银屑病的生物治疗
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参见附件(11KB)。
一、生物治疗概述
对银屑病发病机制逐渐而深入的了解，为生物治疗提供了可能；对试验的结果评估也表明，其疗效相当不错。
目前一般认为在银屑病这一复杂的炎症性皮肤病中，T细胞介导的免疫机制异常发挥了主要作用。银屑病皮损中的T细胞大多数是CD45R0+记忆效应T细胞，表皮内CD8+ T 细胞占优势，真皮CD4+T细胞占优势。虽然缺乏理想的动物模型，但银屑病的发病机制已经初露端倪。对银屑病发病机理的研究进一步加深了对T细胞介导的自身免疫性疾病的理解，银屑病也被迅速地看作一种按照新的发病机制进行生物治疗的代表性疾病。
细胞因子、趋化因子、粘附分子的相互影响在激发和维持银屑病中的作用越来越清晰，银屑病皮损分泌的细胞因子和/或其功能失调可能部分解释银屑病复杂的组织病理学改变。一些细胞因子诱导产生粘附分子，后者介导皮肤常驻细胞与迁入白细胞之间的相互作用。TNFα是重要的原发性细胞因子，刺激表达其它的炎症介质和粘附分子，因此参与许多重要功能，包括增生、激活、迁移和凋亡。TNFα 决定炎症过程的激发和维持，因此TNFα的重要作用促进了针对其功能的特异性靶治疗药物的研究，如英利昔单抗和依那西普治疗中重度银屑病。
生物制剂是一个非专属概念，包括激素、神经刺激或免疫反应性复合物，作用于细胞水平。生物制剂来源于活体，包括人、植物、动物或微生物，用于治疗、预防或治愈疾病。生物制剂包括细胞因子、淋巴因子及其它抗增生制剂。设计的生物分子可以模拟人体正常蛋白的作用，或者与循环蛋白或细胞受体相互作用。生物治疗的主要优点是降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间相互作用的危险性。现在生物治疗银屑病已经超出了初期的预想，从诸多应用生物学方法治疗银屑病患者的评估结果中发现，由于其良好的安全性和耐受性，生物治疗优于传统治疗。但是，目前还缺乏对二者比较的有效数据。另外，应该考虑生物制剂的潜在副作用，如TNFα阻断剂可导致感染。基于这些考虑，欧洲治疗银屑病指南将这些药物作为二线治疗措施。根据影响免疫功能的不同,生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫两大类。
二、细胞免疫调节剂
对细胞免疫的调节，可以从多方面实施。直接细胞毒性的利用是其一；而通过抑制T细胞和APC的功能来达到免疫抑制，效果或许更好。
1.免疫抑制
1.1直接细胞毒性
DAB389IL-2 (地尼白介素2)：IL-2与白喉毒素片段组成的融合蛋白，通过受体介导的内吞作用内化。白喉毒素的酶片段释放至胞浆，抑制蛋白质合成，最终导致细胞死亡。DAB389IL-2与IL-2受体CD25在活化的T细胞上具有高度亲和性，导致银屑病皮损活化的T细胞选择性减少，但对角质形成细胞(KCS)没有影响。虽然DAB389IL-2 在美国已经批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL), 但是，其中等剂量即有严重的副反应，常常产生抗地尼白介素和抗IL-2抗体，阻碍了其在银屑病中的进一步应用。
1.2抑制功能
受体阻断剂：是免疫抑制的另一个途径。
(1)阻断最初的T细胞活化：细胞免疫应答的早期靶点是T细胞活化，通过T细胞与树突状细胞及APC相互作用完成。表达在T细胞上的β2整合素家族成员，淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)与APC上的细胞间粘附分子1 (ICAM-1, CD54) 结合刺激T细胞活化。依法利珠单抗efalizumab (anti-CD11a-Ab), 是人化的单克隆抗体，直接针对LFA-1的亚单位CD11a，不仅抑制T细胞活化的协同刺激分子，也能阻断T细胞与内皮细胞、成纤维细胞和KCs上的配基结合，从而阻止T细胞进入银屑病皮损。
(2)阻断T细胞受体(TCR) 激活：鉴于T细胞在银屑病发病中的重要性，特异性阻断应答抗原的TCR亚群是另一有前景的治疗方法。为了抑制受体兴奋，研究者研制了一种CD4单克隆抗体。
活化的CD4+ T细胞分泌大量细胞因子，如IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子在维持银屑病斑块表皮增生中发挥重要作用，它们也可能介导树突状细胞和APC的活化，在CD8+ T细胞的分化中发挥重要作用。针对T细胞上CD4+分子的人源性IgG单克隆抗体OKTcdr4a (ImucloneTM)应运而生。CD4+单克隆抗体小剂量应用中等改善银屑病患者的病情，但接受两个疗程大剂量(750 mg)CD4+抗体治疗的患者病情明显改善，延长患者的缓解期。患者注射的耐受性较好，副反应较轻，大剂量可引起脸红、寒战或瘙痒。
(3)阻断协同刺激信号：除抗原特异性TCR外，T细胞的活化还需要另外的抗原非特异性协同刺激信号(如CD28/152)。抗原结合TCR后若无协同刺激信号，则导致抗原特异性无应答状态。
CD28和CD 152 (CTLA4, 细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)均是成熟CD4+和CD8+ T细胞表面I型蛋白，通过与APC 上的CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2) 结合，触发重要的协同刺激信号，这一信号对T细胞的增殖、生存、细胞因子的产生同样非常重要。与CD28相反，CD 152仅表达在活化的T细胞上，能与CD80和CD86高亲和性结合。
嵌合抗体CTLA4-Ig (BMS-18867)是融合蛋白，由CTLA4和人IgG1 Fc段融合而成，阻断成熟T细胞上CD28和CD152的作用。CTLA4-Ig治疗银屑病已进入I期临床试验。从目前的临床试验结果来看，CTLA4-Ig值得进一步研究，特别是对那些环孢素A抵抗的人群。
MEDI 507 (SiplizumabTM，希普利珠单抗) 是CD2的人源单克隆抗体，T细胞玫瑰花结受体CD2是表面蛋白，丰富地表达在银屑病活化的效应/记忆T细胞上(CD45R0+)，通过与APC或靶细胞上的配基LFA3(淋巴细胞功能相关抗原3 CD58)的相互作用，发挥粘附分子和协同刺激分子的作用。以LFA3/CD2信号途径为靶点，MEDI 507 导致抗原特异性活化T细胞选择性衰竭。I/II阶段的开放、剂量递增研究发现40μg/ kg每周2次bw，取得最好的疗效。治疗耐受性好，仅有轻中度副反应，最常见的是头痛和淋巴细胞计数降低、注射部位反应(皮下应用时轻度红斑)或寒战。目前的II期临床阶段，在欧洲以皮下注射的方式应用，而在北美则静脉注射。
以LFA-3/CD2信号途径作为靶点的另一个药物是LFA3TIP (阿法西普; AmeviveTM)，可溶性重组人融合蛋白，由LFA3的外部区域和人IgG1 Fc段组成。阿法西普阻断LFA3与CD2的相互作用，而后者的相互作用能放大TCR与MHC分子提呈抗原相互作用产生的初级信号，阿法西普抑制T细胞上的这一协同刺激信号。另外，体外研究表明，阿法西普LFA3段与记忆效应细胞上CD2 结合、IgG1段与自然杀伤NK细胞上的IgG受体结合，导致T细胞凋亡，因此阿法西普的治疗活性可能部分归功于诱导循环记忆(CD4+ CD45RO+) T细胞的选择性衰竭。阿法西普耐受性好，副反应少，无免疫原性。阿法西普的临床应答与循环CD45RO+ 记忆效应T细胞的减少相关。
(4)阻断T细胞增生信号：导致银屑病免疫应答的另外一个重要步骤是T细胞增生，多数研究认为这可能受IL-2与其细胞外受体结合有关。在抗原激活的数小时内，T细胞内IL-2合成增加，IL-2受体(TAC)α蛋白亚单位 (CD25) 合成亦增加，将TAC转化成高亲和力形式。
达克利珠单抗(Daclizumab，赛尼哌ZenapaxTM)是CD52的人源IgG1单克隆抗体的遗传工程嵌合体，在预防肾移植排斥反应上有显著作用。在治疗银屑病上缺乏单一治疗的有效观察。
巴利昔单抗Basiliximab (SimulectTM)是IL-2受体(CD25)α链的另一个特异性嵌合抗体，可与传统的免疫抑制剂联合应用。既往对系统治疗如环孢素A、甲氨蝶呤、阿维A等疗效较差的重症银屑病患者，巴利昔单抗疗效较好。由于巴利昔单抗选择性结合IL-2受体α链，循环IL-2仍可以通过α β链交联反应激活受体，因此若与抑制IL-2合成的药物如环孢素A联合应用，疗效更好。将来巴利昔单抗治疗重症银屑病非常有希望，特别是T细胞高度活化的活动期银屑病或暴发型银屑病、皮疹广泛的银屑病患者。
三、体液免疫调节剂
体液免疫调节剂，多是通过抑制Th1免疫应答，或促进Th2免疫应答，从而达到治疗目的。具体是通过哪些细胞因子呢？
1.免疫刺激剂
除细胞免疫的靶点外，治疗银屑病的一些新方法亦通过影响I型细胞因子(IL-2, -6, -8, TNF-α或IFN-γ)的体液免疫发挥作用。通过外源性给予缺陷的反向调节II型细胞因子如IL-4、-10和-11使产生的I型细胞因子的T细胞分化偏离，刺激II型T细胞内源性分化。
IL-4诱导T细胞II型表型最有效，最初阶段的研究发现，不同剂量的重组IL-4有显著的抗银屑病效应。早期的研究数据表明，通过免疫偏离治疗银屑病可能是比较容易成功的方法之一。
银屑病皮损IL-10表达相对缺失，IL-10是APC的强效抑制剂，可抑制T细胞增生。它也能抑制I型细胞因子的产生，因此在控制皮肤炎症应答中发挥重要的作用。与传统的治疗如富马酸酯衍生物、外用维生素D3拟似物、UV照射等上调IL-10一样，系统应用IL-10恢复细胞因子平衡治疗银屑病亦有效。IL-10 (TenovilTM) 皮下注射治疗银屑病耐受性好，有轻中度副反应，最常见的包括上呼吸道感染、头痛、胃痛等。
IL-11也是II型细胞因子，重组人IL-11 (rhIL-11; OprelvekinTM)与巨噬细胞直接相互作用减少前炎症性细胞因子的产生。这一效应的发挥有赖于NF-κB 核转位因子。rhIL-11阻止Th1分化，促进Th2应答。rhIL-11处于I期临床试验中。
2.免疫抑制剂
既然银屑病的诱发和维持是由于Th1细胞因子如IL-2, -6, -8 或IFN-γ和TNF-α的过表达作用所致，则通过阻断某些重要细胞因子信号也可使炎症性细胞因子的表达获得平衡。
TNF-α在银屑病的发病机制中发挥主要的作用，银屑病皮损KCs和炎症细胞产生大量TNF-α，激活NF-κB，诱导KCs和内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1参与淋巴细胞迁移至皮损部位。TNF-α也能刺激Langerhans’ 细胞迁移至淋巴结并增加其将抗原提呈给致敏T细胞的能力。
英利昔单抗 Infliximab (RemicadeTM)是针对TNF-α的人鼠单克隆嵌合抗体，可中和可溶性细胞因子，阻断膜结合细胞因子，导致细胞溶解。英利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNFα的细胞。另外，英利昔单抗能诱导活化T细胞和单核细胞凋亡。英利昔单抗治疗的银屑病患者，表皮T细胞浸润迅速显著减少，表皮厚度变薄，角质形成细胞黏附分子表达降低并向正常方向分化。英利昔单抗治疗银屑病的III期临床实验表明，患者反应良好，对银屑病的皮肤和指甲损害改善明显，缓解期长，作用迅速持久。副反应主要包括头痛、恶心、心悸、上呼吸道感染、肺结核等。
四、生物治疗注意事项
1.哪些患者可考虑生物治疗？
应首先确定实施生物治疗的使用标准，再针对不同的患者选择不同的药物。临床大夫还应做到治疗过程中的完善评估，同时准确判断其疗效。
目前有关银屑病生物治疗的风险—效益与传统的标准治疗相比不明确。无并发症的中重度银屑病患者早期、广泛应用是不合适的。为确定使用标准，首先应定义“重度” 的范围以及疾病严重程度的客观测定和疾病对患者生活质量的影响。疾病严重程度评价需个体化。如果银屑病导致患者窘迫、焦虑、严重瘙痒或疼痛、影响交往以及日常生活、工作学习、运动或关节受累，则他们认为这是重度银屑病；从皮肤科医师的角度看，如果银屑病面积广泛、红皮病、广泛脓疱病，或特殊表现如头皮、皱褶和肢端受累而患者又非常关注，则这是重度银屑病；而从临床研究者的角度讲，是否重度银屑病需要评估临床体征如受累面积、红斑鳞屑程度、厚度等。一个简单定义重度银屑病的方法称为十分法：即BSA > 10% (10只手掌的面积) 或PASI >10 或DLQI(皮肤病生活质量指数)> 10即为重度银屑病。
2.如何选择生物治疗的药物？
选择什么治疗药物，取决于银屑病的临床类型、原有疾病、患者的取向、处方医师的取向等。已经明确的是:
①依那西普是治疗明显不能控制的关节病型银屑病的首选药；
② 对已处于稳定期的银屑病患者，而又决定用抗TNF制剂，则首选依那西普，除非有其它明确的原因不能选择；
③ 英利昔单抗用来迅速控制病情，如不稳定的红斑或脓疱型银屑病；
④ 高度危险患结核的患者(当然需要预防结核)，或有脱髓鞘病的患者，首选依法利珠单抗。
3.如何处方生物制剂?
应详细地向患者说明生物治疗的危险性和益处，让患者有足够的时间考虑自己的选择。或者让患者签订知情同意书。在治疗前完整地评估患者的病情，特别要考虑到药物的毒副作用对患者的影响。治疗过程中应注意监测和评估患者对治疗的应答情况，12周后决定患者是否适合继续治疗。生化指标和肝功能检测的必要性低于传统的治疗药物，但使用依法利珠单抗的患者需注意血小板计数。常规监测患者的临床状态非常重要，这样能够及时发现副反应，特别是感染。
4.如何判定疗效?
患者对治疗应答良好的标准是最初治疗的3个月内基线PASI值或BSA百分比降低50%以上；或DLQI减低5分以上。如果治疗3个月达不到上述标准，应该停止应用。或者发生了严重的副反应等，也应停药，如恶性肿瘤(非黑色素细胞皮肤癌除外)、严重的药物毒性、妊娠、严重的介入性感染、外科手术等。
归纳与总结：
对银屑病发病机制逐渐深入的了解，为生物治疗提供了可能，其主要优点是可降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间的相互作用的危险性。生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫的两大类。可根据需要与传统治疗联合、交替或序贯治疗,以期达到提高疗效和安全性的目的。虽然从目前评估的结果发现，生物治疗在安全性和耐受性方面优于传统治疗，但还应该考虑生物制剂的潜在副作用。......（后略) ......
一、生物治疗概述
对银屑病发病机制逐渐而深入的了解，为生物治疗提供了可能；对试验的结果评估也表明，其疗效相当不错。
目前一般认为在银屑病这一复杂的炎症性皮肤病中，T细胞介导的免疫机制异常发挥了主要作用。银屑病皮损中的T细胞大多数是CD45R0+记忆效应T细胞，表皮内CD8+ T 细胞占优势，真皮CD4+T细胞占优势。虽然缺乏理想的动物模型，但银屑病的发病机制已经初露端倪。对银屑病发病机理的研究进一步加深了对T细胞介导的自身免疫性疾病的理解，银屑病也被迅速地看作一种按照新的发病机制进行生物治疗的代表性疾病。
细胞因子、趋化因子、粘附分子的相互影响在激发和维持银屑病中的作用越来越清晰，银屑病皮损分泌的细胞因子和/或其功能失调可能部分解释银屑病复杂的组织病理学改变。一些细胞因子诱导产生粘附分子，后者介导皮肤常驻细胞与迁入白细胞之间的相互作用。TNFα是重要的原发性细胞因子，刺激表达其它的炎症介质和粘附分子，因此参与许多重要功能，包括增生、激活、迁移和凋亡。TNFα 决定炎症过程的激发和维持，因此TNFα的重要作用促进了针对其功能的特异性靶治疗药物的研究，如英利昔单抗和依那西普治疗中重度银屑病。
生物制剂是一个非专属概念，包括激素、神经刺激或免疫反应性复合物，作用于细胞水平。生物制剂来源于活体，包括人、植物、动物或微生物，用于治疗、预防或治愈疾病。生物制剂包括细胞因子、淋巴因子及其它抗增生制剂。设计的生物分子可以模拟人体正常蛋白的作用，或者与循环蛋白或细胞受体相互作用。生物治疗的主要优点是降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间相互作用的危险性。现在生物治疗银屑病已经超出了初期的预想，从诸多应用生物学方法治疗银屑病患者的评估结果中发现，由于其良好的安全性和耐受性，生物治疗优于传统治疗。但是，目前还缺乏对二者比较的有效数据。另外，应该考虑生物制剂的潜在副作用，如TNFα阻断剂可导致感染。基于这些考虑，欧洲治疗银屑病指南将这些药物作为二线治疗措施。根据影响免疫功能的不同,生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫两大类。
二、细胞免疫调节剂
对细胞免疫的调节，可以从多方面实施。直接细胞毒性的利用是其一；而通过抑制T细胞和APC的功能来达到免疫抑制，效果或许更好。
1.免疫抑制
1.1直接细胞毒性
DAB389IL-2 (地尼白介素2)：IL-2与白喉毒素片段组成的融合蛋白，通过受体介导的内吞作用内化。白喉毒素的酶片段释放至胞浆，抑制蛋白质合成，最终导致细胞死亡。DAB389IL-2与IL-2受体CD25在活化的T细胞上具有高度亲和性，导致银屑病皮损活化的T细胞选择性减少，但对角质形成细胞(KCS)没有影响。虽然DAB389IL-2 在美国已经批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL), 但是，其中等剂量即有严重的副反应，常常产生抗地尼白介素和抗IL-2抗体，阻碍了其在银屑病中的进一步应用。
1.2抑制功能
受体阻断剂：是免疫抑制的另一个途径。
(1)阻断最初的T细胞活化：细胞免疫应答的早期靶点是T细胞活化，通过T细胞与树突状细胞及APC相互作用完成。表达在T细胞上的β2整合素家族成员，淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)与APC上的细胞间粘附分子1 (ICAM-1, CD54) 结合刺激T细胞活化。依法利珠单抗efalizumab (anti-CD11a-Ab), 是人化的单克隆抗体，直接针对LFA-1的亚单位CD11a，不仅抑制T细胞活化的协同刺激分子，也能阻断T细胞与内皮细胞、成纤维细胞和KCs上的配基结合，从而阻止T细胞进入银屑病皮损。
(2)阻断T细胞受体(TCR) 激活：鉴于T细胞在银屑病发病中的重要性，特异性阻断应答抗原的TCR亚群是另一有前景的治疗方法。为了抑制受体兴奋，研究者研制了一种CD4单克隆抗体。
活化的CD4+ T细胞分泌大量细胞因子，如IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子在维持银屑病斑块表皮增生中发挥重要作用，它们也可能介导树突状细胞和APC的活化，在CD8+ T细胞的分化中发挥重要作用。针对T细胞上CD4+分子的人源性IgG单克隆抗体OKTcdr4a (ImucloneTM)应运而生。CD4+单克隆抗体小剂量应用中等改善银屑病患者的病情，但接受两个疗程大剂量(750 mg)CD4+抗体治疗的患者病情明显改善，延长患者的缓解期。患者注射的耐受性较好，副反应较轻，大剂量可引起脸红、寒战或瘙痒。
(3)阻断协同刺激信号：除抗原特异性TCR外，T细胞的活化还需要另外的抗原非特异性协同刺激信号(如CD28/152)。抗原结合TCR后若无协同刺激信号，则导致抗原特异性无应答状态。
CD28和CD 152 (CTLA4, 细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)均是成熟CD4+和CD8+ T细胞表面I型蛋白，通过与APC 上的CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2) 结合，触发重要的协同刺激信号，这一信号对T细胞的增殖、生存、细胞因子的产生同样非常重要。与CD28相反，CD 152仅表达在活化的T细胞上，能与CD80和CD86高亲和性结合。
嵌合抗体CTLA4-Ig (BMS-18867)是融合蛋白，由CTLA4和人IgG1 Fc段融合而成，阻断成熟T细胞上CD28和CD152的作用。CTLA4-Ig治疗银屑病已进入I期临床试验。从目前的临床试验结果来看，CTLA4-Ig值得进一步研究，特别是对那些环孢素A抵抗的人群。
MEDI 507 (SiplizumabTM，希普利珠单抗) 是CD2的人源单克隆抗体，T细胞玫瑰花结受体CD2是表面蛋白，丰富地表达在银屑病活化的效应/记忆T细胞上(CD45R0+)，通过与APC或靶细胞上的配基LFA3(淋巴细胞功能相关抗原3 CD58)的相互作用，发挥粘附分子和协同刺激分子的作用。以LFA3/CD2信号途径为靶点，MEDI 507 导致抗原特异性活化T细胞选择性衰竭。I/II阶段的开放、剂量递增研究发现40μg/ kg每周2次bw，取得最好的疗效。治疗耐受性好，仅有轻中度副反应，最常见的是头痛和淋巴细胞计数降低、注射部位反应(皮下应用时轻度红斑)或寒战。目前的II期临床阶段，在欧洲以皮下注射的方式应用，而在北美则静脉注射。
以LFA-3/CD2信号途径作为靶点的另一个药物是LFA3TIP (阿法西普; AmeviveTM)，可溶性重组人融合蛋白，由LFA3的外部区域和人IgG1 Fc段组成。阿法西普阻断LFA3与CD2的相互作用，而后者的相互作用能放大TCR与MHC分子提呈抗原相互作用产生的初级信号，阿法西普抑制T细胞上的这一协同刺激信号。另外，体外研究表明，阿法西普LFA3段与记忆效应细胞上CD2 结合、IgG1段与自然杀伤NK细胞上的IgG受体结合，导致T细胞凋亡，因此阿法西普的治疗活性可能部分归功于诱导循环记忆(CD4+ CD45RO+) T细胞的选择性衰竭。阿法西普耐受性好，副反应少，无免疫原性。阿法西普的临床应答与循环CD45RO+ 记忆效应T细胞的减少相关。
(4)阻断T细胞增生信号：导致银屑病免疫应答的另外一个重要步骤是T细胞增生，多数研究认为这可能受IL-2与其细胞外受体结合有关。在抗原激活的数小时内，T细胞内IL-2合成增加，IL-2受体(TAC)α蛋白亚单位 (CD25) 合成亦增加，将TAC转化成高亲和力形式。
达克利珠单抗(Daclizumab，赛尼哌ZenapaxTM)是CD52的人源IgG1单克隆抗体的遗传工程嵌合体，在预防肾移植排斥反应上有显著作用。在治疗银屑病上缺乏单一治疗的有效观察。
巴利昔单抗Basiliximab (SimulectTM)是IL-2受体(CD25)α链的另一个特异性嵌合抗体，可与传统的免疫抑制剂联合应用。既往对系统治疗如环孢素A、甲氨蝶呤、阿维A等疗效较差的重症银屑病患者，巴利昔单抗疗效较好。由于巴利昔单抗选择性结合IL-2受体α链，循环IL-2仍可以通过α β链交联反应激活受体，因此若与抑制IL-2合成的药物如环孢素A联合应用，疗效更好。将来巴利昔单抗治疗重症银屑病非常有希望，特别是T细胞高度活化的活动期银屑病或暴发型银屑病、皮疹广泛的银屑病患者。
三、体液免疫调节剂
体液免疫调节剂，多是通过抑制Th1免疫应答，或促进Th2免疫应答，从而达到治疗目的。具体是通过哪些细胞因子呢？
1.免疫刺激剂
除细胞免疫的靶点外，治疗银屑病的一些新方法亦通过影响I型细胞因子(IL-2, -6, -8, TNF-α或IFN-γ)的体液免疫发挥作用。通过外源性给予缺陷的反向调节II型细胞因子如IL-4、-10和-11使产生的I型细胞因子的T细胞分化偏离，刺激II型T细胞内源性分化。
IL-4诱导T细胞II型表型最有效，最初阶段的研究发现，不同剂量的重组IL-4有显著的抗银屑病效应。早期的研究数据表明，通过免疫偏离治疗银屑病可能是比较容易成功的方法之一。
银屑病皮损IL-10表达相对缺失，IL-10是APC的强效抑制剂，可抑制T细胞增生。它也能抑制I型细胞因子的产生，因此在控制皮肤炎症应答中发挥重要的作用。与传统的治疗如富马酸酯衍生物、外用维生素D3拟似物、UV照射等上调IL-10一样，系统应用IL-10恢复细胞因子平衡治疗银屑病亦有效。IL-10 (TenovilTM) 皮下注射治疗银屑病耐受性好，有轻中度副反应，最常见的包括上呼吸道感染、头痛、胃痛等。
IL-11也是II型细胞因子，重组人IL-11 (rhIL-11; OprelvekinTM)与巨噬细胞直接相互作用减少前炎症性细胞因子的产生。这一效应的发挥有赖于NF-κB 核转位因子。rhIL-11阻止Th1分化，促进Th2应答。rhIL-11处于I期临床试验中。
2.免疫抑制剂
既然银屑病的诱发和维持是由于Th1细胞因子如IL-2, -6, -8 或IFN-γ和TNF-α的过表达作用所致，则通过阻断某些重要细胞因子信号也可使炎症性细胞因子的表达获得平衡。
TNF-α在银屑病的发病机制中发挥主要的作用，银屑病皮损KCs和炎症细胞产生大量TNF-α，激活NF-κB，诱导KCs和内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1参与淋巴细胞迁移至皮损部位。TNF-α也能刺激Langerhans’ 细胞迁移至淋巴结并增加其将抗原提呈给致敏T细胞的能力。
英利昔单抗 Infliximab (RemicadeTM)是针对TNF-α的人鼠单克隆嵌合抗体，可中和可溶性细胞因子，阻断膜结合细胞因子，导致细胞溶解。英利昔单抗通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒作用杀伤膜表面含TNFα的细胞。另外，英利昔单抗能诱导活化T细胞和单核细胞凋亡。英利昔单抗治疗的银屑病患者，表皮T细胞浸润迅速显著减少，表皮厚度变薄，角质形成细胞黏附分子表达降低并向正常方向分化。英利昔单抗治疗银屑病的III期临床实验表明，患者反应良好，对银屑病的皮肤和指甲损害改善明显，缓解期长，作用迅速持久。副反应主要包括头痛、恶心、心悸、上呼吸道感染、肺结核等。
四、生物治疗注意事项
1.哪些患者可考虑生物治疗？
应首先确定实施生物治疗的使用标准，再针对不同的患者选择不同的药物。临床大夫还应做到治疗过程中的完善评估，同时准确判断其疗效。
目前有关银屑病生物治疗的风险—效益与传统的标准治疗相比不明确。无并发症的中重度银屑病患者早期、广泛应用是不合适的。为确定使用标准，首先应定义“重度” 的范围以及疾病严重程度的客观测定和疾病对患者生活质量的影响。疾病严重程度评价需个体化。如果银屑病导致患者窘迫、焦虑、严重瘙痒或疼痛、影响交往以及日常生活、工作学习、运动或关节受累，则他们认为这是重度银屑病；从皮肤科医师的角度看，如果银屑病面积广泛、红皮病、广泛脓疱病，或特殊表现如头皮、皱褶和肢端受累而患者又非常关注，则这是重度银屑病；而从临床研究者的角度讲，是否重度银屑病需要评估临床体征如受累面积、红斑鳞屑程度、厚度等。一个简单定义重度银屑病的方法称为十分法：即BSA > 10% (10只手掌的面积) 或PASI >10 或DLQI(皮肤病生活质量指数)> 10即为重度银屑病。
2.如何选择生物治疗的药物？
选择什么治疗药物，取决于银屑病的临床类型、原有疾病、患者的取向、处方医师的取向等。已经明确的是:
①依那西普是治疗明显不能控制的关节病型银屑病的首选药；
② 对已处于稳定期的银屑病患者，而又决定用抗TNF制剂，则首选依那西普，除非有其它明确的原因不能选择；
③ 英利昔单抗用来迅速控制病情，如不稳定的红斑或脓疱型银屑病；
④ 高度危险患结核的患者(当然需要预防结核)，或有脱髓鞘病的患者，首选依法利珠单抗。
3.如何处方生物制剂?
应详细地向患者说明生物治疗的危险性和益处，让患者有足够的时间考虑自己的选择。或者让患者签订知情同意书。在治疗前完整地评估患者的病情，特别要考虑到药物的毒副作用对患者的影响。治疗过程中应注意监测和评估患者对治疗的应答情况，12周后决定患者是否适合继续治疗。生化指标和肝功能检测的必要性低于传统的治疗药物，但使用依法利珠单抗的患者需注意血小板计数。常规监测患者的临床状态非常重要，这样能够及时发现副反应，特别是感染。
4.如何判定疗效?
患者对治疗应答良好的标准是最初治疗的3个月内基线PASI值或BSA百分比降低50%以上；或DLQI减低5分以上。如果治疗3个月达不到上述标准，应该停止应用。或者发生了严重的副反应等，也应停药，如恶性肿瘤(非黑色素细胞皮肤癌除外)、严重的药物毒性、妊娠、严重的介入性感染、外科手术等。
归纳与总结：
对银屑病发病机制逐渐深入的了解，为生物治疗提供了可能，其主要优点是可降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间的相互作用的危险性。生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫的两大类。可根据需要与传统治疗联合、交替或序贯治疗,以期达到提高疗效和安全性的目的。虽然从目前评估的结果发现，生物治疗在安全性和耐受性方面优于传统治疗，但还应该考虑生物制剂的潜在副作用。......（后略) ......
附件资料：
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