畸形性骨炎研究进展
http://www.100md.com
参见附件(7kb)。
畸形性骨炎研究进展
北京协和医院内分泌科 作者：章振林 2007-2-8 9:23:14 点击：10 次 发表评论
摘 要 畸形性骨炎是局限性骨重建异常的疾病，其病因尚未完全阐明，认为主要是病毒感染和遗传因素。易感基因定位于染色体18q21-22，其确切发病机理还不清楚，可能由于基因突变或受损后增加破骨细胞和其前体对麻疹病毒或亚粘液病毒等的易感性而致病。治疗药物有降钙素和二膦酸盐，近年更多采用新一代二膦酸盐制剂能显著缓解症状，控制病情发展，且副作用较少。
关键词：畸形性骨炎 病因学 治疗
1876年，James Paget首先报道6例局限性骨重建异常的病例，后命名为Paget病，也称畸形性骨炎或变形性骨炎。以骨重建增加、骨肥大、骨结构异常，致骨痛和畸形为特点，可出现神经系统、心血管严重并发症。晚近资料显示在美国60岁上以人群中本病患病率高达3%[1]，但很少在40岁以前发病，男性多于女性，且有明显的地域性。近年对本病基础与临床的深入研究，在病因与治疗上显著突破。
1 病因
目前较肯定的病因学说有以下两方面：
1.1 病毒感染L：20 a前即经电镜观察到畸形性骨炎患者破骨细胞核与胞浆中聚集亚粘液病毒的核蛋白质包膜，对本病破骨细胞与骨髓细胞长期培养，检测到麻疹病毒和呼吸道合胞病毒抗原，通过原位杂交发现破骨细胞上有麻疹病毒RNA；另有研究发现犬温热病毒的核蛋白包膜和融合基因。然而Birch等[2]利用聚合酶链反应(PCR)技术未能从本病骨细胞提取到亚粘液病毒和犬温热病毒的RNA。
1996年Reddy等[3]通过逆转录—PCR技术发现本病骨髓单核细胞有麻疹病毒核蛋白胞膜转录；有的存在该包膜基因的点突变，提示畸形性骨炎破骨细胞前体有持续的麻疹病毒感染。实验证实13例畸形性骨炎病人中有9例的破骨细胞前体和周围血单核细胞存在麻疹病毒转录；经PCR扩增产物序列分析后发现，其氨基酸序列赖氨酸为谷氨酸所替代。而10例正常人上述细胞中均未见麻疹病毒转录。此外发现除破骨细胞前体表达麻疹病毒mRNA外，巨噬细胞前体细胞及其分化细胞也均有表达，且有实验观察到本病骨髓浆和骨髓细胞培养液IL-6水平显著高于正常人，同时其破骨细胞有IL-6mRNA的表达[4]。因此， reddy认为当骨髓和周围血中破骨细胞前体感染病毒后没有引起全身骨骼呈畸形性骨炎变化，是由于本病患者某些部位IL-6或其他生长因子水平如IL-1、巨噬系集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等异常升高，这可能是针对受病毒感染的粒细胞—巨噬前体细胞的反应，结果更易使这些细胞形成破骨细胞。非受累骨骨髓微环境中的细胞因子水平很低，可引起单核细胞的分化，而非破骨细胞。这些细胞因子可能影响骨髓微环境中破骨细胞前体的分化。而一旦某一部位损害发生后，Paget损害就局限在这一部位，但目前仍不清楚其最初损害的原因及好发的部位。这些研究将有助于揭示畸形性骨炎呈局限性骨重建障碍的机理。尽管病毒感染的研究令人鼓舞，但迄今尚未人Paget病患者骨细胞中分离到病毒。
1.2 遗传因素：畸形性骨炎在某些国家或地区常见，如英国、西欧、东欧和受欧洲移民影响的国家，包括北美、澳洲、新西兰和南非等，而亚州和非洲撒哈拉地区罕见。其明显的区域性发病及受累家族中多个成员患病，均提示遗传因素在病因上起重要作用。25 a前就有学者提出这是常染色体显性遗传病。多数报道15%～30%病人有家族史。Siris曾报道一个畸形性骨炎家庭一级亲属中有7人患病，且发现如果患有明显骨畸形或55岁前被确诊，那么其亲属患病的风险就增加。西班牙Morales-Piga等[5]报道40%畸形性骨炎患者于少有一个一级亲属患病。Singer等[6]报道本病与HLA-DRβ1有关。近年两来，对本病易感基因研究获得重大突破。1997年Goly等[7]通过基因连锁分析发现，一个畸形性骨炎家庭的遗传标志D14s42最大重组率(Lodscore)达+3.4，而Lodscore>3+为基因肯定连锁。此后Haslarm等[8]对8个本病家族的基因连锁分析发现，D18s60和D18s42最大重组率分别为+2.97和+2.95，显然这两个值接近+3，以上研究有力提示畸形性骨炎易感基因定位于染色体18q21-22，同时发现这个基因易感区相对较大，大约20分摩。目前此基因致病机制不明，可能是由于基因突变或受损后增加破骨细胞和其前体对亚粘液病毒等的易感性而致病，或者此基因可能参与提高破骨细胞的活性或促进形成。
将9个基因和25个表达序列标志作图于染色体18q，其中4个是丝氨酸蛋白激酶抑制物(SERPIN)家族(MASPIN、SSCA1、SSCA2、PA12)，另一个是细胞凋亡抑制物质——BCL2[9,10]。目前尚未发现SERPIN基因与骨代谢的关系，但已有实验显示畸形性骨炎患者BCL2无论RNA还是蛋白质水平均见上调[11]，由于BCL2是细胞凋亡的抑制物，而本病与骨细胞生长调节障碍和骨肉瘤发生率增加有关[10]，因此BCL2是致本病一个重要的候选基因，值得进一步研究。Haslam[11]发现西班牙4个畸形性骨炎家庭中有3个家族未见18q21-22基因连锁，提示本病具遗传异质性，至少还存在另外的易感基因有待发现。
畸形性骨炎常伴发骨肉瘤或骨巨细胞瘤，但目前仅发现c-fos癌基因与本病有关系，Mee等[12]对本病动物模型研究发现：感染犬温热病毒的破骨细胞有癌基因 c-fos mRNA的表达，c-fos癌基因则能促进破骨细胞的骨吸收。
2 治疗
最初静脉用光辉霉素治疗畸形性骨炎，但因可产生许多严重副作用而停用 ......
畸形性骨炎研究进展
北京协和医院内分泌科 作者：章振林 2007-2-8 9:23:14 点击：10 次 发表评论
摘 要 畸形性骨炎是局限性骨重建异常的疾病，其病因尚未完全阐明，认为主要是病毒感染和遗传因素。易感基因定位于染色体18q21-22，其确切发病机理还不清楚，可能由于基因突变或受损后增加破骨细胞和其前体对麻疹病毒或亚粘液病毒等的易感性而致病。治疗药物有降钙素和二膦酸盐，近年更多采用新一代二膦酸盐制剂能显著缓解症状，控制病情发展，且副作用较少。
关键词：畸形性骨炎 病因学 治疗
1876年，James Paget首先报道6例局限性骨重建异常的病例，后命名为Paget病，也称畸形性骨炎或变形性骨炎。以骨重建增加、骨肥大、骨结构异常，致骨痛和畸形为特点，可出现神经系统、心血管严重并发症。晚近资料显示在美国60岁上以人群中本病患病率高达3%[1]，但很少在40岁以前发病，男性多于女性，且有明显的地域性。近年对本病基础与临床的深入研究，在病因与治疗上显著突破。
1 病因
目前较肯定的病因学说有以下两方面：
1.1 病毒感染L：20 a前即经电镜观察到畸形性骨炎患者破骨细胞核与胞浆中聚集亚粘液病毒的核蛋白质包膜，对本病破骨细胞与骨髓细胞长期培养，检测到麻疹病毒和呼吸道合胞病毒抗原，通过原位杂交发现破骨细胞上有麻疹病毒RNA；另有研究发现犬温热病毒的核蛋白包膜和融合基因。然而Birch等[2]利用聚合酶链反应(PCR)技术未能从本病骨细胞提取到亚粘液病毒和犬温热病毒的RNA。
1996年Reddy等[3]通过逆转录—PCR技术发现本病骨髓单核细胞有麻疹病毒核蛋白胞膜转录；有的存在该包膜基因的点突变，提示畸形性骨炎破骨细胞前体有持续的麻疹病毒感染。实验证实13例畸形性骨炎病人中有9例的破骨细胞前体和周围血单核细胞存在麻疹病毒转录；经PCR扩增产物序列分析后发现，其氨基酸序列赖氨酸为谷氨酸所替代。而10例正常人上述细胞中均未见麻疹病毒转录。此外发现除破骨细胞前体表达麻疹病毒mRNA外，巨噬细胞前体细胞及其分化细胞也均有表达，且有实验观察到本病骨髓浆和骨髓细胞培养液IL-6水平显著高于正常人，同时其破骨细胞有IL-6mRNA的表达[4]。因此， reddy认为当骨髓和周围血中破骨细胞前体感染病毒后没有引起全身骨骼呈畸形性骨炎变化，是由于本病患者某些部位IL-6或其他生长因子水平如IL-1、巨噬系集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)等异常升高，这可能是针对受病毒感染的粒细胞—巨噬前体细胞的反应，结果更易使这些细胞形成破骨细胞。非受累骨骨髓微环境中的细胞因子水平很低，可引起单核细胞的分化，而非破骨细胞。这些细胞因子可能影响骨髓微环境中破骨细胞前体的分化。而一旦某一部位损害发生后，Paget损害就局限在这一部位，但目前仍不清楚其最初损害的原因及好发的部位。这些研究将有助于揭示畸形性骨炎呈局限性骨重建障碍的机理。尽管病毒感染的研究令人鼓舞，但迄今尚未人Paget病患者骨细胞中分离到病毒。
1.2 遗传因素：畸形性骨炎在某些国家或地区常见，如英国、西欧、东欧和受欧洲移民影响的国家，包括北美、澳洲、新西兰和南非等，而亚州和非洲撒哈拉地区罕见。其明显的区域性发病及受累家族中多个成员患病，均提示遗传因素在病因上起重要作用。25 a前就有学者提出这是常染色体显性遗传病。多数报道15%～30%病人有家族史。Siris曾报道一个畸形性骨炎家庭一级亲属中有7人患病，且发现如果患有明显骨畸形或55岁前被确诊，那么其亲属患病的风险就增加。西班牙Morales-Piga等[5]报道40%畸形性骨炎患者于少有一个一级亲属患病。Singer等[6]报道本病与HLA-DRβ1有关。近年两来，对本病易感基因研究获得重大突破。1997年Goly等[7]通过基因连锁分析发现，一个畸形性骨炎家庭的遗传标志D14s42最大重组率(Lodscore)达+3.4，而Lodscore>3+为基因肯定连锁。此后Haslarm等[8]对8个本病家族的基因连锁分析发现，D18s60和D18s42最大重组率分别为+2.97和+2.95，显然这两个值接近+3，以上研究有力提示畸形性骨炎易感基因定位于染色体18q21-22，同时发现这个基因易感区相对较大，大约20分摩。目前此基因致病机制不明，可能是由于基因突变或受损后增加破骨细胞和其前体对亚粘液病毒等的易感性而致病，或者此基因可能参与提高破骨细胞的活性或促进形成。
将9个基因和25个表达序列标志作图于染色体18q，其中4个是丝氨酸蛋白激酶抑制物(SERPIN)家族(MASPIN、SSCA1、SSCA2、PA12)，另一个是细胞凋亡抑制物质——BCL2[9,10]。目前尚未发现SERPIN基因与骨代谢的关系，但已有实验显示畸形性骨炎患者BCL2无论RNA还是蛋白质水平均见上调[11]，由于BCL2是细胞凋亡的抑制物，而本病与骨细胞生长调节障碍和骨肉瘤发生率增加有关[10]，因此BCL2是致本病一个重要的候选基因，值得进一步研究。Haslam[11]发现西班牙4个畸形性骨炎家庭中有3个家族未见18q21-22基因连锁，提示本病具遗传异质性，至少还存在另外的易感基因有待发现。
畸形性骨炎常伴发骨肉瘤或骨巨细胞瘤，但目前仅发现c-fos癌基因与本病有关系，Mee等[12]对本病动物模型研究发现：感染犬温热病毒的破骨细胞有癌基因 c-fos mRNA的表达，c-fos癌基因则能促进破骨细胞的骨吸收。
2 治疗
最初静脉用光辉霉素治疗畸形性骨炎，但因可产生许多严重副作用而停用 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见TXT附件(7kb)。