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摘要
目的：探讨福辛普利对早期急性心肌梗塞(AMI)患者纤溶活性的影响。
方法：49例发病24小时内的AMI患者随机分福辛普利组26例和常规治疗组23例。常规治疗组静脉滴注硝酸甘油，口服肠溶阿司匹林等，福辛普利组在常规治疗基础上口服福辛普利，每次10 mg，每日1次。检测治疗前和治疗后2周时血浆组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性、含量及其抑制物(PAI-1)活性。
结果：治疗前福辛普利组和常规治疗组tPA活性、tPA含量、PAI-1活性无显著性差异(P分别>0.05)。治疗后2周时福辛普利组tPA活性显著高于常规治疗组(P<0.01＝，tPA含量、PAI-1活性显著低于常规治疗组(P分别<0.01＝。
结论：福辛普利能提高AMI患者内源性纤溶活性，可能是血管紧张素转换酶抑制剂减少AMI后再梗塞事件和早期病死率的机制之一，但有待进一步研究。
关键词 心肌梗塞 纤维蛋白溶解 福辛普利
纤溶活性异常在急性心机梗塞(AMI)发病过程中具有重要意义研究报道[1,2]，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂能减少AMI后再梗塞事件和早期病死率，但具体机制还不十分清楚。本研究通过观察早期AMI患者组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性、含量及其抑制物(PAI-1)活性的变化及福辛普利(fosinopril)的干预作用，探讨福辛普利对早期AMI患者纤溶活性的影响。
1 资料与方法
研究对象 所有病例均为自1997年10月至1999年6月收住河南医科大学一附院心内科重症监护病房的AMI患者，由于入选时间超过6小时或有溶栓禁忌而未行溶栓治疗。符合入选条件者：49例，男32例，女17例，年龄60.8±12.4(37～68)岁，均经心电图、心肌酶学确诊。入院时距胸痛发作未超过24小时，近2周内未用ACE抑制剂，无福辛普利明确禁忌证，入选病例随机分福辛普利组(n=26)和常规治疗组(n=23)，两组性别、年龄、血压、心率、梗塞部位、肌酸激酶峰值、入选时间、住院用药、发生梗塞后心绞痛例数等临床特征相似，具有可比性。
治疗方法 常规治疗组静脉滴注硝酸甘油(10 mg,12小时)，口服肠溶阿司匹林(300 mg/d)等，福辛普利组在常规治疗基础上口服福辛普利(中美上海施贵宝制药有限公司提供)10 mg，严密观察血压6小时直至稳定，以后每日1次，每次10 mg，治疗2周。治疗过程中如发生
低血压反应终止观察。常规治疗组应用与福辛普利组完全相同的常规治疗而不口服福辛普利。
实验方法 两组于治疗前、治疗后2周时6～8AM卧位抽取静脉血4.5 ml，用枸橼酸钠0.5 ml(v/v,9∶1)抗凝，0～4℃离心(3 000 r/min)10分分离血浆，取血浆200 μl用等体积pH3.9 1mmol/L乙酸钠缓冲液酸化后待测tPA活性，余血浆分装测tPA含量、PAI-1活性。将上述分离后样本置-70℃冰箱待测，tPA活性、PAI-1活性测定用发色底物法，tPA含量用酶联免疫吸附法(ELISA)(药盒由福建太阳生物技术公司提供)。
统计学处理 资料以x±s表示。组间两样本均数间比较用未配对t检验，组内治疗前后两样本均数间比较用配对t检验，计数资料比较用χ2检验。P<0.05为有显著性差异。
2 结果
从附表可以看出治疗前福辛普利组和常规治疗组间血浆tPA活性、tPA含量、PAI-1活性无统计学差异。治疗后2周时两组血浆tPA活性显著升高(P分别<0.01)，tPA含量、PAI-1活性显著降低(P分别<0.01)，但福辛普利组变化更为显著，两组间比较有显著性差异(P分别<0.01)。
附表 福辛普利组和常规治疗组治疗前后血浆组织纤溶酶原激活剂活性及其含量、纤溶酶原激活剂抑制物-1活性变化比较(x±s)
组别 例数 组织纤溶酶原激活剂活性(IU/L)
组织纤溶酶原激活剂含量(ng/ml)
纤溶酶原激活剂抑制物-1活性(AU/ml)
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
福辛普利组 26 0.22±0.12 0.52±0.15*Δ 15.1±3.7 8.1±2.4*Δ 0.95±0.21 0.55±0.14*Δ
常规治疗组 23 0.23±0.14 0.39±0.11* 14.6±3.3 10.7±3.2* 0.93±0.19 0.71±0.18
注：与治疗前比较*P<0.01；与常规治疗组比较 ΔP<0.01
3 讨论
研究报道大多数AMI冠状动脉内有闭塞性血栓形成，纤溶系统是防止血管内血栓形成的主要内源性保护机制之一，内源性纤溶受损与血管内血栓形成的危险性增加有关。本研究结果显示AMI患者tPA活性降低，tPA含量、PAI-1活性升高，与国内外文献报道一致[3，4]。目前已明确动脉粥样硬化的发生发展伴有纤溶能力的削弱[5]，至于AMI患者发生更显著的变化，其原因可能还包括：①AMI患者处于急性应激状态，儿茶酚胺水平升高，儿茶酚胺作用与血管内皮细胞使tPA释放增加；②AMI时肾素-血管紧张素系统激活，血浆血管紧张素Ⅱ浓度升高，而血管紧张素Ⅱ是血管内皮PAI-1合成与释放的强力刺激因素[6]；③AMI时血小板活化，α颗粒内PAI-1释放进入血浆增多等。尽管AMI患者tPA含量升高，但这些tPA大部分是以无活性的tPA/PAI-1复合物存在，而游离形式的活性tPA相对减少，故AMI患者纤溶活性降低，这使得纤溶与凝血功能失去平衡，凝血功能相对占优势，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。
本研究结果表明常规治疗组2周时血浆tPA活性升高，tPA含量、PAI-1活性降低，提示上述应激反应对纤溶平衡的调节起着重要的作用。但福辛普利组发生更显著的变化，从而提示福辛普利可直接影响纤溶功能，福辛普利改善纤溶平衡趋于使纤维蛋白溶解，使病情改善，该结果有助于解释ACE抑制剂降低冠状动脉内血栓形成的危险性。
ACE抑制剂能阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，使体内PAI-1生成减少，可能为其提高纤溶活性的主要机制。ACE抑制剂还可以使缓激肽降解减少，而缓激肽则刺激tPA分泌增加[7]，可能是活性形式tPA增加的重要原因之一。另外，ACE抑制剂亦能抑制血小板活化[8]，抑制血小板α颗粒内PAI-1释放，从而降低体内PAI-1水平。
本研究亦存在一些局限。该研究仅提供福辛普利对纤溶影响的短期效应，没有观察对纤溶活性的长期影响，尽管我们在推测再梗塞事件减少与ACE抑制剂能影响纤溶平衡有关，但缺乏足够数量的缺血事件终点以建立这种联系。
4 参考文献
1 Pfeffer MA,Braunwald E,Moye LA,et al.Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction,Results of the Survial and Ventricular Enlargement Trial.N Engl J Med,1992,327:669-677.
2 中国心脏研究.卡托普利对急性心肌梗塞患者早期病死率和并发症影响的多中心临床试验.中华心血管病杂志，1997，25：245-249.
3 Wiman B,Hamsten A.Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1990,66:54G-56G.
4 谢瑞芹，王风飞，都本洁，等.冠心病纤溶变化及意义.中华血液学杂志，1996，9：488-491.
5 Slomaa V,Stinson V,Kark JD,et al.Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis:The ARIC Study.Circulation,1995,91:284-290.
6 Vaughan DE,Lazos SA,Tong K.Angiotensin Ⅱ regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells.J Clin Invest,1995,95:995-1001.
7 Brown WJ,Nadeau JH,Vaughan DE.Selective stimulation of tissue type plasminogen activator in vivo by infusion of bradykinin.Thromb Haemost,1997,77:522-525.
8 Somega N,Morotome Y,Kodama K,et al.Supperssive effect of captopril on platelet aggregation in essencial hypertension.J Cardiovasc Pharmaco,1984，6:840-843.
目的：探讨福辛普利对早期急性心肌梗塞(AMI)患者纤溶活性的影响。
方法：49例发病24小时内的AMI患者随机分福辛普利组26例和常规治疗组23例。常规治疗组静脉滴注硝酸甘油，口服肠溶阿司匹林等，福辛普利组在常规治疗基础上口服福辛普利，每次10 mg，每日1次。检测治疗前和治疗后2周时血浆组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性、含量及其抑制物(PAI-1)活性。
结果：治疗前福辛普利组和常规治疗组tPA活性、tPA含量、PAI-1活性无显著性差异(P分别>0.05)。治疗后2周时福辛普利组tPA活性显著高于常规治疗组(P<0.01＝，tPA含量、PAI-1活性显著低于常规治疗组(P分别<0.01＝。
结论：福辛普利能提高AMI患者内源性纤溶活性，可能是血管紧张素转换酶抑制剂减少AMI后再梗塞事件和早期病死率的机制之一，但有待进一步研究。
关键词 心肌梗塞 纤维蛋白溶解 福辛普利
纤溶活性异常在急性心机梗塞(AMI)发病过程中具有重要意义研究报道[1,2]，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂能减少AMI后再梗塞事件和早期病死率，但具体机制还不十分清楚。本研究通过观察早期AMI患者组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性、含量及其抑制物(PAI-1)活性的变化及福辛普利(fosinopril)的干预作用，探讨福辛普利对早期AMI患者纤溶活性的影响。
1 资料与方法
研究对象 所有病例均为自1997年10月至1999年6月收住河南医科大学一附院心内科重症监护病房的AMI患者，由于入选时间超过6小时或有溶栓禁忌而未行溶栓治疗。符合入选条件者：49例，男32例，女17例，年龄60.8±12.4(37～68)岁，均经心电图、心肌酶学确诊。入院时距胸痛发作未超过24小时，近2周内未用ACE抑制剂，无福辛普利明确禁忌证，入选病例随机分福辛普利组(n=26)和常规治疗组(n=23)，两组性别、年龄、血压、心率、梗塞部位、肌酸激酶峰值、入选时间、住院用药、发生梗塞后心绞痛例数等临床特征相似，具有可比性。
治疗方法 常规治疗组静脉滴注硝酸甘油(10 mg,12小时)，口服肠溶阿司匹林(300 mg/d)等，福辛普利组在常规治疗基础上口服福辛普利(中美上海施贵宝制药有限公司提供)10 mg，严密观察血压6小时直至稳定，以后每日1次，每次10 mg，治疗2周。治疗过程中如发生
低血压反应终止观察。常规治疗组应用与福辛普利组完全相同的常规治疗而不口服福辛普利。
实验方法 两组于治疗前、治疗后2周时6～8AM卧位抽取静脉血4.5 ml，用枸橼酸钠0.5 ml(v/v,9∶1)抗凝，0～4℃离心(3 000 r/min)10分分离血浆，取血浆200 μl用等体积pH3.9 1mmol/L乙酸钠缓冲液酸化后待测tPA活性，余血浆分装测tPA含量、PAI-1活性。将上述分离后样本置-70℃冰箱待测，tPA活性、PAI-1活性测定用发色底物法，tPA含量用酶联免疫吸附法(ELISA)(药盒由福建太阳生物技术公司提供)。
统计学处理 资料以x±s表示。组间两样本均数间比较用未配对t检验，组内治疗前后两样本均数间比较用配对t检验，计数资料比较用χ2检验。P<0.05为有显著性差异。
2 结果
从附表可以看出治疗前福辛普利组和常规治疗组间血浆tPA活性、tPA含量、PAI-1活性无统计学差异。治疗后2周时两组血浆tPA活性显著升高(P分别<0.01)，tPA含量、PAI-1活性显著降低(P分别<0.01)，但福辛普利组变化更为显著，两组间比较有显著性差异(P分别<0.01)。
附表 福辛普利组和常规治疗组治疗前后血浆组织纤溶酶原激活剂活性及其含量、纤溶酶原激活剂抑制物-1活性变化比较(x±s)
组别 例数 组织纤溶酶原激活剂活性(IU/L)
组织纤溶酶原激活剂含量(ng/ml)
纤溶酶原激活剂抑制物-1活性(AU/ml)
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
福辛普利组 26 0.22±0.12 0.52±0.15*Δ 15.1±3.7 8.1±2.4*Δ 0.95±0.21 0.55±0.14*Δ
常规治疗组 23 0.23±0.14 0.39±0.11* 14.6±3.3 10.7±3.2* 0.93±0.19 0.71±0.18
注：与治疗前比较*P<0.01；与常规治疗组比较 ΔP<0.01
3 讨论
研究报道大多数AMI冠状动脉内有闭塞性血栓形成，纤溶系统是防止血管内血栓形成的主要内源性保护机制之一，内源性纤溶受损与血管内血栓形成的危险性增加有关。本研究结果显示AMI患者tPA活性降低，tPA含量、PAI-1活性升高，与国内外文献报道一致[3，4]。目前已明确动脉粥样硬化的发生发展伴有纤溶能力的削弱[5]，至于AMI患者发生更显著的变化，其原因可能还包括：①AMI患者处于急性应激状态，儿茶酚胺水平升高，儿茶酚胺作用与血管内皮细胞使tPA释放增加；②AMI时肾素-血管紧张素系统激活，血浆血管紧张素Ⅱ浓度升高，而血管紧张素Ⅱ是血管内皮PAI-1合成与释放的强力刺激因素[6]；③AMI时血小板活化，α颗粒内PAI-1释放进入血浆增多等。尽管AMI患者tPA含量升高，但这些tPA大部分是以无活性的tPA/PAI-1复合物存在，而游离形式的活性tPA相对减少，故AMI患者纤溶活性降低，这使得纤溶与凝血功能失去平衡，凝血功能相对占优势，促进血栓形成和动脉粥样硬化的进展。
本研究结果表明常规治疗组2周时血浆tPA活性升高，tPA含量、PAI-1活性降低，提示上述应激反应对纤溶平衡的调节起着重要的作用。但福辛普利组发生更显著的变化，从而提示福辛普利可直接影响纤溶功能，福辛普利改善纤溶平衡趋于使纤维蛋白溶解，使病情改善，该结果有助于解释ACE抑制剂降低冠状动脉内血栓形成的危险性。
ACE抑制剂能阻止血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，使体内PAI-1生成减少，可能为其提高纤溶活性的主要机制。ACE抑制剂还可以使缓激肽降解减少，而缓激肽则刺激tPA分泌增加[7]，可能是活性形式tPA增加的重要原因之一。另外，ACE抑制剂亦能抑制血小板活化[8]，抑制血小板α颗粒内PAI-1释放，从而降低体内PAI-1水平。
本研究亦存在一些局限。该研究仅提供福辛普利对纤溶影响的短期效应，没有观察对纤溶活性的长期影响，尽管我们在推测再梗塞事件减少与ACE抑制剂能影响纤溶平衡有关，但缺乏足够数量的缺血事件终点以建立这种联系。
4 参考文献
1 Pfeffer MA,Braunwald E,Moye LA,et al.Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction,Results of the Survial and Ventricular Enlargement Trial.N Engl J Med,1992,327:669-677.
2 中国心脏研究.卡托普利对急性心肌梗塞患者早期病死率和并发症影响的多中心临床试验.中华心血管病杂志，1997，25：245-249.
3 Wiman B,Hamsten A.Correlations between fibrinolytic function and acute myocardial infarction.Am J Cardiol,1990,66:54G-56G.
4 谢瑞芹，王风飞，都本洁，等.冠心病纤溶变化及意义.中华血液学杂志，1996，9：488-491.
5 Slomaa V,Stinson V,Kark JD,et al.Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis:The ARIC Study.Circulation,1995,91:284-290.
6 Vaughan DE,Lazos SA,Tong K.Angiotensin Ⅱ regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells.J Clin Invest,1995,95:995-1001.
7 Brown WJ,Nadeau JH,Vaughan DE.Selective stimulation of tissue type plasminogen activator in vivo by infusion of bradykinin.Thromb Haemost,1997,77:522-525.
8 Somega N,Morotome Y,Kodama K,et al.Supperssive effect of captopril on platelet aggregation in essencial hypertension.J Cardiovasc Pharmaco,1984，6:840-843.