021章.巴比妥类与非巴比妥类药
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参见附件(169kb)。
第21章 巴比妥类与非巴比妥类镇静药
第1节 概述
静脉全身麻醉药的应用为临床麻醉开辟了一个新的麻醉方法,从而使麻醉诱导与维持变得较为容易,避免因单纯吸入麻醉诱导时间长与呼吸道合并症多的缺点。由此开始了麻醉学新的一页。
巴比妥酸在1864年由von Baeyer首先合成后，直到1903年才由Fischer和von Mering合成具有催眠作用的巴比妥，即二乙巴比妥酸(diethylbarbituric acid)可供使用。此后制成了许多催眠性巴比妥酸盐，因其起效慢、持续时间长而难以在临床上广泛应用。巴比妥类静脉麻醉药的实际临床应用始于1932年Weese和Scharpff使用环己巴比妥钠(sodium hexobarbital)。此药尽管有兴奋性副作用，但起效快、持续时间短。同年合成硫喷妥钠(sodium pentothal)后，在1934年Water和Lundy首次临床应用，此药能快速起效，且无兴奋现象。在开始临床应用的初期，因常与乙醚和氯仿并用，易造成低血压及苏醒时间延长。此后改进用药方法，尤其是进入20世纪50年代，对硫喷妥钠的药代学有了进一步的了解，认识到其作用时间的终止不是由于在体内的代谢，而是因在体内再分布的缘故。根据此观点，从60年代硫喷妥钠已成为标准的催眠性静脉诱导药物。除巴比妥类药物外，在临床上应用的非巴比妥类药物还有丙泮尼地(propanidid,普尔安，1956年)、羟丁酸钠(sodium hydroxybutyrate 1962年)、氯胺酮(ketamine 1965年)、依托咪酯(etomidate 1972年)、丙泊酚(propofol 1977年)等，为静脉全麻的临床应用创造了良好的条件。
在临床上曾应用过的静脉麻醉药，尽管有10多种，但符合临床要求得以广泛应用或有前途的药物却为数不多。理想的静脉麻醉药，在物理化学性质上应易溶于水，溶液稳定，可长期保存；对静脉无刺激性，不产生血栓或血栓性静脉炎；漏至皮下不疼痛，对组织无损伤，误注入动脉不引起栓塞、坏死等严重并发症。在麻醉性能方面应能迅速发挥作用，且苏醒期短。在体内无蓄积，可重复用药或静脉滴注。在一次臂-脑循环时间内起效，不易过量。静脉麻醉药应具有镇痛功效，否则难以单独应用于大、中型手术，只能与其他药物复合。此外，静脉麻醉药对呼吸、循环系统应无明显影响，术后并发症要少。目前所用的静脉麻醉药虽都各有优点，但现在还没有一种在各方面都较理想的静脉麻醉药。与吸入全麻相比，静脉全麻起效快是突出优点。多数静脉麻醉药在体内不断再分布，苏醒快系脑内药物向其他组织转移的结果，但有的是分解代谢快的缘故。后者易于控制，安全性较大。
第2节 巴比妥类药
巴比妥类药主要使中枢抑制，轻度者镇静，中度者催眠，深度者麻醉，过量则呈呼吸循环抑制状态。根据其起效快慢与睡眠持续时间，巴比妥类药可分为快效类(如硫喷妥钠1～4小时,主要用于麻醉)、中效类(如异戊巴比妥，amytal 4～6小时，主要用于催眠)、长效类(如苯巴比妥luminal 6～8小时，主要用于镇静)。值得注意的是，如果经4～5个半衰期(t 1/2)，其血浆药物浓度下降95%左右，才能认为药物作用已基本消除的话，则硫喷妥钠t 1/2 却长达6小时。因此，应该将硫喷妥钠分类成快效类，而不是短效类。
巴比妥类药物中，现今供临床使用的主要是硫喷妥钠。数十年来，虽不断寻找新的巴比妥类药，即便有的药物在某些方面较为可取，但迄今尚未发现在各方面都较硫喷妥钠更为满意的静脉麻醉药，本节的叙述即以此药为主。
一、 硫喷妥钠
(一) 药化学
【构效关系】
巴比妥酸是由丙二酸与脲缩合而成(图21-1)，它本身并无催眠作用。但
第5位碳上的两个氢原子、第1位氮上的氢原子或第2位碳上的氧原子被替代后便具有催眠及麻醉作用。5位碳上侧链的长度对其作用时间与作用强度有相当影响。
第5位碳上的氢原子被羟基或芳香基(即R和R＇)替代后形成多种催眠药或
麻醉药。在一定限度内，此侧链之一的碳原子数增加时，麻醉效能亦增强，但在体内的稳定性降低，作用时间缩短。硫喷妥钠、硫戊巴比妥与戊巴比妥的一个侧链的碳原子数均为5，其麻醉效能无明显差别。甲己炔巴比妥的一个侧链的碳原子数为6，麻醉效能显著增强，约为硫喷妥钠的2～3倍，但作用时间较硫喷妥钠短一半。
5位碳上的两个侧链应有明显的不同，否则催眠效能降低，作用时间延长。
另一个侧链应简短。两个侧链的碳原子总数以4～8个为宜，过多将失去催眠作用，而出现惊厥反应。侧链中有分支或不饱和键时，麻醉效能增加，作用时间缩短。
2位碳上有氧原子者，称为羟基巴比妥。此氧原子被硫原子取代后，形成硫代巴比妥，脂溶性增高，起效加快，时效缩短，如硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠等。
1位氮上的氢原子被甲基取代后，起效更快，时效更短。但产生兴奋现象，如肌张力增强、肌肉不自主活动和肌震颤增多，此类有甲己炔巴比妥，其化学结构式与药效学的关系见表21-1。
表21-1 巴比妥类静脉全麻药的化学结构与药效的关系
化学分类 1位 2位 药 效 特 点甲基代巴比妥酸盐 CH3 O 快速起效，苏醒亦很快，不自主运动发生率较高
硫代巴比妥酸盐 H S 快速起效，入睡平稳，苏醒亦相当快
甲基硫代巴比妥酸盐 CH3 S 起效与苏醒均很快，但不自主运动发生率很高，以至难以在临床上应用
立体异构现象对构效关系有密切的影响，许多巴比妥类药物在巴比妥环的5位碳上附着二个不对称的含碳侧链。硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠和戊巴比妥的左旋与右旋异构体，尽管进入中枢神经系统的速度相似，但前者较后者的作用强两倍。市售上述药物均为外消旋合剂。
现将硫代巴比妥、甲基代羟基巴比妥和甲基硫代巴比妥三类共7种药，按其化学结构及元素替代关系列于表21-2。
表21-2 巴比妥类静脉全麻药的化学分类和结构
药物名称化学分类1位 2位5R位5R＇位硫喷妥钠
(thiopental) 硫代巴比
妥酸盐
硫戊巴比妥钠 硫代巴比(thiamylal)妥酸盐丁硫巴比妥钠硫代巴比(buthalital)
硫烯丙巴比妥钠
(thialbarbital)
甲硫硫比妥钠
(methitural)
甲己炔巴比妥钠
(methohexital)
环己巴比妥钠
(hexobarbital)
甲基硫丁巴比妥钠
(methylthiobutabarbital)妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基硫代 ......
第21章 巴比妥类与非巴比妥类镇静药
第1节 概述
静脉全身麻醉药的应用为临床麻醉开辟了一个新的麻醉方法,从而使麻醉诱导与维持变得较为容易,避免因单纯吸入麻醉诱导时间长与呼吸道合并症多的缺点。由此开始了麻醉学新的一页。
巴比妥酸在1864年由von Baeyer首先合成后，直到1903年才由Fischer和von Mering合成具有催眠作用的巴比妥，即二乙巴比妥酸(diethylbarbituric acid)可供使用。此后制成了许多催眠性巴比妥酸盐，因其起效慢、持续时间长而难以在临床上广泛应用。巴比妥类静脉麻醉药的实际临床应用始于1932年Weese和Scharpff使用环己巴比妥钠(sodium hexobarbital)。此药尽管有兴奋性副作用，但起效快、持续时间短。同年合成硫喷妥钠(sodium pentothal)后，在1934年Water和Lundy首次临床应用，此药能快速起效，且无兴奋现象。在开始临床应用的初期，因常与乙醚和氯仿并用，易造成低血压及苏醒时间延长。此后改进用药方法，尤其是进入20世纪50年代，对硫喷妥钠的药代学有了进一步的了解，认识到其作用时间的终止不是由于在体内的代谢，而是因在体内再分布的缘故。根据此观点，从60年代硫喷妥钠已成为标准的催眠性静脉诱导药物。除巴比妥类药物外，在临床上应用的非巴比妥类药物还有丙泮尼地(propanidid,普尔安，1956年)、羟丁酸钠(sodium hydroxybutyrate 1962年)、氯胺酮(ketamine 1965年)、依托咪酯(etomidate 1972年)、丙泊酚(propofol 1977年)等，为静脉全麻的临床应用创造了良好的条件。
在临床上曾应用过的静脉麻醉药，尽管有10多种，但符合临床要求得以广泛应用或有前途的药物却为数不多。理想的静脉麻醉药，在物理化学性质上应易溶于水，溶液稳定，可长期保存；对静脉无刺激性，不产生血栓或血栓性静脉炎；漏至皮下不疼痛，对组织无损伤，误注入动脉不引起栓塞、坏死等严重并发症。在麻醉性能方面应能迅速发挥作用，且苏醒期短。在体内无蓄积，可重复用药或静脉滴注。在一次臂-脑循环时间内起效，不易过量。静脉麻醉药应具有镇痛功效，否则难以单独应用于大、中型手术，只能与其他药物复合。此外，静脉麻醉药对呼吸、循环系统应无明显影响，术后并发症要少。目前所用的静脉麻醉药虽都各有优点，但现在还没有一种在各方面都较理想的静脉麻醉药。与吸入全麻相比，静脉全麻起效快是突出优点。多数静脉麻醉药在体内不断再分布，苏醒快系脑内药物向其他组织转移的结果，但有的是分解代谢快的缘故。后者易于控制，安全性较大。
第2节 巴比妥类药
巴比妥类药主要使中枢抑制，轻度者镇静，中度者催眠，深度者麻醉，过量则呈呼吸循环抑制状态。根据其起效快慢与睡眠持续时间，巴比妥类药可分为快效类(如硫喷妥钠1～4小时,主要用于麻醉)、中效类(如异戊巴比妥，amytal 4～6小时，主要用于催眠)、长效类(如苯巴比妥luminal 6～8小时，主要用于镇静)。值得注意的是，如果经4～5个半衰期(t 1/2)，其血浆药物浓度下降95%左右，才能认为药物作用已基本消除的话，则硫喷妥钠t 1/2 却长达6小时。因此，应该将硫喷妥钠分类成快效类，而不是短效类。
巴比妥类药物中，现今供临床使用的主要是硫喷妥钠。数十年来，虽不断寻找新的巴比妥类药，即便有的药物在某些方面较为可取，但迄今尚未发现在各方面都较硫喷妥钠更为满意的静脉麻醉药，本节的叙述即以此药为主。
一、 硫喷妥钠
(一) 药化学
【构效关系】
巴比妥酸是由丙二酸与脲缩合而成(图21-1)，它本身并无催眠作用。但
第5位碳上的两个氢原子、第1位氮上的氢原子或第2位碳上的氧原子被替代后便具有催眠及麻醉作用。5位碳上侧链的长度对其作用时间与作用强度有相当影响。
第5位碳上的氢原子被羟基或芳香基(即R和R＇)替代后形成多种催眠药或
麻醉药。在一定限度内，此侧链之一的碳原子数增加时，麻醉效能亦增强，但在体内的稳定性降低，作用时间缩短。硫喷妥钠、硫戊巴比妥与戊巴比妥的一个侧链的碳原子数均为5，其麻醉效能无明显差别。甲己炔巴比妥的一个侧链的碳原子数为6，麻醉效能显著增强，约为硫喷妥钠的2～3倍，但作用时间较硫喷妥钠短一半。
5位碳上的两个侧链应有明显的不同，否则催眠效能降低，作用时间延长。
另一个侧链应简短。两个侧链的碳原子总数以4～8个为宜，过多将失去催眠作用，而出现惊厥反应。侧链中有分支或不饱和键时，麻醉效能增加，作用时间缩短。
2位碳上有氧原子者，称为羟基巴比妥。此氧原子被硫原子取代后，形成硫代巴比妥，脂溶性增高，起效加快，时效缩短，如硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠等。
1位氮上的氢原子被甲基取代后，起效更快，时效更短。但产生兴奋现象，如肌张力增强、肌肉不自主活动和肌震颤增多，此类有甲己炔巴比妥，其化学结构式与药效学的关系见表21-1。
表21-1 巴比妥类静脉全麻药的化学结构与药效的关系
化学分类 1位 2位 药 效 特 点甲基代巴比妥酸盐 CH3 O 快速起效，苏醒亦很快，不自主运动发生率较高
硫代巴比妥酸盐 H S 快速起效，入睡平稳，苏醒亦相当快
甲基硫代巴比妥酸盐 CH3 S 起效与苏醒均很快，但不自主运动发生率很高，以至难以在临床上应用
立体异构现象对构效关系有密切的影响，许多巴比妥类药物在巴比妥环的5位碳上附着二个不对称的含碳侧链。硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠和戊巴比妥的左旋与右旋异构体，尽管进入中枢神经系统的速度相似，但前者较后者的作用强两倍。市售上述药物均为外消旋合剂。
现将硫代巴比妥、甲基代羟基巴比妥和甲基硫代巴比妥三类共7种药，按其化学结构及元素替代关系列于表21-2。
表21-2 巴比妥类静脉全麻药的化学分类和结构
药物名称化学分类1位 2位5R位5R＇位硫喷妥钠
(thiopental) 硫代巴比
妥酸盐
硫戊巴比妥钠 硫代巴比(thiamylal)妥酸盐丁硫巴比妥钠硫代巴比(buthalital)
硫烯丙巴比妥钠
(thialbarbital)
甲硫硫比妥钠
(methitural)
甲己炔巴比妥钠
(methohexital)
环己巴比妥钠
(hexobarbital)
甲基硫丁巴比妥钠
(methylthiobutabarbital)妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基硫代 ......
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