评美国ＦＤＡ的《植物药研制指导原则》
6、临床研究基本原则同于化学药
《指导原则》指出，植物药的临床研究和化学药比较起来没有什么区别(植物药与化学药在临床研究方面的不同之处请参见本文的其他部分)。这里主要是指植物药临床研究的基本原则同于化学药，亦即，随机、双盲、安慰剂对照(或剂量-反应关系研究)。然而《指导原则》不主张单一地选择阳性药对照进行等效性试验的临床研究。这提示美国FDA在植物药临床研究中更强调安慰剂对照或剂量-反应关系的研究，而对阳性对照的临床研究价值表示怀疑。美国FDA这种“重安慰剂，轻阳性对照药”的态度，单纯从评价药物的作用来讲是科学合理的。在临床研究中，如果仅有阳性对照而未有安慰剂对照，则有假阳性的危险，这种情况在包括中药在内的植物药临床研究中尤为突出。假如在临床研究中选择了一个名为有效实则无效的上市中药做为阳性对照药，而受试药的疗效是通过对其一系列的观察指标数值或百分率和“阳性”药组进行比较而确定的，而且受试药组和阳性药组的临床疗效比较又无显著性差异，那么就有可能引出一个假阳性的结论：受试物对某一适应症有疗效。实际上阳性药是无效的，阳性药组一系列观察指标的改善仅是安慰剂的作用，在这种情况下，受试药也是无效的。这一点应当引起我国中药临床药理学家和有关管理部门的高度重视。换言之，中药临床研究中，在伦理道德的允许下，应尽量设安慰剂对照，如果不能设安慰剂对照，也应在临床方案的设计中注意防止假阳性的产生，例如通过对受试物量-效关系的观察等。
7.环境保护意识值得借鉴
对于植物药的研制和审批，美国也非常重视环境的保护。防止因开发植物药而破坏了生态平衡和人类生存的环境。在《指导原则》中，专门有一节讨论对环境的保护问题。在申报资料中要求研制单位提供植物药的研制和生产“对环境影响的评估”报告。同样，美国对不同类型植物药在环境保护方面的要求是不同的：对于在美国合法上市的植物产品，通常只要提供免做“对环境影响的评估”的报告即可；而对于未上过市的植物药，要求研制单位根据情况，或是提供“对环境影响的评估”报告，或是提供免做报告；但是，如果药味源于野生的植物或动物，FDA则至少需要“对环境影响的评估”报告；而且FDA希望申请者尽早和FDA有关部门咨询对环境影响的程度,以确定该植物药能否进一步研发。“对环境影响的评估”报告如何写、写哪些内容，请参考美国FDA有关指导原则：企业指导原则：人用药品和生物制品的应用对环境影响的评估(Guidance for Industry : Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)(July 1998)。
我们应当借鉴美国对环境保护这种政策和技术要求。由于无节制采伐中药材，在我国已经造成了较严重的环境资源枯竭和生态平衡的问题。因此，我们有必要在中药的研制开发中，增加其对环境影响的技术要求，从而使我国在大力开发中药新药同时，也要保护中药材的资源，同时也保护我们赖以生存环境。
三.《指导原则》存在的问题及其修改意见
1、接受包括中药在内的植物药，并不接受中医理论
中医在诊治疾病方面有着自己独立、系统和完整的理论体系，只有在中医理论指导下应用的药品，才是名符其实的中药。美国FDA及其《指导原则》承认了植物药属于药品，这便意味着美国FDA也承认并接受了植物基原的中药为药品，然而我们必须清楚地看到，美国FDA仅是简单地将植物基原的中药归属于植物药的范畴而接受，换言之，他们所认可的仅是植物药，而不是中药。这说明FDA并不承认中医药理论体系(事实上他们也不懂或也不甚了解)，在他们眼里，中药只不过是一个植物药或天然药物而已，这提示即使中药在美国注册成功，也只是一种新的植物药在美国上市，而绝不可能在美国临床上在中医理论指导下使用之。在这种情况下，“中药”已是“盛名之下其实难副”。对于这一点，我们应当有一个清醒的认识，亦即，真正意义的中药国际化——走向国际市场是一项任重道远的艰巨任务。中药走向世界困难，中医理论走向世界而且被人们所认可则更加困难，其症结在于如何进行深层次的基础研究，从而能用被世人所认可、接受的现代科学化的语言来表述中医理论。此外如何使医学界能逐渐接受医学理论体系的多元化，亦即，既有西医药的理论体系，也应承认其他的传统医学，如中医理论体系，这是一项非一蹴而就的工作，也是需要我们中医药界不断努力方可达到的目标。
2、对植物药复方制剂政策的矛盾性
美国FDA将植物药分成3个层次：①单一植物的单一部分所组成的植物药；②单一植物的若干部分所组成；③若干种植物所组成。美国FDA的态度是：对单一植物的单一部分组成的植物药的技术要求放松，可不按化学药复方制剂对待(见前文)，而其他两类植物药仍按对待化学药复方制剂那样来要求，而中药制剂多为多味植物药组成的中药复方，所以美国FDA这一规定对中药在美国注册甚为不利。《指导原则》中的原文是：植物药产品如果其植物基原，仅是某一植物的某一部分，(如某一植物的叶、或花或种子等)可不视为复方药品。而植物药产品如果其植物基原是由某植物的两个或更多部分所组成，或由两种或更多种植物所组成均做复方药品处理，必须受美国有关西药复方制剂技术要求的约束。
美国化学药复方制剂的技术要求的核心是要证明：复方制剂中每一种成分或有效部分具有什么药效学作用，这一要求完全不适合中药制剂(单味药或复方药)。因为无论是单味中药制剂，还是复方中药制剂，其中都含有大量的化学成分，目前二者都很难鉴定清楚其全部的化学成分，更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言，单味药和复方制剂二者都是由多成分所组成。此外，从化学成分的复杂性和多样性角度看问题，二者也没有本质的区别。然而美国FDA的《指导原则》认为，单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要求的制约，而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理(见上述)。这反映了美国FDA对植物药复方制剂的两重性和矛盾性。美国FDA的这条规定不利于中药复方制剂在美国的注册，因此我们建议将这条更改为：“植物药产品如果其植物基原是某种植物的一个部分(如叶，枝干，根或种子)或几个部分，或若干种不同植物所组成，均不属于复方药品的范畴”。
3、植物药Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下
尽管FDA对初期临床前研究的技术要求明显降低，但对申请扩大的临床研究，则其技术要求基本同于化学药，FDA实际上对植物药的临床前研究采用二步法：第一步是初期临床前研究，在这一阶段，有关技术要求适当放松，然而当完成初期临床研究(Ⅰ/Ⅱ期)之后，便进入第二阶段：申报扩大临床研究(Ⅲ期)，对这一阶段申报资料则严格要求，FDA《指导原则》明确指出，并不能因为以往的人用历史而降低技术要求，其技术要求基本同于化学药，例如，要提供符合GLP标准的安全性评价的动物试验资料，其中包括“三致”实验。
针对美国这一立场，我们应通过各种渠道，力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究中放松，而且在Ⅲ期临床前研究中也应适当放松，其理由为：①在此阶段，实际上已经完成Ⅰ或Ⅱ期临床研究，受试物的安全性和有效性已在人体试验中(初期临床研究)进行了初步评价和认定；②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史，而且根据以往的临床应用实践，未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下，扩大临床前研究的技术要求，
4、植物药的一些技术要求内外有别
如前文所述，美国将已上市的植物药分为美国上市的和在他国上市的两类，对在美国上市植物制剂的技术要求明显地低于在他国上市的植物药。《指导原则》明确指出，在他国上市的植物制剂需要提供更多的药理毒理学试验资料，尤其是安全性评价资料，而且根据植物药的适应症、拟临床应用的剂量以及人应用史等因素来评判临床前药理毒理学资料是否足以支持该植物药进入初期临床研究。在临床研究中，对于已在美国合法上市的植物制剂，由于其临床用量被认为是适宜的，而且是为患者良好耐受的(至少连续服用几个月没有安全性方面问题)，所以初期临床研究中只要对其有效性进行观察研究即可，而没有必要进行规范的Ⅰ期临床研究。而对于在他国上市的植物药制剂，其临床研究的技术要求要明显严于上述，至于是否要做Ⅰ期临床研究，以及在初期临床研究中如何进行安全性评价要根据该植物药已有的药学、药理学、毒理学申报资料、适应症、剂量以及其他相关资料等具体情况而做相应调整。除此之外，还要求申报单位提供该植物药在他国上市的年销售量、服用者数量的估计以及不良反应的发生率等资料。这与已在美国上市植物制剂的技术要求相比，要严格得多。世界上绝大数发展中国家的传统植物药一般没有经过严格的审评手续和官方批准而在民间广为使用，在这些国家，传统的植物制剂未有进行严格的药学、药理毒理及临床等研究，因而其安全性、有效性和质量可控性缺乏必要的科学依据，因此，对这些国家上市的植物制剂，美国FDA《指导原则》在技术要求上区别对待，有其合理性，但对我国的中药制剂却很不公平、合理。我国的中药制剂一般在国外注册之前均已合法在中国上市。在上市之前我国研制单位在药学、药理毒理及临床等三个方面做了大量的研究工作，而且这些研究资料经过国家有关政府部门和药审中心的审评，并符合有关技术要求后方可批准上市，而其他国家的植物药一般均缺乏严格的系统审评和正式的官方批准。我们应当充分利用我国中药制剂这一优势，建议FDA对经植物药注册的政策法规和技术要求比较健全的国家所批准而合法上市的植物药，应同于在美国上市的植物制剂而同样降低技术要求，此外，力求FDA接受外国的临床研究，如果这些临床研究是严格控制的，而且符合国际认可的GCP标准，无论是Ⅰ/Ⅱ期，还是Ⅲ期临床研究资料均应当接收和受理。如果美国能接受这一点，这意味着我国药监局药审中心正式批准的中药新药，可以在美国直接申请新药证书或直接申请Ⅲ期临床研究，这样使我国研制的中药制剂以快捷、高效的方式在美国注册上市。(未完待续)(叶祖光)
《指导原则》指出，植物药的临床研究和化学药比较起来没有什么区别(植物药与化学药在临床研究方面的不同之处请参见本文的其他部分)。这里主要是指植物药临床研究的基本原则同于化学药，亦即，随机、双盲、安慰剂对照(或剂量-反应关系研究)。然而《指导原则》不主张单一地选择阳性药对照进行等效性试验的临床研究。这提示美国FDA在植物药临床研究中更强调安慰剂对照或剂量-反应关系的研究，而对阳性对照的临床研究价值表示怀疑。美国FDA这种“重安慰剂，轻阳性对照药”的态度，单纯从评价药物的作用来讲是科学合理的。在临床研究中，如果仅有阳性对照而未有安慰剂对照，则有假阳性的危险，这种情况在包括中药在内的植物药临床研究中尤为突出。假如在临床研究中选择了一个名为有效实则无效的上市中药做为阳性对照药，而受试药的疗效是通过对其一系列的观察指标数值或百分率和“阳性”药组进行比较而确定的，而且受试药组和阳性药组的临床疗效比较又无显著性差异，那么就有可能引出一个假阳性的结论：受试物对某一适应症有疗效。实际上阳性药是无效的，阳性药组一系列观察指标的改善仅是安慰剂的作用，在这种情况下，受试药也是无效的。这一点应当引起我国中药临床药理学家和有关管理部门的高度重视。换言之，中药临床研究中，在伦理道德的允许下，应尽量设安慰剂对照，如果不能设安慰剂对照，也应在临床方案的设计中注意防止假阳性的产生，例如通过对受试物量-效关系的观察等。
7.环境保护意识值得借鉴
对于植物药的研制和审批，美国也非常重视环境的保护。防止因开发植物药而破坏了生态平衡和人类生存的环境。在《指导原则》中，专门有一节讨论对环境的保护问题。在申报资料中要求研制单位提供植物药的研制和生产“对环境影响的评估”报告。同样，美国对不同类型植物药在环境保护方面的要求是不同的：对于在美国合法上市的植物产品，通常只要提供免做“对环境影响的评估”的报告即可；而对于未上过市的植物药，要求研制单位根据情况，或是提供“对环境影响的评估”报告，或是提供免做报告；但是，如果药味源于野生的植物或动物，FDA则至少需要“对环境影响的评估”报告；而且FDA希望申请者尽早和FDA有关部门咨询对环境影响的程度,以确定该植物药能否进一步研发。“对环境影响的评估”报告如何写、写哪些内容，请参考美国FDA有关指导原则：企业指导原则：人用药品和生物制品的应用对环境影响的评估(Guidance for Industry : Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications)(July 1998)。
我们应当借鉴美国对环境保护这种政策和技术要求。由于无节制采伐中药材，在我国已经造成了较严重的环境资源枯竭和生态平衡的问题。因此，我们有必要在中药的研制开发中，增加其对环境影响的技术要求，从而使我国在大力开发中药新药同时，也要保护中药材的资源，同时也保护我们赖以生存环境。
三.《指导原则》存在的问题及其修改意见
1、接受包括中药在内的植物药，并不接受中医理论
中医在诊治疾病方面有着自己独立、系统和完整的理论体系，只有在中医理论指导下应用的药品，才是名符其实的中药。美国FDA及其《指导原则》承认了植物药属于药品，这便意味着美国FDA也承认并接受了植物基原的中药为药品，然而我们必须清楚地看到，美国FDA仅是简单地将植物基原的中药归属于植物药的范畴而接受，换言之，他们所认可的仅是植物药，而不是中药。这说明FDA并不承认中医药理论体系(事实上他们也不懂或也不甚了解)，在他们眼里，中药只不过是一个植物药或天然药物而已，这提示即使中药在美国注册成功，也只是一种新的植物药在美国上市，而绝不可能在美国临床上在中医理论指导下使用之。在这种情况下，“中药”已是“盛名之下其实难副”。对于这一点，我们应当有一个清醒的认识，亦即，真正意义的中药国际化——走向国际市场是一项任重道远的艰巨任务。中药走向世界困难，中医理论走向世界而且被人们所认可则更加困难，其症结在于如何进行深层次的基础研究，从而能用被世人所认可、接受的现代科学化的语言来表述中医理论。此外如何使医学界能逐渐接受医学理论体系的多元化，亦即，既有西医药的理论体系，也应承认其他的传统医学，如中医理论体系，这是一项非一蹴而就的工作，也是需要我们中医药界不断努力方可达到的目标。
2、对植物药复方制剂政策的矛盾性
美国FDA将植物药分成3个层次：①单一植物的单一部分所组成的植物药；②单一植物的若干部分所组成；③若干种植物所组成。美国FDA的态度是：对单一植物的单一部分组成的植物药的技术要求放松，可不按化学药复方制剂对待(见前文)，而其他两类植物药仍按对待化学药复方制剂那样来要求，而中药制剂多为多味植物药组成的中药复方，所以美国FDA这一规定对中药在美国注册甚为不利。《指导原则》中的原文是：植物药产品如果其植物基原，仅是某一植物的某一部分，(如某一植物的叶、或花或种子等)可不视为复方药品。而植物药产品如果其植物基原是由某植物的两个或更多部分所组成，或由两种或更多种植物所组成均做复方药品处理，必须受美国有关西药复方制剂技术要求的约束。
美国化学药复方制剂的技术要求的核心是要证明：复方制剂中每一种成分或有效部分具有什么药效学作用，这一要求完全不适合中药制剂(单味药或复方药)。因为无论是单味中药制剂，还是复方中药制剂，其中都含有大量的化学成分，目前二者都很难鉴定清楚其全部的化学成分，更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言，单味药和复方制剂二者都是由多成分所组成。此外，从化学成分的复杂性和多样性角度看问题，二者也没有本质的区别。然而美国FDA的《指导原则》认为，单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要求的制约，而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理(见上述)。这反映了美国FDA对植物药复方制剂的两重性和矛盾性。美国FDA的这条规定不利于中药复方制剂在美国的注册，因此我们建议将这条更改为：“植物药产品如果其植物基原是某种植物的一个部分(如叶，枝干，根或种子)或几个部分，或若干种不同植物所组成，均不属于复方药品的范畴”。
3、植物药Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下
尽管FDA对初期临床前研究的技术要求明显降低，但对申请扩大的临床研究，则其技术要求基本同于化学药，FDA实际上对植物药的临床前研究采用二步法：第一步是初期临床前研究，在这一阶段，有关技术要求适当放松，然而当完成初期临床研究(Ⅰ/Ⅱ期)之后，便进入第二阶段：申报扩大临床研究(Ⅲ期)，对这一阶段申报资料则严格要求，FDA《指导原则》明确指出，并不能因为以往的人用历史而降低技术要求，其技术要求基本同于化学药，例如，要提供符合GLP标准的安全性评价的动物试验资料，其中包括“三致”实验。
针对美国这一立场，我们应通过各种渠道，力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究中放松，而且在Ⅲ期临床前研究中也应适当放松，其理由为：①在此阶段，实际上已经完成Ⅰ或Ⅱ期临床研究，受试物的安全性和有效性已在人体试验中(初期临床研究)进行了初步评价和认定；②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史，而且根据以往的临床应用实践，未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下，扩大临床前研究的技术要求，
4、植物药的一些技术要求内外有别
如前文所述，美国将已上市的植物药分为美国上市的和在他国上市的两类，对在美国上市植物制剂的技术要求明显地低于在他国上市的植物药。《指导原则》明确指出，在他国上市的植物制剂需要提供更多的药理毒理学试验资料，尤其是安全性评价资料，而且根据植物药的适应症、拟临床应用的剂量以及人应用史等因素来评判临床前药理毒理学资料是否足以支持该植物药进入初期临床研究。在临床研究中，对于已在美国合法上市的植物制剂，由于其临床用量被认为是适宜的，而且是为患者良好耐受的(至少连续服用几个月没有安全性方面问题)，所以初期临床研究中只要对其有效性进行观察研究即可，而没有必要进行规范的Ⅰ期临床研究。而对于在他国上市的植物药制剂，其临床研究的技术要求要明显严于上述，至于是否要做Ⅰ期临床研究，以及在初期临床研究中如何进行安全性评价要根据该植物药已有的药学、药理学、毒理学申报资料、适应症、剂量以及其他相关资料等具体情况而做相应调整。除此之外，还要求申报单位提供该植物药在他国上市的年销售量、服用者数量的估计以及不良反应的发生率等资料。这与已在美国上市植物制剂的技术要求相比，要严格得多。世界上绝大数发展中国家的传统植物药一般没有经过严格的审评手续和官方批准而在民间广为使用，在这些国家，传统的植物制剂未有进行严格的药学、药理毒理及临床等研究，因而其安全性、有效性和质量可控性缺乏必要的科学依据，因此，对这些国家上市的植物制剂，美国FDA《指导原则》在技术要求上区别对待，有其合理性，但对我国的中药制剂却很不公平、合理。我国的中药制剂一般在国外注册之前均已合法在中国上市。在上市之前我国研制单位在药学、药理毒理及临床等三个方面做了大量的研究工作，而且这些研究资料经过国家有关政府部门和药审中心的审评，并符合有关技术要求后方可批准上市，而其他国家的植物药一般均缺乏严格的系统审评和正式的官方批准。我们应当充分利用我国中药制剂这一优势，建议FDA对经植物药注册的政策法规和技术要求比较健全的国家所批准而合法上市的植物药，应同于在美国上市的植物制剂而同样降低技术要求，此外，力求FDA接受外国的临床研究，如果这些临床研究是严格控制的，而且符合国际认可的GCP标准，无论是Ⅰ/Ⅱ期，还是Ⅲ期临床研究资料均应当接收和受理。如果美国能接受这一点，这意味着我国药监局药审中心正式批准的中药新药，可以在美国直接申请新药证书或直接申请Ⅲ期临床研究，这样使我国研制的中药制剂以快捷、高效的方式在美国注册上市。(未完待续)(叶祖光)