031章.麻醉期间的药物相互作用
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参见附件(199kb)。
第31章 麻醉期间的药物相互作用
麻醉学从其诞生之日起一直都非常重视药物的使用，尤其是在医学科学飞速发展的今天，现代麻醉学已逐步发展成为了一门包括有临床麻醉、疼痛治疗、急救复苏和危重症监测与治疗等多项内容的综合学科，它对麻醉实施过程中的科学用药与合理用药就更为推崇和讲究，同时对每位麻醉科医师掌握药理学知识的水平和临床用药的技巧亦提出了越来越高的要求。目前，联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法，正日趋广泛地被临床麻醉科医师所采纳。毋庸置疑，这种用药方法在提高麻醉质量、保证病人的安全和降低医疗费用等诸多方面都发挥出了十分重要的作用；但同时麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出，给病人带来的潜在危害同样不容忽视。为此，广泛而深入地研究药物相互作用问题，充分发挥其有益的作用，避免其不良反应的发生，已成为现代麻醉学的一项重要课题。
第一节 概述
一、药物相互作用的概念
药物相互作用(drug interaction)是指同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的理化性质、体内过程(吸收、分布、生物转化和排泄)或组织对该药物的敏感性，从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。广义的药物相互作用除了包括药物-药物间的相互作用之外，还应包括药物与食物、内源性物质、环境或工业原料以及化学试剂等化学物质间的相互作用。
由于伍用药物种类不同以及患者对药物敏感性和耐受性的明显差异，所以药物相互作用可引起完全不同的临床后果。它既可以产生有益的结局，使药物的疗效增强或毒副作用减轻，即表现为"临床所期望得到的药物相互作用"(clinically desired drug interaction)；同样它也能造成有害的影响，使药物的疗效降低或毒副作用增强，即表现为"不良的药物相互作用"(adverse drug interaction)。
联合用药在临床治疗中已越来越广泛地被采纳，自然也带来了不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医师必须给予足够的重视。研究发现，约有5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关，且有0.5%~1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。一项研究曾调查过9 900名病人，他们共服用了832 200种药物，在所发生的3 600例药物不良反应中，有234例(6.5%)与药物相互作用有关。在另一项研究中，共调查了2 422名病人，其中有113人服用了可发生相互作用的药物，但只有7人(0.3%)获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加(表31-1)。
二、药物相互作用的类型
药物相互作用的机制非常复杂，可涉及到药剂学、药效学和药代学等不同的内容。联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型，药理学中就常据此对之加以分类。
(一)相加作用
两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用(addition)。可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA受体的氯胺酮和作用于GABA受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。
相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。
(二)协同作用
两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用(synergism)。这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；此外，作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABAA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。
协同作用是最为重要的药物相互作用之一。临床上可利用它来减少药物的毒性反应，并能用小剂量的药物实现所需的效应，同时亦需要注意对严重不良反应的预防。例如，应用小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；而吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。
(三)敏感化作用
一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应性增强，称为敏感化作用(potentiation)。例如，氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性增加，降低肾上腺素引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平，提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。此外，利血平或胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(如去甲肾上腺素或肾上腺素等)的升压作用明显增强。
(四)拮抗作用
两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作用(antagonism)。拮抗性相互作的发生具有四种不同的机制：
1.竞争性拮抗 竞争性拮抗(competitive antagonism)是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。如氟马西尼(flumazenil)拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用以及去极化和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用等均属于这类反应。两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。
2.非竞争性拮抗 非竞争性拮抗(non-competitive antagonism)是指结合于受体不同部位(位点)的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。发生这种性质的拮抗反应时，拮抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。例如，苯氧苄胺与肾上腺素能?受体结合后，受体性质发生改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。此外，作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药-布托啡诺(butorphanol)可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。
3.化学性拮抗 化学性拮抗(chemical antagonism)是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应 ......
第31章 麻醉期间的药物相互作用
麻醉学从其诞生之日起一直都非常重视药物的使用，尤其是在医学科学飞速发展的今天，现代麻醉学已逐步发展成为了一门包括有临床麻醉、疼痛治疗、急救复苏和危重症监测与治疗等多项内容的综合学科，它对麻醉实施过程中的科学用药与合理用药就更为推崇和讲究，同时对每位麻醉科医师掌握药理学知识的水平和临床用药的技巧亦提出了越来越高的要求。目前，联合用药作为现代麻醉学中最为重要的一种用药方法，正日趋广泛地被临床麻醉科医师所采纳。毋庸置疑，这种用药方法在提高麻醉质量、保证病人的安全和降低医疗费用等诸多方面都发挥出了十分重要的作用；但同时麻醉期间不良药物相互作用的问题也越来越突出，给病人带来的潜在危害同样不容忽视。为此，广泛而深入地研究药物相互作用问题，充分发挥其有益的作用，避免其不良反应的发生，已成为现代麻醉学的一项重要课题。
第一节 概述
一、药物相互作用的概念
药物相互作用(drug interaction)是指同时或者先后使用两种或两种以上的药物，由于药物间的相互影响或干扰，改变了其中一种药物原有的理化性质、体内过程(吸收、分布、生物转化和排泄)或组织对该药物的敏感性，从而改变了该药物的药理效应和毒理效应。广义的药物相互作用除了包括药物-药物间的相互作用之外，还应包括药物与食物、内源性物质、环境或工业原料以及化学试剂等化学物质间的相互作用。
由于伍用药物种类不同以及患者对药物敏感性和耐受性的明显差异，所以药物相互作用可引起完全不同的临床后果。它既可以产生有益的结局，使药物的疗效增强或毒副作用减轻，即表现为"临床所期望得到的药物相互作用"(clinically desired drug interaction)；同样它也能造成有害的影响，使药物的疗效降低或毒副作用增强，即表现为"不良的药物相互作用"(adverse drug interaction)。
联合用药在临床治疗中已越来越广泛地被采纳，自然也带来了不少药物相互作用问题，尤其对可能发生不良反应的相互作用，临床医师必须给予足够的重视。研究发现，约有5%住院病人的发病原因与药物的不良反应有关，且有0.5%~1%住院病人的死亡原因可归咎于不合理用药所造成的后果，其中就包括不良药物相互作用。一项研究曾调查过9 900名病人，他们共服用了832 200种药物，在所发生的3 600例药物不良反应中，有234例(6.5%)与药物相互作用有关。在另一项研究中，共调查了2 422名病人，其中有113人服用了可发生相互作用的药物，但只有7人(0.3%)获得了证实。尽管目前还很难预知发生药物相互作用的确切比例，但可以肯定药物相互作用的发生机率将随着用药种类的增多而呈几何级数的增加(表31-1)。
二、药物相互作用的类型
药物相互作用的机制非常复杂，可涉及到药剂学、药效学和药代学等不同的内容。联合用药后药物效应或毒性的改变一般可归纳为四种类型，药理学中就常据此对之加以分类。
(一)相加作用
两种药物合用时，引起的效应等于它们各自单独使用时效应的代数和，称为相加作用(addition)。可发生相加作用的两种药物多作用于同一部位或受体，且能表现出相同的内在活性。两种吸入麻醉药或两种苯二氮卓类药物合用都表现为相加作用。作用于不同部位或受体的两种药物有时也能发生相加作用。例如，作用于NMDA受体的氯胺酮和作用于GABA受体的咪达唑仑合用时，在催眠方面就表现为相加作用。
相加作用的实质并非一种药物使另一种药物效能增强，而只是两种药物同一效应的相互叠加。从某种意义上讲，两种药物间这种简单的相加作用并非是真正的药物相互作用。凡合用能发生相加作用的两种药物，都应适当减少各药的用药剂量，否则就有发生药物中毒的危险。例如，抗胆碱药与氯丙嗪等具有抗胆碱效应的药物合用时，可引起胆碱能神经功能低下的中毒症状；氨基糖甙类抗生素可抑制神经肌肉接头处的神经冲动传递，合用时可增强硫酸镁引起的呼吸肌麻痹。
(二)协同作用
两种药物合用时，引起的效应大于它们各自单独使用时效应的代数和，称为协同作用(synergism)。这种类型的药物相互作用一般只见于作用部位或受体完全不同的两类药物之间；此外，作用于同一受体不同部位的两种药物也可能发生协同反应。例如，阿司匹林和阿片类镇痛药是作用机制完全不同的两类药物，在合用时，前者可增强后者的镇痛效能，这是临床上非常经典的一种协同性质的相互作用；苯二氮卓类药物和巴比妥类药物的催眠功效都与脑内GABAA受体-氯离子通道复合物有关，伍用时它们可结合于该受体的不同位置，使其立体结构发生改变，从而相互增加对方与受体的亲和力，表现出催眠效应的协同作用。
协同作用是最为重要的药物相互作用之一。临床上可利用它来减少药物的毒性反应，并能用小剂量的药物实现所需的效应，同时亦需要注意对严重不良反应的预防。例如，应用小量的咪达唑仑可显著减少丙泊酚的诱导剂量，使患者的血流动力学更易于维持稳定；而吸入全麻期间，伍用降压药或肌肉松弛药时，则要警惕术中可能因协同作用而引起严重的不良后果。
(三)敏感化作用
一种药物虽不具有某种特殊的效应，但却能使相关组织或受体对其他药物的反应性增强，称为敏感化作用(potentiation)。例如，氟烷可使心肌对儿茶酚胺的敏感性增加，降低肾上腺素引起心律失常的阈值；应用排钾利尿药可降低机体的血钾水平，提高心脏对强心甙作用的反应性，从而增加发生洋地黄中毒的危险。此外，利血平或胍乙啶则能导致肾上腺受体发生类似去神经性的超敏现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药(如去甲肾上腺素或肾上腺素等)的升压作用明显增强。
(四)拮抗作用
两种药物合用时，其中一种药物能降低另一药物的效能，称为拮抗作用(antagonism)。拮抗性相互作的发生具有四种不同的机制：
1.竞争性拮抗 竞争性拮抗(competitive antagonism)是指作用于同一受体或部位的两种药物，由于相互竞争与作用部位的可逆性结合而发生的拮抗反应。如氟马西尼(flumazenil)拮抗苯二卓类药物的作用，钠洛酮拮抗阿片类药物的作用以及去极化和非去极化肌肉松弛药间的拮抗作用等均属于这类反应。两种药物在同一受体发生的竞争性拮抗(占位性竞争)将受质量作用定律所调控，即浓度高或亲和力强的药物能取代浓度低或亲和力弱的药物与受体的结合。
2.非竞争性拮抗 非竞争性拮抗(non-competitive antagonism)是指结合于受体不同部位(位点)的两种药物，一种药物可拮抗另一药物的作用,但两药却互不干扰对方在受体部位的结合。发生这种性质的拮抗反应时，拮抗剂的作用不会因增加激动剂的剂量而被减弱或逆转。例如，苯氧苄胺与肾上腺素能?受体结合后，受体性质发生改变，不再接受去甲肾上腺素的激动作用。此外，作用于不同受体的药物间也可能发生非竞争性拮抗。如联合用药时，阿片受体部分激动药-布托啡诺(butorphanol)可拮抗咪达唑仑的顺行性遗忘作用。
3.化学性拮抗 化学性拮抗(chemical antagonism)是指对组织或受体具有激动作用的一种药物因与另一种药物发生化学反应 ......
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