第三章 生长因子、信号转导与恶性肿瘤.ppt
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参见附件(138KB)。
第三章
生长因子、信号转导与恶性肿瘤
? 恶性肿瘤是一种以细胞不适当分裂和分化为特征的疾病。这些细胞活动时避开了机体正常的调节。恶性细胞如何避开调节途径的机制是过去十几年中分子和细胞生物学最有意义的研究领域之一。协调细胞活动的细胞内信号转导途径(STP)对多细胞机体的生命是至关重要的。
一. 生长因子及其受体和
最基本的信号转导途径
? 生长因子(GF)是由组织和细胞产生的刺激细胞生长和调节细胞活动的肽类物质，它们的相对分子量大多为5000-50000的肽类或小的蛋白质，正常时以10-9克分子浓度起作用。它们可由微环境中某种细胞以自分泌(autocrine)方式产生并作用于同种细胞；由邻近细胞旁分泌(paracrine)方式产生并作用于不同组织类型的细胞，以调节其活动。
? 癌细胞可产生GF，通过自分泌机制刺激其增生；或因生长因子受体(GFR)过度表达，或因其在癌细胞中被活化而使GF的致分裂信号途径异常地活化，导致细胞生长失控。另一方面，生长抑制性信号的丧失，也可在癌细胞特征性转化表型的发生中起作用。
? GF常以较大的前体分子被合成，合成后在内质网及高尔基体中经转运而表达于细胞表面；或由前体分子经蛋白质溶解，以可溶性分子释入细胞外环境中起作用。
常藉结合在细胞表面的特异性受体而引起一连串的细胞内分子活动。
GF结合受体
? 受体大多数为透膜的糖蛋白质，分布在细胞质膜上，但偶尔也分布在细胞内。大多数GF作为配体(ligand)与单体的受体结合，通过诱导受体的二聚体化和构型改变而激活受体。在二聚体中的受体之间常发生称为"自家磷酸化"的交叉磷酸化。结合后配体-受体复合物迅速被内化，内化后受体或降解、或再循环。
受体的激活
? 大多数肽类生长因子受体具有内在的酪氨酸激酶(TK)活性，能使其底物蛋白质在酪氨酸残基上磷酸化。TK受体的一种常见特征为，在配体细胞外域结合受体诱导受体二聚体化及激活其胞质内TK，导致受体本身自家磷酸化及细胞内其它靶蛋白质磷酸化。
细胞内信号转导途径及第二信使
? 细胞表面受体将与其配体结合所启动的信号，经细胞内STP传递到细胞核内的转录因子，最终导致基因表达的变化。
? 在STP中涉及许多蛋白质信号分子，其关键的反应是协调形成细胞内蛋白质-蛋白质之间的联系，作为传递信息的一种措施。
? 促分裂原/细胞外信号调节的激酶的激酶(MKK)使细胞外信号调节的激酶(ERK)磷酸化而活化，移入细胞核，并在核内经磷酸化而激活转录因子(如：T细胞因子)，导致对生长因子反应的基因表达产生细胞分裂和分化等生物学效应。
转录
? 在GF刺激的细胞中有许多基因被迅速激活，包括早期生长调节基因及晚期生长调节基因，它们中有些是编码转录因子的前癌基因，如c-myc、c-jun、c-fos及c-myb等。它们的产物是细胞核DNA结合蛋白质，即转录因子，它们在正常细胞增生时以高度调节的方式表达，调节与生长相关基因的转录。当它们突变成癌基因时，与细胞的恶性转化有关。
细胞周期
? GF激活其受体，通过STP启动细胞周期的运行，使处于静止期(G0期)的细胞受刺激而进入细胞周期的增生期，导致细胞的有丝分裂。
二.其他细胞表面受体及其
功能和信号转导途径
? 细胞在其生命过程中，接触广泛的细胞外刺激，产生相应的生物学反应。受体的种类各异，细胞生长的调节能被不同的受体超家族所介导。
G蛋白质偶联的受体及其信号转导途径
? G蛋白质偶联的受体是最大的传递信号到细胞内靶分子的细胞表面受体家族，它们都是通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质(简称G蛋白质)的中间作用来转导信号。
? 配体(激素)结合G蛋白质偶联的受体，使蛋白质的α亚单位活化，与受体解离，刺激腺苷环化酶，催化ATP转变成cAMP。
细胞因子受体和非受体蛋白质
酪氨酸激酶(NRPTK)
? 这类受体并无内在酶活性，而是通过刺激细胞内与受体没有共价联系的蛋白质酪氨酸激酶起作用。属于该细胞因子受体超家族的受体包括大多数细胞因子受体(如白细胞介素-2、红细胞生成素等受体)和有些多肽类激素受体(如生长激素受体)。
? 细胞因子结合其受体，通过JAK非受体酪氨酸激酶使STAT蛋白质磷酸化，二聚体化，易位至细胞核内，刺激靶基因的转录。
JAK家族：JAK家族是NRPTK中两大家族其一，在细胞因子受体与靶细胞内靶子的酪氨酸磷酸化偶联中起关键作用，是细胞因子受体信号发放所普遍需要的。
? STAT蛋白质：是一种含有SH2域的转录因子家族成员，它位于胞质内，在未受刺激的细胞内无活性。刺激细胞因子受体导致STAT蛋白质聚集，通过其SH2域结合胞质域内含磷酸酪氨酸的序列，磷酸酪氨酸促使STAT蛋白质二聚体化，并移位到细胞核内，刺激转录其靶基因。
连接其他酶活性的受体
? 蛋白质酪氨酸磷酸酶
从磷酸酪氨酸残基去除磷酸基，起对抗蛋白质酪氨酸磷酸酶的作用。
? 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶
能使其底物蛋白质上的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。
? 鸟苷酸环化酶
有些肽类配体结合以鸟苷酸环化酶为胞质域的受体，它们催化cGMP(环鸟苷酸)的形成。
三. 生长因子及其受体与信号转导
途径在恶性肿瘤中的作用
? 根据它们作用的靶细胞及与它们作用有关的肿瘤类型，可以分成两大类：
1. 作用于上皮、内皮和间叶细胞的生长因子，与实体性肿瘤的形成有关。
2. 作用于造血和淋巴细胞的生长因子，与血液及淋巴系统恶性肿瘤的形成有关。
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子 细胞来源 作用的靶细胞受体(R)受体类型
第一大类：非造血
细胞生长因子上皮
生长因子家族
EGF(表皮生长因子)颌下腺 上皮、间叶、胶 EGFRPTK
布氏腺质细胞 ErbB2
TGFα(转化生长因 胚胎、胎盘上皮、间叶、胶 ErbB2
子α) 转化细胞 质细胞 ErbB4
血小板起源生长因子
PDGF(-AA 血小板、胎盘 间叶、胶质、平PDGFR-α
-AB 内皮细胞滑肌，滋养叶细胞PDGFR- β PTK
-BB)
成纤维细胞生长因子
FGF-1(aFGF)广范围正常和内皮、上皮、间 FGFR-1PTK
FGF-2(bFGF)转化细胞 叶，神经原细胞FGFR-2
FGF-3(Hst) FGFR-3
FGF-4(Int-2) FGFR-4
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子细胞来源作用的靶细胞受体(R) 受体类型
转化生长因子β 家族：
TGF- β1.2.3 胚胎、成年 抑制广范围T βR-(，(， PSK
BMP2-8，GDF1-10，组织及培养的细胞增殖 BMPR-1A，Vgr-2，GDNF等 细胞 (B， (，胰岛素样生长因子 ？？
IGF-1肝细胞 刺激广范围的IGF-1-R PTK
细胞增生
IGF-2 多种细胞刺激广范围的IGF-2-R PTK
细胞增生
血管内皮生长因子/ 牛垂体，鼠 刺激血管内皮Flt-1 PTK
血管通透因子 肿瘤细胞， 细胞增生KDR
VEGF/VPF 人U937淋巴
瘤细胞株
肝细胞生长因子肝细胞肝细胞、黑色 HGFRPTK
HGF(分散因子)素细胞肾小管 (Met)
细胞等
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子细胞来源 作用的靶细胞 受体(R)受体类型 .
第二大类：造血细胞因子：
粒细胞-巨噬细胞集 单核、成粒细胞、单核GM-CSFRα CR
落刺激因子(GM-CSF) 纤维、内皮 细胞集落、红
、T淋巴细胞细胞前驱细胞
粒细胞集落刺激因子， 单核、内皮、前髓细胞、 G-CSFR CR
G-CSF上皮细胞 髓细胞
巨噬细胞集落刺激因子 单核、巨噬、单核、巨噬 CSF-1-R PTK
M-CSF(CSF-1) 间叶细胞 细胞，前驱 (Fms)
细胞
白细胞介素-3(IL-3) T淋巴细胞，多系血细胞IL-3-R- αCR
白细胞介素-6(IL-6) 单核、成纤维 造血干细胞增IL-6-RCR
T细胞, B细胞多系母细胞集
内皮细胞 落形成
红细胞生成素,(EPO) 肾小管周边 红细胞前驱细胞 EPO-RCR
细胞，肝细胞
干细胞因子 Steele内皮、骨髓 髓系，淋巴系造 SCF-R PTK
factor，或称Kit配体 细胞间质细胞 血原始细胞，肥(Kit)
大细胞
? PTK：蛋白质酪氨酸激酶受体
? PSK：蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶受体
? CR：细胞因子受体
? 在许多原发性人类肿瘤标本中发现高水平的GF和GFR的表达，且与患者的临床不良有关。
.编码生长因子或受体和信号转递物质的前癌基因及其有关的癌症.
前癌基因 原始来源编码产物定位有关癌症.
sis猿肉瘤逆病毒PDGF(B链)细胞外 星形细胞瘤，骨肉瘤
巨核母细胞性白血病，乳腺癌
erb-B1 禽类成红细胞EGFR 透膜肺鳞癌，脑膜瘤，黑色
EGFR增多症 素瘤，胶质母细胞瘤、逆病毒 卵巢癌、膀胱癌、乳腺
癌、头颈部癌
erb-B2鼠神经母细胞Heregulin受体 透膜乳腺癌、卵巢癌、肺癌
(neu,HER-2)瘤病毒 胃癌
fms猫肉瘤逆病毒 CSF-1受体 透膜白血病
hst 人胃癌，卡普FGF-4细胞外胶质母细胞瘤，胃腺癌
西肉瘤
int-2小鼠乳腺肿瘤FGF-3细胞外胶质母细胞瘤，膀胱癌
乳腺癌、黑色素瘤
编码生长因子或受体和信号转递物质的前癌基因及其有关的癌症 .
前癌基因 原始来源编码产物定位 有关癌症.
Ras(H-，K-， 小鼠肉瘤病毒 GTP结合蛋白 膜内白血病、甲状腺癌、N-ras)人神经母细胞瘤 结直肠癌、神经母
细胞瘤、胃癌、肝
癌、肺癌、卵巢癌
胰腺癌......（后略) ......
第三章
生长因子、信号转导与恶性肿瘤
? 恶性肿瘤是一种以细胞不适当分裂和分化为特征的疾病。这些细胞活动时避开了机体正常的调节。恶性细胞如何避开调节途径的机制是过去十几年中分子和细胞生物学最有意义的研究领域之一。协调细胞活动的细胞内信号转导途径(STP)对多细胞机体的生命是至关重要的。
一. 生长因子及其受体和
最基本的信号转导途径
? 生长因子(GF)是由组织和细胞产生的刺激细胞生长和调节细胞活动的肽类物质，它们的相对分子量大多为5000-50000的肽类或小的蛋白质，正常时以10-9克分子浓度起作用。它们可由微环境中某种细胞以自分泌(autocrine)方式产生并作用于同种细胞；由邻近细胞旁分泌(paracrine)方式产生并作用于不同组织类型的细胞，以调节其活动。
? 癌细胞可产生GF，通过自分泌机制刺激其增生；或因生长因子受体(GFR)过度表达，或因其在癌细胞中被活化而使GF的致分裂信号途径异常地活化，导致细胞生长失控。另一方面，生长抑制性信号的丧失，也可在癌细胞特征性转化表型的发生中起作用。
? GF常以较大的前体分子被合成，合成后在内质网及高尔基体中经转运而表达于细胞表面；或由前体分子经蛋白质溶解，以可溶性分子释入细胞外环境中起作用。
常藉结合在细胞表面的特异性受体而引起一连串的细胞内分子活动。
GF结合受体
? 受体大多数为透膜的糖蛋白质，分布在细胞质膜上，但偶尔也分布在细胞内。大多数GF作为配体(ligand)与单体的受体结合，通过诱导受体的二聚体化和构型改变而激活受体。在二聚体中的受体之间常发生称为"自家磷酸化"的交叉磷酸化。结合后配体-受体复合物迅速被内化，内化后受体或降解、或再循环。
受体的激活
? 大多数肽类生长因子受体具有内在的酪氨酸激酶(TK)活性，能使其底物蛋白质在酪氨酸残基上磷酸化。TK受体的一种常见特征为，在配体细胞外域结合受体诱导受体二聚体化及激活其胞质内TK，导致受体本身自家磷酸化及细胞内其它靶蛋白质磷酸化。
细胞内信号转导途径及第二信使
? 细胞表面受体将与其配体结合所启动的信号，经细胞内STP传递到细胞核内的转录因子，最终导致基因表达的变化。
? 在STP中涉及许多蛋白质信号分子，其关键的反应是协调形成细胞内蛋白质-蛋白质之间的联系，作为传递信息的一种措施。
? 促分裂原/细胞外信号调节的激酶的激酶(MKK)使细胞外信号调节的激酶(ERK)磷酸化而活化，移入细胞核，并在核内经磷酸化而激活转录因子(如：T细胞因子)，导致对生长因子反应的基因表达产生细胞分裂和分化等生物学效应。
转录
? 在GF刺激的细胞中有许多基因被迅速激活，包括早期生长调节基因及晚期生长调节基因，它们中有些是编码转录因子的前癌基因，如c-myc、c-jun、c-fos及c-myb等。它们的产物是细胞核DNA结合蛋白质，即转录因子，它们在正常细胞增生时以高度调节的方式表达，调节与生长相关基因的转录。当它们突变成癌基因时，与细胞的恶性转化有关。
细胞周期
? GF激活其受体，通过STP启动细胞周期的运行，使处于静止期(G0期)的细胞受刺激而进入细胞周期的增生期，导致细胞的有丝分裂。
二.其他细胞表面受体及其
功能和信号转导途径
? 细胞在其生命过程中，接触广泛的细胞外刺激，产生相应的生物学反应。受体的种类各异，细胞生长的调节能被不同的受体超家族所介导。
G蛋白质偶联的受体及其信号转导途径
? G蛋白质偶联的受体是最大的传递信号到细胞内靶分子的细胞表面受体家族，它们都是通过鸟嘌呤核苷酸结合蛋白质(简称G蛋白质)的中间作用来转导信号。
? 配体(激素)结合G蛋白质偶联的受体，使蛋白质的α亚单位活化，与受体解离，刺激腺苷环化酶，催化ATP转变成cAMP。
细胞因子受体和非受体蛋白质
酪氨酸激酶(NRPTK)
? 这类受体并无内在酶活性，而是通过刺激细胞内与受体没有共价联系的蛋白质酪氨酸激酶起作用。属于该细胞因子受体超家族的受体包括大多数细胞因子受体(如白细胞介素-2、红细胞生成素等受体)和有些多肽类激素受体(如生长激素受体)。
? 细胞因子结合其受体，通过JAK非受体酪氨酸激酶使STAT蛋白质磷酸化，二聚体化，易位至细胞核内，刺激靶基因的转录。
JAK家族：JAK家族是NRPTK中两大家族其一，在细胞因子受体与靶细胞内靶子的酪氨酸磷酸化偶联中起关键作用，是细胞因子受体信号发放所普遍需要的。
? STAT蛋白质：是一种含有SH2域的转录因子家族成员，它位于胞质内，在未受刺激的细胞内无活性。刺激细胞因子受体导致STAT蛋白质聚集，通过其SH2域结合胞质域内含磷酸酪氨酸的序列，磷酸酪氨酸促使STAT蛋白质二聚体化，并移位到细胞核内，刺激转录其靶基因。
连接其他酶活性的受体
? 蛋白质酪氨酸磷酸酶
从磷酸酪氨酸残基去除磷酸基，起对抗蛋白质酪氨酸磷酸酶的作用。
? 蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶
能使其底物蛋白质上的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化。
? 鸟苷酸环化酶
有些肽类配体结合以鸟苷酸环化酶为胞质域的受体，它们催化cGMP(环鸟苷酸)的形成。
三. 生长因子及其受体与信号转导
途径在恶性肿瘤中的作用
? 根据它们作用的靶细胞及与它们作用有关的肿瘤类型，可以分成两大类：
1. 作用于上皮、内皮和间叶细胞的生长因子，与实体性肿瘤的形成有关。
2. 作用于造血和淋巴细胞的生长因子，与血液及淋巴系统恶性肿瘤的形成有关。
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子 细胞来源 作用的靶细胞受体(R)受体类型
第一大类：非造血
细胞生长因子上皮
生长因子家族
EGF(表皮生长因子)颌下腺 上皮、间叶、胶 EGFRPTK
布氏腺质细胞 ErbB2
TGFα(转化生长因 胚胎、胎盘上皮、间叶、胶 ErbB2
子α) 转化细胞 质细胞 ErbB4
血小板起源生长因子
PDGF(-AA 血小板、胎盘 间叶、胶质、平PDGFR-α
-AB 内皮细胞滑肌，滋养叶细胞PDGFR- β PTK
-BB)
成纤维细胞生长因子
FGF-1(aFGF)广范围正常和内皮、上皮、间 FGFR-1PTK
FGF-2(bFGF)转化细胞 叶，神经原细胞FGFR-2
FGF-3(Hst) FGFR-3
FGF-4(Int-2) FGFR-4
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子细胞来源作用的靶细胞受体(R) 受体类型
转化生长因子β 家族：
TGF- β1.2.3 胚胎、成年 抑制广范围T βR-(，(， PSK
BMP2-8，GDF1-10，组织及培养的细胞增殖 BMPR-1A，Vgr-2，GDNF等 细胞 (B， (，胰岛素样生长因子 ？？
IGF-1肝细胞 刺激广范围的IGF-1-R PTK
细胞增生
IGF-2 多种细胞刺激广范围的IGF-2-R PTK
细胞增生
血管内皮生长因子/ 牛垂体，鼠 刺激血管内皮Flt-1 PTK
血管通透因子 肿瘤细胞， 细胞增生KDR
VEGF/VPF 人U937淋巴
瘤细胞株
肝细胞生长因子肝细胞肝细胞、黑色 HGFRPTK
HGF(分散因子)素细胞肾小管 (Met)
细胞等
主要的生长因子及其受体和作用的靶细胞.
生长因子细胞来源 作用的靶细胞 受体(R)受体类型 .
第二大类：造血细胞因子：
粒细胞-巨噬细胞集 单核、成粒细胞、单核GM-CSFRα CR
落刺激因子(GM-CSF) 纤维、内皮 细胞集落、红
、T淋巴细胞细胞前驱细胞
粒细胞集落刺激因子， 单核、内皮、前髓细胞、 G-CSFR CR
G-CSF上皮细胞 髓细胞
巨噬细胞集落刺激因子 单核、巨噬、单核、巨噬 CSF-1-R PTK
M-CSF(CSF-1) 间叶细胞 细胞，前驱 (Fms)
细胞
白细胞介素-3(IL-3) T淋巴细胞，多系血细胞IL-3-R- αCR
白细胞介素-6(IL-6) 单核、成纤维 造血干细胞增IL-6-RCR
T细胞, B细胞多系母细胞集
内皮细胞 落形成
红细胞生成素,(EPO) 肾小管周边 红细胞前驱细胞 EPO-RCR
细胞，肝细胞
干细胞因子 Steele内皮、骨髓 髓系，淋巴系造 SCF-R PTK
factor，或称Kit配体 细胞间质细胞 血原始细胞，肥(Kit)
大细胞
? PTK：蛋白质酪氨酸激酶受体
? PSK：蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶受体
? CR：细胞因子受体
? 在许多原发性人类肿瘤标本中发现高水平的GF和GFR的表达，且与患者的临床不良有关。
.编码生长因子或受体和信号转递物质的前癌基因及其有关的癌症.
前癌基因 原始来源编码产物定位有关癌症.
sis猿肉瘤逆病毒PDGF(B链)细胞外 星形细胞瘤，骨肉瘤
巨核母细胞性白血病，乳腺癌
erb-B1 禽类成红细胞EGFR 透膜肺鳞癌，脑膜瘤，黑色
EGFR增多症 素瘤，胶质母细胞瘤、逆病毒 卵巢癌、膀胱癌、乳腺
癌、头颈部癌
erb-B2鼠神经母细胞Heregulin受体 透膜乳腺癌、卵巢癌、肺癌
(neu,HER-2)瘤病毒 胃癌
fms猫肉瘤逆病毒 CSF-1受体 透膜白血病
hst 人胃癌，卡普FGF-4细胞外胶质母细胞瘤，胃腺癌
西肉瘤
int-2小鼠乳腺肿瘤FGF-3细胞外胶质母细胞瘤，膀胱癌
乳腺癌、黑色素瘤
编码生长因子或受体和信号转递物质的前癌基因及其有关的癌症 .
前癌基因 原始来源编码产物定位 有关癌症.
Ras(H-，K-， 小鼠肉瘤病毒 GTP结合蛋白 膜内白血病、甲状腺癌、N-ras)人神经母细胞瘤 结直肠癌、神经母
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