基因耐药性在进行治疗 1 年时为 14 % ,而在 2、 3、4、 5 年时分别为 38 %、 49 %、 66 %、 69 %。长期随访研

    究显示随着时间过去 ,拉米夫定耐药突变的患者早期

    的治疗受益被否定。在对 63 例患者拉米夫定治疗前

    和治疗3年后肝脏组织学的对比研究中 ,在未发生拉

    米夫定耐药突变的患者中坏死 - 炎性评分改善率为

    77 % ,恶化的占 5 % ,而在发生拉米夫定耐药突变的患

    者中改善率仅为45 % ,恶化的则占14 %。

    对于已经证实拉米夫定耐药的患者治疗方法包

    括:只要在拉米夫定治疗对患者有益的情况下(基于临

    床评估 ,ALT和 HBVDNA 的水平) ,就继续用药;中断

    治疗检测肝炎再燃;或者换用其它抗病毒药物如阿德

    福韦等 ,它能有效抑制拉米夫定耐药性 HBV。亚洲最

    近的2个报告说明 ,与持续接受拉米夫定的患者对比 ,在耐药突变的患者中断拉米夫定治疗与肝炎再燃和失

    代偿发生频率增加并没有关联。因此对于未患肝硬化

    而具有免疫能力的患者 ,只要严密检测病情 ,停止拉米

    夫定治疗不失为一个合理的治疗方法;但是有肝硬化

    隐患或是免疫抑制的患者 ,在拉米夫定停药之前就应

    换用阿德福韦。

    2.阿德福韦酯

    阿德福韦酯是口服生物活性的阿德福韦前体药

    物 ,也是腺苷磷酸盐的核苷类似物 ,它能抑制 HBV 逆

    转录酶和DNA 多聚酶的活性。阿德福韦二匹伏酯经

    显示对野生型 HBV和拉米夫定耐药突变 HBV都具有

    抑制作用。

    HBeAg阳性患者:在一个纳入515例 HBeAg阳性的

    慢性乙肝患者的随机试验中,分别给子30 mg或10 mg阿

    德福韦酯、或者安慰剂治疗48周,采用阿德福韦酯治疗的

    患者与安慰剂组相比较,出现组织学反应、 HBeAg转阴、ALT水平转正常及 HBV DNA定量降低的比率均显著增

    高( P < 0. 001)。HBeAg血清转换率阿德福韦酯组和安慰

    剂组分别为12 %和6 %( P =0. 049)。

    HBeAg阴性患者:184 例患者 HBeAg 阴性的慢性

    乙肝患者随机化分到阿德福韦酯 lOmg 组或是安慰剂

    组接受为期 48 周的治疗。在该试验中 ,组织学反应、ALT的正常化、 PCR测定血清 HBV DNA消失的比率在

    治疗组显著增多( P < O. 001) 。第 2 年继续治疗的患

    者中 ,血清 HBVDNA消失和ALT水平正常的比率在由

    48周时的 46 %达到 96 周时的 51 % ,而停止治疗的患

    · 044 · 胃肠病学和肝病学杂志 2005年10月第14卷第5期 Chin J Gastro Hepa , Oct 2005 , Vol114 , No15

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.者相应数字则由59 %降到3 %。

    拉米夫定耐药的患者:在一个研究纳入 128 例失

    代偿肝硬化患者和 196 例肝移植后复发性乙肝的患

    者 ,均存在拉米夫定耐药 ,加用阿德福韦与血清 HBV

    DNA水平降低 3 - 4log 相关 ,这在整个治疗过程中维

    持不变。病毒反应伴随着不变或降低的 ALT水平和

    Child2Pugh评分。而在纳入58例慢性乙肝代偿期并存

    在拉米夫定耐药的患者的初步研究中发现 ,单用阿德

    福韦与拉米夫定和阿德福韦联合用药在抑制拉米夫定

    耐药 HBV的复制上有相似的效果。

    安全性:在儿童中使用阿德福韦还没有进行评估 ,在接受阿德福韦 30 mg治疗 1 年 8 %的患者观察到肾

    毒性(血清肌酐连续两次检查超过基线 ≥0. 5 mg/ dL) ,而代偿性肝脏疾病的患者接受阿德福韦 10mg 进行 1

    年治疗者则无一出现肾毒性。但 2. 5 %的代偿性肝脏

    疾病患者在接受阿德福韦10mg治疗2年后 ,以及12 %

    的移植受体和 28 %的失代偿肝硬化患者在接受阿德

    福韦10 mg治疗1年后都出现了肾毒性。

    给药方案:阿德福韦在肾功正常的成人推荐剂量

    为10 mg/ d ,口服。对于肾功不全的患者 ,给药间隔应

    予延长。阿德福韦的最佳持续用药时间尚不清楚 ......