慢性乙肝治疗现状及存在问题
北京大学第一医院 斯崇文
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性分布,全世界发病人数约3.5亿,中国约为1.2亿,其中慢性乙肝患者约3000万。慢性乙肝是进展性疾病,如治疗不当,5年后约10%~20%的慢性乙肝会发展为肝硬化,20%~23%的肝硬化可发展为失代偿期肝硬化,6%~15%可发展为肝细胞癌(HCC)。
每年约有30万~50万乙肝患者死于乙肝相关性肝病。作为HBV携带者的母亲,可以通过垂直传播使婴儿也被感染。婴儿时期感染HBV者,90%以上会成为慢性HBV携带者,随着年龄增长,肝炎反复发作,逐渐演变为慢性乙肝、肝功能失代偿、肝硬化和HCC,使健康受到影响,危害极大。因此,慢性乙肝已成为一个重大的公共卫生问题。在2005年,该病与艾滋病、结核病和血吸血病一同被定为4大重点防治的传染病。
抗病毒治疗是慢性乙肝的主要治疗
近年来,抗HBV治疗有了很大进展,主要治疗药物为干扰素和核苷类似物。
干扰素α 除普通干扰素α外,还有聚乙二醇干扰素α。聚乙二醇干扰素α的半衰期明显延长,能持久维持血中的干扰素浓度,提高抗HBV的疗效。干扰素的优点是具有抗病毒和免疫调节双重作用,对应答者常有持久疗效,治疗中病毒不易发生变异。缺点是抑制HBV作用较慢、较弱。不良反应较明显,患者耐受性较差。适应证较窄,肝功能失代偿患者不能应用。
核苷(酸)类似物 有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、汰比夫定、衣曲西他滨、克拉夫定、汰诺夫定等。前3种核苷(酸)类似物已在国内、外被批准上市。核苷(酸)类似物的优点为抗HBV作用快而强,不良反应少,适应证广,可口服。缺点是无固定疗程,须长期用药,停药后易复发且可能发生病情恶化,甚至出现危及生命的肝功能失代偿。还易发生病毒耐药变异,导致耐药。
慢性乙肝难治的原因
慢性乙肝是一种难治性疾病,不易彻底治愈。原因有,HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)难以消除,患者产生免疫耐受,HBV可发生耐药突变,HBV DNA可与宿主细胞的DNA整合,很难被清除等。主要因素为:①HBV复制的原始模板HBV cccDNA半衰期长,不易被降解,目前的抗病毒药不能将其清除。而cccDNA正是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因;②患者存在对HBV的免疫耐受,使HBV不易被免疫清除,甚至终身在体内存留及复制。
如何清除HBV cccDNA
目前认为有2种方法:
①进行有效的、长疗程的抗HBV治疗 长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制,持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充,最后达到使其耗竭的目的。
②打破免疫耐受,提高特异性免疫功能 通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制,清除细胞内、外的HBV,包括HBV cccDNA,是根治HBV的关键治疗措施。但由于免疫耐受的机制还不清楚,尚无有效的治疗方法。而且,免疫耐受的机制和程度个体差异很大,治疗效果亦不同。
研究HBV感染的免疫耐受机制和治疗方法难度很大,但这是治疗HBV感染的根本措施,故应加强研究。此外,HBV易发生变异,产生免疫逃避和耐药,使病毒不易清除,这也是抗HBV治疗失败的重要原因。各种治疗性疫苗目前尚在研究中。
乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性分布,全世界发病人数约3.5亿,中国约为1.2亿,其中慢性乙肝患者约3000万。慢性乙肝是进展性疾病,如治疗不当,5年后约10%~20%的慢性乙肝会发展为肝硬化,20%~23%的肝硬化可发展为失代偿期肝硬化,6%~15%可发展为肝细胞癌(HCC)。
每年约有30万~50万乙肝患者死于乙肝相关性肝病。作为HBV携带者的母亲,可以通过垂直传播使婴儿也被感染。婴儿时期感染HBV者,90%以上会成为慢性HBV携带者,随着年龄增长,肝炎反复发作,逐渐演变为慢性乙肝、肝功能失代偿、肝硬化和HCC,使健康受到影响,危害极大。因此,慢性乙肝已成为一个重大的公共卫生问题。在2005年,该病与艾滋病、结核病和血吸血病一同被定为4大重点防治的传染病。
抗病毒治疗是慢性乙肝的主要治疗
近年来,抗HBV治疗有了很大进展,主要治疗药物为干扰素和核苷类似物。
干扰素α 除普通干扰素α外,还有聚乙二醇干扰素α。聚乙二醇干扰素α的半衰期明显延长,能持久维持血中的干扰素浓度,提高抗HBV的疗效。干扰素的优点是具有抗病毒和免疫调节双重作用,对应答者常有持久疗效,治疗中病毒不易发生变异。缺点是抑制HBV作用较慢、较弱。不良反应较明显,患者耐受性较差。适应证较窄,肝功能失代偿患者不能应用。
核苷(酸)类似物 有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、汰比夫定、衣曲西他滨、克拉夫定、汰诺夫定等。前3种核苷(酸)类似物已在国内、外被批准上市。核苷(酸)类似物的优点为抗HBV作用快而强,不良反应少,适应证广,可口服。缺点是无固定疗程,须长期用药,停药后易复发且可能发生病情恶化,甚至出现危及生命的肝功能失代偿。还易发生病毒耐药变异,导致耐药。
慢性乙肝难治的原因
慢性乙肝是一种难治性疾病,不易彻底治愈。原因有,HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)难以消除,患者产生免疫耐受,HBV可发生耐药突变,HBV DNA可与宿主细胞的DNA整合,很难被清除等。主要因素为:①HBV复制的原始模板HBV cccDNA半衰期长,不易被降解,目前的抗病毒药不能将其清除。而cccDNA正是HBV持续复制和抗病毒治疗复发的原因;②患者存在对HBV的免疫耐受,使HBV不易被免疫清除,甚至终身在体内存留及复制。
如何清除HBV cccDNA
目前认为有2种方法:
①进行有效的、长疗程的抗HBV治疗 长期、明显抑制HBV外源性感染和内源性复制,持续减少和阻断对HBV cccDNA库的补充,最后达到使其耗竭的目的。
②打破免疫耐受,提高特异性免疫功能 通过细胞溶解机制和非细胞溶解机制,清除细胞内、外的HBV,包括HBV cccDNA,是根治HBV的关键治疗措施。但由于免疫耐受的机制还不清楚,尚无有效的治疗方法。而且,免疫耐受的机制和程度个体差异很大,治疗效果亦不同。
研究HBV感染的免疫耐受机制和治疗方法难度很大,但这是治疗HBV感染的根本措施,故应加强研究。此外,HBV易发生变异,产生免疫逃避和耐药,使病毒不易清除,这也是抗HBV治疗失败的重要原因。各种治疗性疫苗目前尚在研究中。