国内专家论坛

    早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的新进展

    解放军第 307 医院乳腺肿瘤科 王涛 江泽飞

    1896 年外科医生 Beatson 通过对绝经前复发转

    移乳腺癌患者采用双侧卵巢切除术, 成功抑制了肿

    瘤进展1

    ,从而开启了乳腺癌内分泌治疗的先河。此

    后, 又出现了如垂体切除术、 肾上腺切除术等内分泌

    器官切除方法, 治疗转移性乳腺癌。20 世纪 70 年

    代, 乳腺癌内分泌治疗领域具有里程碑意义的药

    物— — —三苯氧胺( TAM) 被批准用于治疗转移性乳

    腺癌, 并逐渐推广应用于辅助治疗和乳腺癌化学预

    防。TAM 在乳腺癌辅助治疗领域的 “金标准” 地位

    已近 30 年,由于其存在一定的毒副作用及获得性耐

    药问题, 新的雌激素抑制剂或拮抗剂也在不断研发,包括促性腺激素释放激素的类似物、 芳香化酶抑制

    剂( AIs) 和选择性雌激素受体下调剂。特别是 AIs

    在绝经后乳腺癌辅助治疗中几个重要临床研究结果

    公布, 已经动摇了 TAM 的 “金标准” 地位。

    TAM 在早期乳腺癌治疗中的作用

    TAM 目前仍然是激素依赖性乳腺癌患者术后

    辅助治疗的标准药物。1998 年 La ncet 的一篇荟萃

    分析2

    考察了包括 37 000 例患者的 55 个临床试验

    结果, 得出的明确结论是: 激素依赖型乳腺癌患者,术后 5 年 TAM治疗可以减少 47%的复发率和 26%

    的死亡率, 且疗效不依赖于年龄、 月经状态、 淋巴结

    是否有转移及既往是否曾接受化疗。当然, TAM 作

    为雌激素受体的部分激动剂, 在能防止骨质丢失3

    同时, 也存在增加子宫内膜癌、 血栓栓塞疾病患病风

    险的威胁4。另外, 大约有 10% ～20% 的乳腺癌患

    者对 TAM可能是耐药的, 也就是说在接受 TAM 治

    疗的 5 年内, 可能出现复发转移5。NSABP-14 研究6

    显示在 5 年 TAM 辅助治疗结束后, 继续延长 TAM

    治疗至 10 年不能进一步改善生存,不良反应反而有

    所增加。

    基于上述研究结果, 目前的共识是7

    : ①TAM 仍

    是绝经前早期乳腺癌患者内分泌治疗的首选药物;

    ②TAM 最佳治疗时间是 5 年, 继续延长用药时间无

    益; ③TAM的疗效与患者年龄关系不大, 绝经前后

    都可以使用; ④服用 TAM 能显著降低对侧乳腺癌的

    发生, 但只能预防那些雌激素受体阳性的乳腺癌发

    生; ⑤长期服用 TAM 会增加子宫内膜癌的发生风

    险; ⑥ER 阳性患者化疗后加 TAM, 比单用化疗和单

    用 TAM效果都好, 而且化疗后序贯合用 TAM 的效

    果优于同时合用。

    近 5 年来, 芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺癌治

    疗研究中逐步深入, 特别是第三代芳香化酶抑制剂,包括甾体类的来曲唑、 阿那曲唑和非甾体类的依西

    美坦, 已有一系列临床研究显示,其治疗复发转移性

    乳腺癌, 一线治疗疗效优于 TAM8-10

    , 二线治疗疗效

    优于甲地孕酮11 -13。在新辅助治疗领域, 第三代芳香

    化酶抑制剂比 TAM有更高的临床缓解率, 并能提高

    保乳手术比例。在辅助治疗领域, 相继完成了几个

    重要的临床研究, 证明了其在替代 TAM、 TAM 后的

    延续治疗以及 TAM后序贯治疗的优势作用。

    芳香化酶抑制剂替代 TAM 的研究

    目前报告了 2 项直接比较 AIs 与 TAM 的临床

    研究结果。ATAC 研究是乳腺癌辅助治疗领域的有

    关 AIs 的第一项大型研究, 已经公布了中位随访 68

    个月的结果。此外, 还有一项是 BIG 1-98 研究, 比

    较来曲唑和 TAM, 该研究更为重要的一点是, 它是

    目前惟一一个可能回答 AIs 与 TAM 之间究竟替代

    好, 还是 2 ～3 年 TAM 后换为 AIs 更好这一问题的

    研究。

    ATAC 研究

    3 9 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊国内专家论坛

    ATAC 试验设计为随机、 双盲, 共分为三组: A

    组为单药阿那曲唑, B 组为单药 TAM, C 组阿那曲唑

    联合 TAM,用于绝经后早期乳癌患者辅助治疗, 计

    划治疗 5 年。研究主要终点是无病生存期和长期用

    药的安全性。

    ATAC 研究在全球 21 个国家的 381 个中心进

    行, 共入选病例 9366 例。该项研究入选人群包括受

    体不明患者, 且有 1 /3 阿那曲唑联合 TAM患者在治

    疗 47 个月后, 由于初步结果显示14

    , 阿那曲唑联合

    TAM 治疗组疗效与单药 TAM 相当, 疗效和安全性

    指标与单药阿那曲唑相比均未显示优势, 于是结束

    了联合治疗组。继续随访剩余的两个单药治疗组,至中位随访68 个月15

    ,阿那曲唑较 TAM能够明显延

    长患者无病生存期( 危险比, HR 0. 87 , P = 0. 01 ) ,延迟出现复发时间( HR 0. 79, P = 0. 0005) , 明显降

    低远处转移发生率( HR 0. 86, P = 0. 04) 和对侧乳癌

    发生率( 降低 42% , P = 0. 01) 。但是对于激素受体

    阳性患者, 两药在降低远处转移发生率上未显示差

    异。此外, 对于既往曾接受化疗、 腋窝淋巴结转移阳

    性的患者, 两组无病生存期无差别。

    对于 ER、 PR 受体表达情况亚组分析显示,在 ER

    阳性、 PR 阴性的患者, 阿那曲唑疗效比 ER、 PR 阳性

    者更好。PR 受体的表达受雌激素的调节, 并被认为

    是雌激素受体介导转录的标志物, 在雌激素受体阴性

    的肿瘤中,很少能看到 PR 表达, 因此这项结果可能

    提示我们在分子水平更针对性选择合适的患者。

    两组总体耐受性良好, 阿那曲唑组出现潮热和

    关节痛的患者比例较 TAM组高, 但能够明显降低血

    栓栓塞事件、 缺血性脑血管事件、 子宫内膜癌、 阴道

    出血和阴道分泌物多等的发生率。两组的缺血性心

    血管疾病发生率无明显差别。Fallowfield 等16

    对进

    入 ATAC 研究的其中 1021 例患者进行了生活质量

    亚组分析, 得出阿那曲唑和 TAM 对患者生活质量

    影响相似的结论。

    BIG 1-98 研究17

    BIG 1 -98 研究是一项大型双盲、 随机、 多中心的

    研究, 入组患者随机分入 4 个治疗组, 即来曲唑 5

    年、 TAM 5 年、 来曲唑 2 年后序贯 3 年 TAM 和 TAM

    2 年后序贯 3 年来曲唑。总计 8010 例患者入选, 全

    部是激素受体阳性的患者, 41%的患者有腋窝淋巴

    结转移, 并有 25%的患者接受过辅助化疗。目前报

    告了 6686 例随机分入来曲唑和 TAM 组中位随访

    25. 8 个月的结果, 来曲唑较 TAM 能明显改善无病

    生存( HR 0. 81, P = 0. 003) ,并能使远处转移风险下

    降 27% ,死亡风险下降 14% ( P = 0. 16) 。对于既往

    曾接受过辅助化疗和有腋窝淋巴结转移的患者, 来

    曲唑能使疾病复发风险分别下降 30% 和 29%。对

    于我们所关心的先用来曲唑再换用 TAM, 或先用

    TAM 再换用来曲唑哪种方式更好的问题, 估计到

    2008 年公布 ......