http://www.100md.com
中国医学论坛报
肝移植是目前治疗终末期乙型肝炎病毒(HBV)相关肝脏疾病的一种有效治疗方法。然而，在不采取积极病毒防治措施的情况下，术后HBV再感染率高达80%以上，且多数经历急、慢性肝炎后发展为肝硬化、肝功能衰竭。对合并肝癌的患者，术后容易复发和转移，随之而来的是移植物功能丧失和死亡，从而导致肝移植失败，须行再移植手术。而拉米夫定能有效预防和治疗移植术后HBV再感染，为HBV感染相关终末期肝病患者接受肝移植治疗带来希望。
拉米夫定的药理作用
肝移植手术将病肝切除后，只是降低了病毒的绝对负荷量，但此时体内仍存在少量病毒。肝移植术后大剂量抗排异药的应用严重抑制了机体的免疫功能，特别是肾上腺皮质激素可直接促进HBV DNA的复制。另外，目前还不能完全排除供体肝及血液携带HBV。术后在没有预防措施的情况下，乙肝相关肝移植术后在6个月内 HBV再感染率高达约40%，2年内再感染率高达约60%。Samuek等的资料也表明，HBV再感染的平均时间在术后3.2个月。一旦发生HBV再感染或复发，平均2年左右即可形成肝硬化、肝功能衰竭，从而导致移植失败，远期疗效不佳。因此抗病毒治疗防止再感染是肝移植成功与否的关键。
拉米夫定是核苷类抗病毒药，可在HBV感染细胞代谢生成拉米夫定三磷酸盐，是拉米夫定的活性形式，即HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常水平。拉米夫定口服吸收迅速，成人口服拉米夫定0.1 g约1小时左右达血药峰浓度，生物利用度为80%～85% 。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，机体耐受性良好，费用适中，术后随访患者(≤1年)，结果显示均未出现明显的不良反应。
拉米夫定能预防肝移植患者HBV再感染的发生
国内外研究表明拉米夫定预防肝移植疗效肯定。有学者对7例HBV感染相关终末期肝病患者进行同种肝移植，5例于肝移植前后给予拉米夫定预防HBV再感染，2例接受普通抗病毒药物阿昔洛韦治疗。比较结果显示，拉米夫定能有效预防肝移植术后HBV再感染。在动物模型和临床试验中，拉米夫定能快速抑制病毒复制，在原位肝移植病人其体现了完全持续的病毒抑制作用。因此，拉米夫定对肝移植术后近期乙肝复发有较好的预防作用，并且肝移植术前即开始服用效果更好。Mutimer等报告，11例肝移植术前应用拉米夫定预防HBV再感染的患者，术后均未发生再感染。卢实春等研究 HBV活跃复制(HBV DNA阳性)肝移植受体，术前口服拉米夫定约2周能使80%的肝移植受体HBV DNA转阴，便于安全接受肝移植手术。对于术后乙肝复发者，继续用拉米夫定、苦参素等治疗仍然有效。Robert等也报道了3例术后HBV再感染患者，经拉米夫定治疗6 周后，血清HBV DNA消失。Perrikko及 Grekkier 等报告，术前、术后给予拉米夫定能有效预防和治疗肝移植术后乙型肝炎的复发。
小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)加拉米夫定的联合用药方案，是一种更有效的抗病毒方法。有报告显示，13例患者肝移植后联合用药1年乙型肝炎均无复发。郑树森等对18例患者进行肝移植术后，联合使用小剂量HBIG和拉米夫定治疗，其中17例无HBV再感染。朱建平等对5例患者于术前开始服用拉米夫定，术后联合使用HBIG，结果术后出现了较高的HBsAb滴度，也说明术前开始服用拉米夫定和术后联合预防效果更好。有学者研究表明，拉米夫定和小剂量HBIG联合应用阻止移植后HBV复发的有效性达100%。肝移植术后没有用HBIG的受者中，术后早期体内出现不同滴度的HBsAb，随访后发现血清HBsAb均逐渐消失。只有联合使用HBIG，血清HBsAb才能长期保持较高滴度。高剂量无限制性HBIG单一治疗能阻止65%～80%患者复发，但是由于HBIG价格昂贵，且国内供应的HBIG仅能皮下或肌肉注射，没有静脉注射；同时长期应用HBIG带来的免疫压力会造成基因变异，出现免疫逃逸现象，导致预防失败，使HBIG用于预防HBV再感染受到很大限制。但是移植前患者出现拉米夫定抵抗可导致HBV活跃复制，增加移植后病毒血症的危险，从而发展为HBV感染复发，因此HBIG可能是唯一的治疗选择。
值得注意的是肝移植术后早期可免于HBV再感染，亦称肝移植术后的“安全期”，其主要原因为：① 术前用拉米夫定使病毒量减少；② 切除病肝致大量HBV清除；③ 术中大量补液进一步稀释了受体体内本已减少的病毒浓度；④ 术后部分病例早期出现的HBsAb被动免疫亦为新肝免于病毒侵入的主要原因之一，并且患者在切除病肝后已经最大程度地减少了HBV病毒的负荷量，病毒的复制和蛋白质转录等都处于相对较低的水平，如果术后立即应用抗病毒药物，可以收到更好的效果。
肝移植患者拉米夫定的 治疗方案
拉米夫定的应用改变了HBV DNA阳性的活跃复制受体为手术禁忌的传统看法。如果受体HBV DNA阳性，现在倾向于术前应用拉米夫定等使HBV DNA转阴，抑制HBV DNA使患者临床状态改善在器官缺失时，从而增加原位肝移植的机会。如果供体和受体HBV DNA均为阴性，在给和不给预防措施的选择依据是，HBsAg和HBsAb的出现与否。在使用拉米夫定预防的基础上，术后HBV再感染可以产生YMDD区变异，此时应继续使用拉米夫定，并可加大剂量为150 mg/d，或加用伐昔洛韦、更昔洛韦等其他抗病毒药物。
预防性术前用药
在决定进行肝移植后立即给药，尽量满足用药达2周以上、6个月以内。① HBsAb +、HBeAg+患者，给予拉米夫定100 mg/d。② HBsAg+、HBeAg-、HBV DNA+患者，给予拉米夫定100 mg/d。③HBsAb+、HBeAg-、HBV DNA-患者，术前可不用拉米夫定。
术中、术后用药
1.拉米夫定的使用：手术当日晨常规清洁灌肠后给予拉米夫定100 mg口服或胃管注入。术后拉米夫定100 mg/d胃管注入或口服，持续时间半年以上。超过6 个月，改100 mg/d为75 mg/d，以后每3个月减量25 mg/d，至25 mg/d时维持。减量给药是否会引起病毒再感染，有待作进一步观察。
2.HBIG的使用：术中无肝期肌注HBIG 2000 IU避免血肿，分多点注射，如遇大出血，止血后再补充注射1次，术后1～7日给予HBIG肌注1000 IU，1次/d，使HBsAb≥500 U/L；术后第2周，HBIG肌注1000 IU，2次/周；第3～4周，HBIG肌注1000 IU，1次/周；第5周起，HBIG肌注1000 IU，每2周注射1次；3个月后，HBIG肌注1000 IU，每3～4 周注射1次；6个月后，HBIG肌注400～800 IU，每月1次。
3.术后用药达到以下治疗窗：
①术后3个月内，血清HBsAb≥500 U/L；
②术后3个月至6个月，血清HBsAb≥300 U/L；
③术后6个月以上，血清HBsAb≥100 U/L长期保持。
在每次注射前定量测定血清HBsAb水平，由此来调整HBIG的用量及时间间隔。为检测抗病毒治疗的效果并及时发现可能出现的YMDD变异，应每月化验肝功能指标。
影响拉米夫定疗效的因素
主要的影响因素有：①用拉米夫定治疗HBV感染复发所发生的拉米夫定抵抗的肝移植患者似乎主要被D基因型感染。②在拉米夫定治疗过程中，发生野生型重现。③基因型抵抗先于表型抵抗，尽管表型抵抗不总是发生于基因型抵抗之后。④拉米夫定与YMDD：预防HBV感染复发，国内外均有单纯使用拉米夫定导致HBV DNA聚合酶活性区基因突变(YMDD变异)的报告，YMDD编码区的突变，可导致编码蛋白M转换为I(M552I)或V(M552V)，该区为病毒编码的DNA聚合酶的核苷酸结合位点，其变异会导致病毒对拉米夫定治疗的敏感性下降。郑树森等研究发现，3例肝移植病毒变异的患者均发生第743位核苷酸G→T点突变，均在拉米夫定应用后7个月左右导致YMDD变异的发生，其变异发生时间要比接受拉米夫定治疗的肝硬化患者早。有人推测这可能是因为在肝移植患者中使用糖皮质激素。激素的应用可以增强HBV的复制，增加了病毒变异的可能性。YMDD变异多发生于长期应用抗病毒药物期间，并且其耐药发生率随着时间的延长而逐渐增加。也有人认为在应用抗病毒药物治疗前变异就已存在，当予抗病毒治疗后野生型病毒复制能力下降，而变异株复制数量增加，致使血液中可检测出变异的病毒株。YMDD变异株最早可产生于抗病毒治疗后第6个月，其发生率各家报告不一。香港玛丽医院42例肝移植术后存活病例长期接受拉米夫定治疗，仅有2例发现YMDD变异体，发生率为5%。英国伊丽莎白女皇医院报告了19例接受拉米夫定治疗的肝移植受体，术前应用拉米夫定预防，术后长期服用拉米夫定，结果有4例发生了YMDD变异，发生率为21%。美国多中心研究资料显示，52例接受肝移植术后长期使用拉米夫定的患者中，14例发生了YMDD变异，发生率为27%。而国内陈长宏等研究表明，3例肝移植患者尚无YMDD变异发生。郑树森等研究证实4例患者中3例出现YMDD区基因变异(YMDD→YIDD) 。因此目前多不主张单纯用拉米夫定预防HBV感染的复发，联合应用不同的抗病毒药也许可以降低突变的发生率。
总之，拉米夫定在肝移植患者防治术后HBV再感染的疗效是肯定的，它在移植器官缺失时为肝移植提供了时间，只有更深入探讨用药策略才能提高肝移植的成功率，提高HBV相关疾病的远期疗效。
拉米夫定的药理作用
肝移植手术将病肝切除后，只是降低了病毒的绝对负荷量，但此时体内仍存在少量病毒。肝移植术后大剂量抗排异药的应用严重抑制了机体的免疫功能，特别是肾上腺皮质激素可直接促进HBV DNA的复制。另外，目前还不能完全排除供体肝及血液携带HBV。术后在没有预防措施的情况下，乙肝相关肝移植术后在6个月内 HBV再感染率高达约40%，2年内再感染率高达约60%。Samuek等的资料也表明，HBV再感染的平均时间在术后3.2个月。一旦发生HBV再感染或复发，平均2年左右即可形成肝硬化、肝功能衰竭，从而导致移植失败，远期疗效不佳。因此抗病毒治疗防止再感染是肝移植成功与否的关键。
拉米夫定是核苷类抗病毒药，可在HBV感染细胞代谢生成拉米夫定三磷酸盐，是拉米夫定的活性形式，即HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常水平。拉米夫定口服吸收迅速，成人口服拉米夫定0.1 g约1小时左右达血药峰浓度，生物利用度为80%～85% 。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，机体耐受性良好，费用适中，术后随访患者(≤1年)，结果显示均未出现明显的不良反应。
拉米夫定能预防肝移植患者HBV再感染的发生
国内外研究表明拉米夫定预防肝移植疗效肯定。有学者对7例HBV感染相关终末期肝病患者进行同种肝移植，5例于肝移植前后给予拉米夫定预防HBV再感染，2例接受普通抗病毒药物阿昔洛韦治疗。比较结果显示，拉米夫定能有效预防肝移植术后HBV再感染。在动物模型和临床试验中，拉米夫定能快速抑制病毒复制，在原位肝移植病人其体现了完全持续的病毒抑制作用。因此，拉米夫定对肝移植术后近期乙肝复发有较好的预防作用，并且肝移植术前即开始服用效果更好。Mutimer等报告，11例肝移植术前应用拉米夫定预防HBV再感染的患者，术后均未发生再感染。卢实春等研究 HBV活跃复制(HBV DNA阳性)肝移植受体，术前口服拉米夫定约2周能使80%的肝移植受体HBV DNA转阴，便于安全接受肝移植手术。对于术后乙肝复发者，继续用拉米夫定、苦参素等治疗仍然有效。Robert等也报道了3例术后HBV再感染患者，经拉米夫定治疗6 周后，血清HBV DNA消失。Perrikko及 Grekkier 等报告，术前、术后给予拉米夫定能有效预防和治疗肝移植术后乙型肝炎的复发。
小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)加拉米夫定的联合用药方案，是一种更有效的抗病毒方法。有报告显示，13例患者肝移植后联合用药1年乙型肝炎均无复发。郑树森等对18例患者进行肝移植术后，联合使用小剂量HBIG和拉米夫定治疗，其中17例无HBV再感染。朱建平等对5例患者于术前开始服用拉米夫定，术后联合使用HBIG，结果术后出现了较高的HBsAb滴度，也说明术前开始服用拉米夫定和术后联合预防效果更好。有学者研究表明，拉米夫定和小剂量HBIG联合应用阻止移植后HBV复发的有效性达100%。肝移植术后没有用HBIG的受者中，术后早期体内出现不同滴度的HBsAb，随访后发现血清HBsAb均逐渐消失。只有联合使用HBIG，血清HBsAb才能长期保持较高滴度。高剂量无限制性HBIG单一治疗能阻止65%～80%患者复发，但是由于HBIG价格昂贵，且国内供应的HBIG仅能皮下或肌肉注射，没有静脉注射；同时长期应用HBIG带来的免疫压力会造成基因变异，出现免疫逃逸现象，导致预防失败，使HBIG用于预防HBV再感染受到很大限制。但是移植前患者出现拉米夫定抵抗可导致HBV活跃复制，增加移植后病毒血症的危险，从而发展为HBV感染复发，因此HBIG可能是唯一的治疗选择。
值得注意的是肝移植术后早期可免于HBV再感染，亦称肝移植术后的“安全期”，其主要原因为：① 术前用拉米夫定使病毒量减少；② 切除病肝致大量HBV清除；③ 术中大量补液进一步稀释了受体体内本已减少的病毒浓度；④ 术后部分病例早期出现的HBsAb被动免疫亦为新肝免于病毒侵入的主要原因之一，并且患者在切除病肝后已经最大程度地减少了HBV病毒的负荷量，病毒的复制和蛋白质转录等都处于相对较低的水平，如果术后立即应用抗病毒药物，可以收到更好的效果。
肝移植患者拉米夫定的 治疗方案
拉米夫定的应用改变了HBV DNA阳性的活跃复制受体为手术禁忌的传统看法。如果受体HBV DNA阳性，现在倾向于术前应用拉米夫定等使HBV DNA转阴，抑制HBV DNA使患者临床状态改善在器官缺失时，从而增加原位肝移植的机会。如果供体和受体HBV DNA均为阴性，在给和不给预防措施的选择依据是，HBsAg和HBsAb的出现与否。在使用拉米夫定预防的基础上，术后HBV再感染可以产生YMDD区变异，此时应继续使用拉米夫定，并可加大剂量为150 mg/d，或加用伐昔洛韦、更昔洛韦等其他抗病毒药物。
预防性术前用药
在决定进行肝移植后立即给药，尽量满足用药达2周以上、6个月以内。① HBsAb +、HBeAg+患者，给予拉米夫定100 mg/d。② HBsAg+、HBeAg-、HBV DNA+患者，给予拉米夫定100 mg/d。③HBsAb+、HBeAg-、HBV DNA-患者，术前可不用拉米夫定。
术中、术后用药
1.拉米夫定的使用：手术当日晨常规清洁灌肠后给予拉米夫定100 mg口服或胃管注入。术后拉米夫定100 mg/d胃管注入或口服，持续时间半年以上。超过6 个月，改100 mg/d为75 mg/d，以后每3个月减量25 mg/d，至25 mg/d时维持。减量给药是否会引起病毒再感染，有待作进一步观察。
2.HBIG的使用：术中无肝期肌注HBIG 2000 IU避免血肿，分多点注射，如遇大出血，止血后再补充注射1次，术后1～7日给予HBIG肌注1000 IU，1次/d，使HBsAb≥500 U/L；术后第2周，HBIG肌注1000 IU，2次/周；第3～4周，HBIG肌注1000 IU，1次/周；第5周起，HBIG肌注1000 IU，每2周注射1次；3个月后，HBIG肌注1000 IU，每3～4 周注射1次；6个月后，HBIG肌注400～800 IU，每月1次。
3.术后用药达到以下治疗窗：
①术后3个月内，血清HBsAb≥500 U/L；
②术后3个月至6个月，血清HBsAb≥300 U/L；
③术后6个月以上，血清HBsAb≥100 U/L长期保持。
在每次注射前定量测定血清HBsAb水平，由此来调整HBIG的用量及时间间隔。为检测抗病毒治疗的效果并及时发现可能出现的YMDD变异，应每月化验肝功能指标。
影响拉米夫定疗效的因素
主要的影响因素有：①用拉米夫定治疗HBV感染复发所发生的拉米夫定抵抗的肝移植患者似乎主要被D基因型感染。②在拉米夫定治疗过程中，发生野生型重现。③基因型抵抗先于表型抵抗，尽管表型抵抗不总是发生于基因型抵抗之后。④拉米夫定与YMDD：预防HBV感染复发，国内外均有单纯使用拉米夫定导致HBV DNA聚合酶活性区基因突变(YMDD变异)的报告，YMDD编码区的突变，可导致编码蛋白M转换为I(M552I)或V(M552V)，该区为病毒编码的DNA聚合酶的核苷酸结合位点，其变异会导致病毒对拉米夫定治疗的敏感性下降。郑树森等研究发现，3例肝移植病毒变异的患者均发生第743位核苷酸G→T点突变，均在拉米夫定应用后7个月左右导致YMDD变异的发生，其变异发生时间要比接受拉米夫定治疗的肝硬化患者早。有人推测这可能是因为在肝移植患者中使用糖皮质激素。激素的应用可以增强HBV的复制，增加了病毒变异的可能性。YMDD变异多发生于长期应用抗病毒药物期间，并且其耐药发生率随着时间的延长而逐渐增加。也有人认为在应用抗病毒药物治疗前变异就已存在，当予抗病毒治疗后野生型病毒复制能力下降，而变异株复制数量增加，致使血液中可检测出变异的病毒株。YMDD变异株最早可产生于抗病毒治疗后第6个月，其发生率各家报告不一。香港玛丽医院42例肝移植术后存活病例长期接受拉米夫定治疗，仅有2例发现YMDD变异体，发生率为5%。英国伊丽莎白女皇医院报告了19例接受拉米夫定治疗的肝移植受体，术前应用拉米夫定预防，术后长期服用拉米夫定，结果有4例发生了YMDD变异，发生率为21%。美国多中心研究资料显示，52例接受肝移植术后长期使用拉米夫定的患者中，14例发生了YMDD变异，发生率为27%。而国内陈长宏等研究表明，3例肝移植患者尚无YMDD变异发生。郑树森等研究证实4例患者中3例出现YMDD区基因变异(YMDD→YIDD) 。因此目前多不主张单纯用拉米夫定预防HBV感染的复发，联合应用不同的抗病毒药也许可以降低突变的发生率。
总之，拉米夫定在肝移植患者防治术后HBV再感染的疗效是肯定的，它在移植器官缺失时为肝移植提供了时间，只有更深入探讨用药策略才能提高肝移植的成功率，提高HBV相关疾病的远期疗效。