021章.巴比妥类与非巴比妥类药
http://www.100md.com
参见附件(169KB)。
第21章巴比妥类与非巴比妥类镇静药
第1节概述
静脉全身麻醉药的应用为临床麻醉开辟了一个新的麻醉方法,从而使麻醉诱导与维持变得较为容易,避免因单纯吸入麻醉诱导时间长与呼吸道合并症多的缺点。由此开始了麻醉学新的一页。
巴比妥酸在1864年由von Baeyer首先合成后，直到1903年才由Fischer和von Mering合成具有催眠作用的巴比妥，即二乙巴比妥酸(diethylbarbituric acid)可供使用。此后制成了许多催眠性巴比妥酸盐，因其起效慢、持续时间长而难以在临床上广泛应用。巴比妥类静脉麻醉药的实际临床应用始于1932年Weese和Scharpff使用环己巴比妥钠(sodium hexobarbital)。此药尽管有兴奋性副作用，但起效快、持续时间短。同年合成硫喷妥钠(sodium pentothal)后，在1934年Water和Lundy首次临床应用，此药能快速起效，且无兴奋现象。在开始临床应用的初期，因常与乙醚和氯仿并用，易造成低血压及苏醒时间延长。此后改进用药方法，尤其是进入20世纪50年代，对硫喷妥钠的药代学有了进一步的了解，认识到其作用时间的终止不是由于在体内的代谢，而是因在体内再分布的缘故。根据此观点，从60年代硫喷妥钠已成为标准的催眠性静脉诱导药物。除巴比妥类药物外，在临床上应用的非巴比妥类药物还有丙泮尼地(propanidid,普尔安，1956年)、羟丁酸钠(sodium hydroxybutyrate 1962年)、氯胺酮(ketamine 1965年)、依托咪酯(etomidate 1972年)、丙泊酚(propofol 1977年)等，为静脉全麻的临床应用创造了良好的条件。
在临床上曾应用过的静脉麻醉药，尽管有10多种，但符合临床要求得以广泛应用或有前途的药物却为数不多。理想的静脉麻醉药，在物理化学性质上应易溶于水，溶液稳定，可长期保存；对静脉无刺激性，不产生血栓或血栓性静脉炎；漏至皮下不疼痛，对组织无损伤，误注入动脉不引起栓塞、坏死等严重并发症。在麻醉性能方面应能迅速发挥作用，且苏醒期短。在体内无蓄积，可重复用药或静脉滴注。在一次臂-脑循环时间内起效，不易过量。静脉麻醉药应具有镇痛功效，否则难以单独应用于大、中型手术，只能与其他药物复合。此外，静脉麻醉药对呼吸、循环系统应无明显影响，术后并发症要少。目前所用的静脉麻醉药虽都各有优点，但现在还没有一种在各方面都较理想的静脉麻醉药。与吸入全麻相比，静脉全麻起效快是突出优点。多数静脉麻醉药在体内不断再分布，苏醒快系脑内药物向其他组织转移的结果，但有的是分解代谢快的缘故。后者易于控制，安全性较大。
第2节 巴比妥类药
巴比妥类药主要使中枢抑制，轻度者镇静，中度者催眠，深度者麻醉，过量则呈呼吸循环抑制状态。根据其起效快慢与睡眠持续时间，巴比妥类药可分为快效类(如硫喷妥钠1～4小时,主要用于麻醉)、中效类(如异戊巴比妥，amytal 4～6小时，主要用于催眠)、长效类(如苯巴比妥luminal 6～8小时，主要用于镇静)。值得注意的是，如果经4～5个半衰期(t 1/2)，其血浆药物浓度下降95%左右，才能认为药物作用已基本消除的话，则硫喷妥钠t 1/2 却长达6小时。因此，应该将硫喷妥钠分类成快效类，而不是短效类。
巴比妥类药物中，现今供临床使用的主要是硫喷妥钠。数十年来，虽不断寻找新的巴比妥类药，即便有的药物在某些方面较为可取，但迄今尚未发现在各方面都较硫喷妥钠更为满意的静脉麻醉药，本节的叙述即以此药为主。
一、 硫喷妥钠
(一) 药化学
【构效关系】
巴比妥酸是由丙二酸与脲缩合而成(图21-1)，它本身并无催眠作用。但
第5位碳上的两个氢原子、第1位氮上的氢原子或第2位碳上的氧原子被替代后便具有催眠及麻醉作用。5位碳上侧链的长度对其作用时间与作用强度有相当影响。
第5位碳上的氢原子被羟基或芳香基(即R和R＇)替代后形成多种催眠药或
麻醉药。在一定限度内，此侧链之一的碳原子数增加时，麻醉效能亦增强，但在体内的稳定性降低，作用时间缩短。硫喷妥钠、硫戊巴比妥与戊巴比妥的一个侧链的碳原子数均为5，其麻醉效能无明显差别。甲己炔巴比妥的一个侧链的碳原子数为6，麻醉效能显著增强，约为硫喷妥钠的2～3倍，但作用时间较硫喷妥钠短一半。
5位碳上的两个侧链应有明显的不同，否则催眠效能降低，作用时间延长。
另一个侧链应简短。两个侧链的碳原子总数以4～8个为宜，过多将失去催眠作用，而出现惊厥反应。侧链中有分支或不饱和键时，麻醉效能增加，作用时间缩短。
2位碳上有氧原子者，称为羟基巴比妥。此氧原子被硫原子取代后，形成硫代巴比妥，脂溶性增高，起效加快，时效缩短，如硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠等。
1位氮上的氢原子被甲基取代后，起效更快，时效更短。但产生兴奋现象，如肌张力增强、肌肉不自主活动和肌震颤增多，此类有甲己炔巴比妥，其化学结构式与药效学的关系见表21-1。
表21-1巴比妥类静脉全麻药的化学结构与药效的关系
化学分类1位 2位药效特点甲基代巴比妥酸盐CH3 O快速起效，苏醒亦很快，不自主运动发生率较高
硫代巴比妥酸盐 HS快速起效，入睡平稳，苏醒亦相当快
甲基硫代巴比妥酸盐CH3 S起效与苏醒均很快，但不自主运动发生率很高，以至难以在临床上应用
立体异构现象对构效关系有密切的影响，许多巴比妥类药物在巴比妥环的5位碳上附着二个不对称的含碳侧链。硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠和戊巴比妥的左旋与右旋异构体，尽管进入中枢神经系统的速度相似，但前者较后者的作用强两倍。市售上述药物均为外消旋合剂。
现将硫代巴比妥、甲基代羟基巴比妥和甲基硫代巴比妥三类共7种药，按其化学结构及元素替代关系列于表21-2。
表21-2巴比妥类静脉全麻药的化学分类和结构
药物名称化学分类1位 2位5R位5R＇位硫喷妥钠
(thiopental) 硫代巴比
妥酸盐
硫戊巴比妥钠硫代巴比(thiamylal)妥酸盐丁硫巴比妥钠硫代巴比(buthalital)
硫烯丙巴比妥钠
(thialbarbital)
甲硫硫比妥钠
(methitural)
甲己炔巴比妥钠
(methohexital)
环己巴比妥钠
(hexobarbital)
甲基硫丁巴比妥钠
(methylthiobutabarbital)妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基硫代
巴比妥酸盐
【理化性质】
巴比妥酸盐中用于麻醉诱导的有硫喷妥、硫戊巴比妥与甲己炔巴比妥，其钠盐加入6%(W/W)无水碳酸钠作为缓冲剂。使用前用0.9%氯化钠或注射用水配制成2.5%硫喷妥钠、2%硫戊巴比妥钠或1%甲己炔巴比妥钠。缓冲剂的作用是在大气的环境下保持巴比妥酸盐溶液为适当的碱性(pH10～11)，碱性可防止产生游离酸而沉淀。所以制剂不能用乳酸钠林格注射液稀释，也不能与酸性溶液如诱导时常用的泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵、阿芬太尼、舒芬太尼与咪达唑仑等相混合。在注入硫喷妥钠后，间隔30秒自同一静脉再注入肌松药可避免发生沉淀。
本类药物中应用最为普遍的是硫喷妥钠(thiopental sodium或thiopentone sodium, 商品名Pentothal sodium)，其化学名称为乙基(1-甲基丁基)硫代巴比妥钠盐[5-ethyl-5-(1-methylbuty1)-2-thiobarbituric sodium],系淡黄色、非结晶粉末，味苦，有硫臭气味。钠盐可溶于水，2.5%～5%水溶液的pH值为10.6～10.8，呈强碱性，2.8%水溶液为等渗，安瓿内充以氮气，以避免吸收CO2形成游离酸。水溶液不稳定，一般可保存24～48小时，在冰箱内能达1周。此药的杀菌与抑菌作用可能与其pH值较高有关。
(二) 作用机制
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体是巴比妥类最可能的作用点。在人体中枢神经系统内，GABA是主要的抑制性神经递质，其受体是一种低聚物的复合体，至少含有5个蛋白亚单位，集合形成GABA受体及其相关的氯离子通道，以及巴比妥酸盐、苯二氮、甾类与印防己毒素结合点。GABA受体的激活可使氯离子经过离子通道的电导增强，使神经细胞膜产生高极化状态，因而抑制突触后神经元的兴奋性。所以将GABA受体称为配位体闸门的氯离子通道(ligand-gated chloride ion channels)。巴比妥能增强和模拟GABA的作用。当与受体结合后，此类药物可减少GABA与受体的离解，同时能使氯离子通道开放的频率和时间延长。给予稍高于临床浓度的巴比妥类药物，甚至在无GABA时，也能直接激活氯离子通道。巴比妥能增强GABA的作用，故出现镇静与催眠效果；在稍高浓度时的拟GABA作用，可使此药产生麻醉作用。
(三) 药代学
【分布与清除】
静脉注射后经过一次臂-脑循环时间(约10秒钟)，便能发挥作用。这是因
此药具有很高的脂溶性，与中枢神经系统有特殊的亲和力，且脑血流丰富的缘故。由于此药脂/血分配系数很高，且很少离子化，故易于透过血脑屏障，作用于中枢神经系统。
硫喷妥钠在体内的分布，大致分成三个阶段。静脉注射后很快与中心静脉
血混合，首先到达血流灌注丰富的内脏器官。注药1分钟，55%(亦有报告90%)的药物便已进入只占总体重6%的脑、心、肝、肾等组织，28%进入肌肉等组织，脂肪吸收5%，而血浆只剩留12%。药物在体内的分布系借助于血流和在组织中的分子扩散作用。这与组织血流灌注程度、药物亲合力，以及药物在血液和组织中的浓度有密切关系。血液灌流量多而组织容量低的脑组织很快与血中高浓度的硫喷妥钠达到平衡，于是进入麻醉状态。第二阶段，药物由于浓度差，经血流再分布于血流灌注少而缓慢，但组织容量大的肌肉、结缔组织、骨骼和皮肤内，使脑中药物浓度迅速减少。注药后半小时，只有5%的药物存留于脑等内脏器官，脂肪的含量升高至18%，而肌肉等组织内高达75%～80%。这一再分布过程使约80%的药物由内脏器官转移到肌肉等组织。其速度很快，以致脑内浓度峰值仅能维持5分钟，20分钟时脑内仅剩1/10，30分钟时，脑内浓度峰值的96%已转移出去。肌肉中浓度达高峰时，脑内浓度已显著降低，于是病人很快苏醒。所谓"超短作用时间"，并非因其在体内迅速破坏或排泄的关系，而是由于再分布的结果，故称为速效巴比妥类药较为确切。第三阶段为脂肪摄取。脂肪组织血流贫乏，开始时分布极少。药物由内脏器官向肌肉转移时，其含量也随之增多，约在2.5～6小时浓度达峰值，这时肌肉中浓度反而显著降低。约历8小时，体内达平衡时，脂肪含60%，内脏含4%，除已代谢外，其余在肌肉等组织内。硫喷妥钠的亲脂性虽很强，但脂肪的血流灌注少，故其含药量在初期并不多，直到中枢神经系统药效减弱时才逐渐升高。储存在脂肪中的硫喷妥钠再缓慢释放出来，使病人苏醒后又有较长时间的睡眠。由此可知，脂肪丰富的病人，麻醉后期体内蓄积量多。在计算硫喷妥钠诱导量时，肥胖者应与同龄正常体重者相同，而不应绝对按体重计算，否则会导致脑和呼吸、循环系统的严重抑制。低血容量的病人，药物在血浆内稀释程度低，又因肌肉血管代偿性收缩，故进入脑内药物浓度高，且向肌肉转移减慢，于是脑、心抑制加重，这类病人应禁用或限量用硫喷妥钠。此药在体内的分布和再分布情况参见图21-2。
采用间断注射或持续静脉滴注硫喷妥钠时，在体内的分布状况与单次静脉
注射完全不同。在血液、脑和其他器官内的浓度很易达到平衡，难以从脑和血液内移出硫喷妥钠。这种变化导致消除减慢，消除半衰期延长。所以连续滴注法容易过量，且苏醒时间延长，在持续输注剂量达477～600mg/kg时，其静脉输注即时半衰期(context sensitive half-time，t1/2cs)延长到16～30小时，与小剂量单次注射时的6～10小时相比，实在过长。
硫喷妥钠进入血液循环后，约72%～86%与血浆蛋白(主要是白蛋白)疏
松结合而暂时失去活性。硫喷妥钠与血浆蛋白的结合直接影响其在体内的分布。结合的数量减少，游离者便增多，使药物弥散加快，加速体内分布，促使脑和心肌内的药物浓度升高，导致硫喷妥钠的作用加强，时效延长。硫喷妥钠的结合率受许多因素的影响：在药物相互作用方面，磺胺异唑(sulfafurazole)与蛋白结合能力很强，可与硫喷妥钠竞争，使后者的结合减少，麻醉作用增强。鼠试验发现静脉注射大剂量阿司匹林或保泰松，可使硫喷妥钠麻醉渐苏醒的动物再次入睡，也和竞争性替换硫喷妥钠与白蛋白的结合有关。结合率还受某些疾病的影响，例如在贫血、营养不良和血浆蛋白低的病人游离部分增加。肝硬化和尿毒症的病人游离部分可由正常人的28%分别升高至53%和55%。所以透过脑组织的数量增多，药物的消除和排泄减慢。此种病人对硫喷妥钠特别敏感，作用时间较长，麻醉程度亦较深。临床研究报道，硫喷妥钠血浆浓度为39～42μg/ml，其中游离浓度5.9～6.3μg/ml时，能使角膜反射和疼痛反应消失，进入麻醉状态。此药与血浆蛋白的结合还受血液pH值的影响。二氧化碳蓄积使pH值下降时，结合的硫喷妥钠增多，血浆药物浓度降低，因而麻醉效果减弱，时效缩短；过度通气使pH值升高时，麻醉效果增强，时效延长。但在酸中毒时脑的含量增加，从而使麻醉加深。
硫喷妥钠在体内的分布还与解离的程度密切相关。药物呈离子状态后便不能通过细胞膜发挥作用。在正常的血液pH7.4时，61%是非解离型，如果未与蛋白结合，便可通过血脑屏障。由于此药的pKa7.6接近生理pH，所以酸中毒时解离程度减少，进入脑组织的药物增多；碱中毒时则恰相反。因此，酸中毒将使巴比妥麻醉加深，而碱中毒时减浅，这种现象在代谢性酸中毒时较呼吸性酸中毒时尤为明显。......（后略) ......
第21章巴比妥类与非巴比妥类镇静药
第1节概述
静脉全身麻醉药的应用为临床麻醉开辟了一个新的麻醉方法,从而使麻醉诱导与维持变得较为容易,避免因单纯吸入麻醉诱导时间长与呼吸道合并症多的缺点。由此开始了麻醉学新的一页。
巴比妥酸在1864年由von Baeyer首先合成后，直到1903年才由Fischer和von Mering合成具有催眠作用的巴比妥，即二乙巴比妥酸(diethylbarbituric acid)可供使用。此后制成了许多催眠性巴比妥酸盐，因其起效慢、持续时间长而难以在临床上广泛应用。巴比妥类静脉麻醉药的实际临床应用始于1932年Weese和Scharpff使用环己巴比妥钠(sodium hexobarbital)。此药尽管有兴奋性副作用，但起效快、持续时间短。同年合成硫喷妥钠(sodium pentothal)后，在1934年Water和Lundy首次临床应用，此药能快速起效，且无兴奋现象。在开始临床应用的初期，因常与乙醚和氯仿并用，易造成低血压及苏醒时间延长。此后改进用药方法，尤其是进入20世纪50年代，对硫喷妥钠的药代学有了进一步的了解，认识到其作用时间的终止不是由于在体内的代谢，而是因在体内再分布的缘故。根据此观点，从60年代硫喷妥钠已成为标准的催眠性静脉诱导药物。除巴比妥类药物外，在临床上应用的非巴比妥类药物还有丙泮尼地(propanidid,普尔安，1956年)、羟丁酸钠(sodium hydroxybutyrate 1962年)、氯胺酮(ketamine 1965年)、依托咪酯(etomidate 1972年)、丙泊酚(propofol 1977年)等，为静脉全麻的临床应用创造了良好的条件。
在临床上曾应用过的静脉麻醉药，尽管有10多种，但符合临床要求得以广泛应用或有前途的药物却为数不多。理想的静脉麻醉药，在物理化学性质上应易溶于水，溶液稳定，可长期保存；对静脉无刺激性，不产生血栓或血栓性静脉炎；漏至皮下不疼痛，对组织无损伤，误注入动脉不引起栓塞、坏死等严重并发症。在麻醉性能方面应能迅速发挥作用，且苏醒期短。在体内无蓄积，可重复用药或静脉滴注。在一次臂-脑循环时间内起效，不易过量。静脉麻醉药应具有镇痛功效，否则难以单独应用于大、中型手术，只能与其他药物复合。此外，静脉麻醉药对呼吸、循环系统应无明显影响，术后并发症要少。目前所用的静脉麻醉药虽都各有优点，但现在还没有一种在各方面都较理想的静脉麻醉药。与吸入全麻相比，静脉全麻起效快是突出优点。多数静脉麻醉药在体内不断再分布，苏醒快系脑内药物向其他组织转移的结果，但有的是分解代谢快的缘故。后者易于控制，安全性较大。
第2节 巴比妥类药
巴比妥类药主要使中枢抑制，轻度者镇静，中度者催眠，深度者麻醉，过量则呈呼吸循环抑制状态。根据其起效快慢与睡眠持续时间，巴比妥类药可分为快效类(如硫喷妥钠1～4小时,主要用于麻醉)、中效类(如异戊巴比妥，amytal 4～6小时，主要用于催眠)、长效类(如苯巴比妥luminal 6～8小时，主要用于镇静)。值得注意的是，如果经4～5个半衰期(t 1/2)，其血浆药物浓度下降95%左右，才能认为药物作用已基本消除的话，则硫喷妥钠t 1/2 却长达6小时。因此，应该将硫喷妥钠分类成快效类，而不是短效类。
巴比妥类药物中，现今供临床使用的主要是硫喷妥钠。数十年来，虽不断寻找新的巴比妥类药，即便有的药物在某些方面较为可取，但迄今尚未发现在各方面都较硫喷妥钠更为满意的静脉麻醉药，本节的叙述即以此药为主。
一、 硫喷妥钠
(一) 药化学
【构效关系】
巴比妥酸是由丙二酸与脲缩合而成(图21-1)，它本身并无催眠作用。但
第5位碳上的两个氢原子、第1位氮上的氢原子或第2位碳上的氧原子被替代后便具有催眠及麻醉作用。5位碳上侧链的长度对其作用时间与作用强度有相当影响。
第5位碳上的氢原子被羟基或芳香基(即R和R＇)替代后形成多种催眠药或
麻醉药。在一定限度内，此侧链之一的碳原子数增加时，麻醉效能亦增强，但在体内的稳定性降低，作用时间缩短。硫喷妥钠、硫戊巴比妥与戊巴比妥的一个侧链的碳原子数均为5，其麻醉效能无明显差别。甲己炔巴比妥的一个侧链的碳原子数为6，麻醉效能显著增强，约为硫喷妥钠的2～3倍，但作用时间较硫喷妥钠短一半。
5位碳上的两个侧链应有明显的不同，否则催眠效能降低，作用时间延长。
另一个侧链应简短。两个侧链的碳原子总数以4～8个为宜，过多将失去催眠作用，而出现惊厥反应。侧链中有分支或不饱和键时，麻醉效能增加，作用时间缩短。
2位碳上有氧原子者，称为羟基巴比妥。此氧原子被硫原子取代后，形成硫代巴比妥，脂溶性增高，起效加快，时效缩短，如硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠等。
1位氮上的氢原子被甲基取代后，起效更快，时效更短。但产生兴奋现象，如肌张力增强、肌肉不自主活动和肌震颤增多，此类有甲己炔巴比妥，其化学结构式与药效学的关系见表21-1。
表21-1巴比妥类静脉全麻药的化学结构与药效的关系
化学分类1位 2位药效特点甲基代巴比妥酸盐CH3 O快速起效，苏醒亦很快，不自主运动发生率较高
硫代巴比妥酸盐 HS快速起效，入睡平稳，苏醒亦相当快
甲基硫代巴比妥酸盐CH3 S起效与苏醒均很快，但不自主运动发生率很高，以至难以在临床上应用
立体异构现象对构效关系有密切的影响，许多巴比妥类药物在巴比妥环的5位碳上附着二个不对称的含碳侧链。硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠和戊巴比妥的左旋与右旋异构体，尽管进入中枢神经系统的速度相似，但前者较后者的作用强两倍。市售上述药物均为外消旋合剂。
现将硫代巴比妥、甲基代羟基巴比妥和甲基硫代巴比妥三类共7种药，按其化学结构及元素替代关系列于表21-2。
表21-2巴比妥类静脉全麻药的化学分类和结构
药物名称化学分类1位 2位5R位5R＇位硫喷妥钠
(thiopental) 硫代巴比
妥酸盐
硫戊巴比妥钠硫代巴比(thiamylal)妥酸盐丁硫巴比妥钠硫代巴比(buthalital)
硫烯丙巴比妥钠
(thialbarbital)
甲硫硫比妥钠
(methitural)
甲己炔巴比妥钠
(methohexital)
环己巴比妥钠
(hexobarbital)
甲基硫丁巴比妥钠
(methylthiobutabarbital)妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
硫代巴比
妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基代羟基
巴比妥酸盐
甲基硫代
巴比妥酸盐
【理化性质】
巴比妥酸盐中用于麻醉诱导的有硫喷妥、硫戊巴比妥与甲己炔巴比妥，其钠盐加入6%(W/W)无水碳酸钠作为缓冲剂。使用前用0.9%氯化钠或注射用水配制成2.5%硫喷妥钠、2%硫戊巴比妥钠或1%甲己炔巴比妥钠。缓冲剂的作用是在大气的环境下保持巴比妥酸盐溶液为适当的碱性(pH10～11)，碱性可防止产生游离酸而沉淀。所以制剂不能用乳酸钠林格注射液稀释，也不能与酸性溶液如诱导时常用的泮库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵、阿芬太尼、舒芬太尼与咪达唑仑等相混合。在注入硫喷妥钠后，间隔30秒自同一静脉再注入肌松药可避免发生沉淀。
本类药物中应用最为普遍的是硫喷妥钠(thiopental sodium或thiopentone sodium, 商品名Pentothal sodium)，其化学名称为乙基(1-甲基丁基)硫代巴比妥钠盐[5-ethyl-5-(1-methylbuty1)-2-thiobarbituric sodium],系淡黄色、非结晶粉末，味苦，有硫臭气味。钠盐可溶于水，2.5%～5%水溶液的pH值为10.6～10.8，呈强碱性，2.8%水溶液为等渗，安瓿内充以氮气，以避免吸收CO2形成游离酸。水溶液不稳定，一般可保存24～48小时，在冰箱内能达1周。此药的杀菌与抑菌作用可能与其pH值较高有关。
(二) 作用机制
γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体是巴比妥类最可能的作用点。在人体中枢神经系统内，GABA是主要的抑制性神经递质，其受体是一种低聚物的复合体，至少含有5个蛋白亚单位，集合形成GABA受体及其相关的氯离子通道，以及巴比妥酸盐、苯二氮、甾类与印防己毒素结合点。GABA受体的激活可使氯离子经过离子通道的电导增强，使神经细胞膜产生高极化状态，因而抑制突触后神经元的兴奋性。所以将GABA受体称为配位体闸门的氯离子通道(ligand-gated chloride ion channels)。巴比妥能增强和模拟GABA的作用。当与受体结合后，此类药物可减少GABA与受体的离解，同时能使氯离子通道开放的频率和时间延长。给予稍高于临床浓度的巴比妥类药物，甚至在无GABA时，也能直接激活氯离子通道。巴比妥能增强GABA的作用，故出现镇静与催眠效果；在稍高浓度时的拟GABA作用，可使此药产生麻醉作用。
(三) 药代学
【分布与清除】
静脉注射后经过一次臂-脑循环时间(约10秒钟)，便能发挥作用。这是因
此药具有很高的脂溶性，与中枢神经系统有特殊的亲和力，且脑血流丰富的缘故。由于此药脂/血分配系数很高，且很少离子化，故易于透过血脑屏障，作用于中枢神经系统。
硫喷妥钠在体内的分布，大致分成三个阶段。静脉注射后很快与中心静脉
血混合，首先到达血流灌注丰富的内脏器官。注药1分钟，55%(亦有报告90%)的药物便已进入只占总体重6%的脑、心、肝、肾等组织，28%进入肌肉等组织，脂肪吸收5%，而血浆只剩留12%。药物在体内的分布系借助于血流和在组织中的分子扩散作用。这与组织血流灌注程度、药物亲合力，以及药物在血液和组织中的浓度有密切关系。血液灌流量多而组织容量低的脑组织很快与血中高浓度的硫喷妥钠达到平衡，于是进入麻醉状态。第二阶段，药物由于浓度差，经血流再分布于血流灌注少而缓慢，但组织容量大的肌肉、结缔组织、骨骼和皮肤内，使脑中药物浓度迅速减少。注药后半小时，只有5%的药物存留于脑等内脏器官，脂肪的含量升高至18%，而肌肉等组织内高达75%～80%。这一再分布过程使约80%的药物由内脏器官转移到肌肉等组织。其速度很快，以致脑内浓度峰值仅能维持5分钟，20分钟时脑内仅剩1/10，30分钟时，脑内浓度峰值的96%已转移出去。肌肉中浓度达高峰时，脑内浓度已显著降低，于是病人很快苏醒。所谓"超短作用时间"，并非因其在体内迅速破坏或排泄的关系，而是由于再分布的结果，故称为速效巴比妥类药较为确切。第三阶段为脂肪摄取。脂肪组织血流贫乏，开始时分布极少。药物由内脏器官向肌肉转移时，其含量也随之增多，约在2.5～6小时浓度达峰值，这时肌肉中浓度反而显著降低。约历8小时，体内达平衡时，脂肪含60%，内脏含4%，除已代谢外，其余在肌肉等组织内。硫喷妥钠的亲脂性虽很强，但脂肪的血流灌注少，故其含药量在初期并不多，直到中枢神经系统药效减弱时才逐渐升高。储存在脂肪中的硫喷妥钠再缓慢释放出来，使病人苏醒后又有较长时间的睡眠。由此可知，脂肪丰富的病人，麻醉后期体内蓄积量多。在计算硫喷妥钠诱导量时，肥胖者应与同龄正常体重者相同，而不应绝对按体重计算，否则会导致脑和呼吸、循环系统的严重抑制。低血容量的病人，药物在血浆内稀释程度低，又因肌肉血管代偿性收缩，故进入脑内药物浓度高，且向肌肉转移减慢，于是脑、心抑制加重，这类病人应禁用或限量用硫喷妥钠。此药在体内的分布和再分布情况参见图21-2。
采用间断注射或持续静脉滴注硫喷妥钠时，在体内的分布状况与单次静脉
注射完全不同。在血液、脑和其他器官内的浓度很易达到平衡，难以从脑和血液内移出硫喷妥钠。这种变化导致消除减慢，消除半衰期延长。所以连续滴注法容易过量，且苏醒时间延长，在持续输注剂量达477～600mg/kg时，其静脉输注即时半衰期(context sensitive half-time，t1/2cs)延长到16～30小时，与小剂量单次注射时的6～10小时相比，实在过长。
硫喷妥钠进入血液循环后，约72%～86%与血浆蛋白(主要是白蛋白)疏
松结合而暂时失去活性。硫喷妥钠与血浆蛋白的结合直接影响其在体内的分布。结合的数量减少，游离者便增多，使药物弥散加快，加速体内分布，促使脑和心肌内的药物浓度升高，导致硫喷妥钠的作用加强，时效延长。硫喷妥钠的结合率受许多因素的影响：在药物相互作用方面，磺胺异唑(sulfafurazole)与蛋白结合能力很强，可与硫喷妥钠竞争，使后者的结合减少，麻醉作用增强。鼠试验发现静脉注射大剂量阿司匹林或保泰松，可使硫喷妥钠麻醉渐苏醒的动物再次入睡，也和竞争性替换硫喷妥钠与白蛋白的结合有关。结合率还受某些疾病的影响，例如在贫血、营养不良和血浆蛋白低的病人游离部分增加。肝硬化和尿毒症的病人游离部分可由正常人的28%分别升高至53%和55%。所以透过脑组织的数量增多，药物的消除和排泄减慢。此种病人对硫喷妥钠特别敏感，作用时间较长，麻醉程度亦较深。临床研究报道，硫喷妥钠血浆浓度为39～42μg/ml，其中游离浓度5.9～6.3μg/ml时，能使角膜反射和疼痛反应消失，进入麻醉状态。此药与血浆蛋白的结合还受血液pH值的影响。二氧化碳蓄积使pH值下降时，结合的硫喷妥钠增多，血浆药物浓度降低，因而麻醉效果减弱，时效缩短；过度通气使pH值升高时，麻醉效果增强，时效延长。但在酸中毒时脑的含量增加，从而使麻醉加深。
硫喷妥钠在体内的分布还与解离的程度密切相关。药物呈离子状态后便不能通过细胞膜发挥作用。在正常的血液pH7.4时，61%是非解离型，如果未与蛋白结合，便可通过血脑屏障。由于此药的pKa7.6接近生理pH，所以酸中毒时解离程度减少，进入脑组织的药物增多；碱中毒时则恰相反。因此，酸中毒将使巴比妥麻醉加深，而碱中毒时减浅，这种现象在代谢性酸中毒时较呼吸性酸中毒时尤为明显。......（后略) ......
相关资料1：