强直性脊柱炎治疗进展.ppt
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强直性脊柱炎循证医学和
欧洲治疗建议
上海长海医院风湿免疫科
蔡青
循证医学和治疗建议
2006年上半年，欧洲风湿病联盟(EULAR)及其成立的国际AS评估(Assessment in AS， ASAS)工作组联合公布了强直性脊柱炎推荐治疗方案及其循证医学文献综述。
治疗建议的编写方法
ASAS工作组的组成基于在AS领域发表的文章，个人经验和EULAR推荐，由来自14个国家的20位风湿病学专家(其中1位同时还是AS患者)和2位骨外科专家组成。每位成员独立提供15项综合了疗效，副作用，价格因素，认为对AS治疗有效的方法，经3轮技术处理 (three Delphi round)综合后，全体投票80%以上者入选。
物理治疗功能锻炼
最近发表的Cochrane系列回顾对物理治疗进行了总结。共6项随机或半随即临床试验。
Kraag G, Stokes B, Groh J et al. J Rheum 1990,17:228-33
Kraag G, Stokes B, Groh J et al. J Rheum 1994,21:261-3
* 4个月个体化物理治疗和疾病知识教育可明显改善AS患者的功能，但对疼痛的改善不明显；
* 后续观察：功能改善能够持续维持4个月；
物理治疗结合家庭功能锻炼 VS
仅做家庭功能锻炼
* 二组疼痛和功能均得到明显改善；
* 脊柱活动度改善的患者总体评价(VAS)在物理治疗组优于对照组(P<0.05)；
* 但价格昂贵$292/年；
SPA疗法结合物理治疗 VS
单纯物理治疗
* SPA对功能改善在4周和12周时更明显( P<0.01)；
* 但40周结束二组在疼痛和功能改善上的差异无统计学意义；
* 生活质量改善的花费：7465 - 18575欧元/年
疾病教育
* 一项对照研究评价了自助教育对AS的影响，发现3周后教育组功能改善优于为对照组；
* 但6个月后疼痛和功能改善在二组差别不大；
生活方式调整
* 吸烟的患者功能预后更差；
* 低淀粉饮食对减轻疼痛有好处；
药物治疗
NSAIDs和昔布类抗炎药：
* 至少有9项随即、安慰剂对照试验支持AS患者使用这些药物；
* NSAIDs和昔布类抗炎药对脊柱疼痛，外周关节肿痛和功能改善明显优于安慰剂；
Wander A, van der heijde D, Landewe R, et al. NSAIDs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum2005,52:1756-65
* RCT比较连续和间断应用塞来西布治疗AS 二年，认为连续应用能减缓AS放射学改变。
* 有待今后进一步证实。
止痛剂
并没有证据表明扑热喜痛或其他包括鸦片类止痛药对AS有特异性止痛作用。但对NSAIDs效果不理想，不能耐受或有禁忌，可选择。
糖皮质激素
* 随机对照研究提示骶髂关节内和关节周围注射皮质激素对改善疼痛有一定疗效并可持续8周以上(P=0.02)
* 有使用甲泼尼龙治疗顽固，重症AS的报告(IV级证据)；
* 无关于口服皮质激素的报告；
改善病情药：柳氮磺胺吡啶(SSZ)
* 12项随机对照研究治疗活动性AS，结论是SSZ对AS患者的脊柱症状和功能改善不明显，但对脊柱关节炎相关的外周关节炎有改善。
* SSZ对SpA患者的外周银屑病患者的皮疹有明显治疗作用；
* SSZ对SpA眼炎有一定的预防和治疗作用；
专家意见
SSZ对AS外周关节(平均SEM推荐强度6.53)较中轴关节(2.80)更有效。
改善病情药：甲氨蝶呤(MTX)
* 2项随机对照：51例AS口服MTX 7.5mg/周和30例AS口服MTX10mg/周或安慰剂。
结论是目前还缺乏证据支持将MTX用于AS治疗。
* 另一项随机对照 研究介绍口服MTX 7.5mg/周与安慰剂比较，结论是MTX对疾病活动性指数(BASDAI)、功能指数(BASFI)和脊柱痛均有明显改善。但与安慰剂组无统计学差别。
副作用
* SSZ副作用常见但不严重。主要是胃肠道症状，皮肤黏膜表现和肝酶、血液学异常。
* MTX治疗的副作用包括恶心和肝功能异常；叶酸可有效防治MTX引起的胃肠道症状和皮肤黏膜副反应。
帕米膦酸盐
* 只有开放研究报道，结果不一致。最好的证据是III级。
* 随机对照研究比较60mg和10mg静脉用帕米瞵酸盐对AS疗效，结果发现大剂量组疗效更显著。
* 最常见的副作用是一过性输液后关节痛和肌痛(发生率大78%)和急性淋巴细胞减少和C反应蛋白(CRP)水平增高，停药后可恢复。
沙利度胺(Thalidomide,反应停)
* 沙利度胺对重症活动性AS的治疗日益受到重视，目前已有二篇开放临床研究报道对AS中轴关节疼痛和功能有明显改善，尚未见对外周关节有效的报告。
* 不良反应常见，包括有困倦，眩晕，头痛，便秘，恶心(>15%)，且有因不良反应停药的报道。
其他传统的治疗RA的DMARDs
* 1项回顾性对照研究显示，金诺芬，青霉胺对AS无效；
* 无羟氯喹治疗AS骨骼肌肉症状的研究；
* 个案报道提示环孢素A和硫唑嘌呤可改善AS病情；
* 莱氟米特AS外周关节治疗有效，但不能改善中轴关节症状；
生物制剂TNF抑制剂
* 至少已有6项随机对照研究，关于疗效和不良反应的结果较一致。不论是依那西普(etanercept)，还是英利昔单抗(infliximab)均可明显改善AS患者脊柱关节的疼痛和功能，以及外周关节的炎症。
* Adalimumab治疗AS也有一项开放性研究；
TNF抑制剂
* 主要特点是起效快，持续治疗情况下疗效持续达3年，* 停药后易复发；
* 未观察到像在RA时联合应用 MTX + infliximab改善临床效果，减少副作用的情况。尚无证据支持合并应用MTX的必要性。
ASAS建议的适应症
* 所有患者至少应用了2种NSAIDs无效；
* 单纯中轴关节表现的患者在应用TNF抑制剂前不一定用过其他DMARDs；
* 系统性外周关节病变者至少应用过1次局部糖皮质激素注射治疗，而且效果不显著；
* 持续性外周关节炎必须用过SSZ；
* 系统性肌腱炎应用适当的局部治疗失败者；
TNF抑制剂副作用
* 主要不良反应
1.注射点反应；
2.产生ANA；
* 感染机会增加(结核筛查)；
* 脱髓鞘病变；
* 狼疮样综合症；
* 充血性心力衰竭增加；
* 价格昂贵；
TNF抑制剂禁忌症
* 怀孕哺乳妇女；
* 急性感染；
* 患者有高危险感染可能：
1.下肢溃疡；
2.结核病史；
3.12个月内感染性关节炎；
4.持续或最近发生的胸部感染；
* 狼疮或多发性硬化病史；
* 恶性肿瘤，除外
1.基底细胞癌(basal cell carcinima)
2.10前诊断和治疗的恶性肿瘤(治愈可能性极高)；
白介素(IL)-1受体拮抗剂
* 有二项小样本开放性研究；
* 目前尚无足够的证据阐述白介素(IL)-1受体拮抗剂对AS的作用；
放疗
* 局部放疗：局部放射治疗AS可明显改善疼痛，并持续1年；但长期观察，肿瘤发生概率增加(白血病和其他肿瘤的RR分别是2.74 和1.26)；
* 2000年，德国重新尝试以小剂量氯化镭(224Ra)治疗AS。观察性研究提示，对AS患者的疼痛和脊柱僵硬有效。未对功能状况做评价。不良反应仍较大。
外科治疗:全髋关节置换(THR)
* 前瞻性研究多见。83%AS患者反映疼痛减轻明显或非常明显，功能改善效果好。10年留存率达90%，20年留存率65%；异位骨形成和再强直在AS患者未见明显提高。
* 适用于反复发作性髋关节疼痛和功能障碍，以及关节结构明显破坏者。性别和年龄不是手术的障碍；
脊柱矫正手术
* 导致明显功能障碍的脊柱后突畸形接受脊柱矫形手术后可使身体平衡、水平视野明显改善，并可减轻腹内压。
* 手术方式有多种；
专家建议
1. 治疗AS首先要评估病情,做出正确选择
最近疾病的表现，症状，临床发现，预后预期，病人的一般状况和期待和愿望；
2. AS的疾病监控包括病史，临床表现，实验室检查，和影像学改变；
3. 理想的治疗需非药物和药物治疗的结合；
4. 非药物治疗包括病人教育和有规律地锻炼；可考虑个体或群体的物理治疗，病人之间的联盟和相互帮助也有益；
5. NSAIDs是治疗AS疼痛和僵硬的一线用药。
专家建议
6. 止痛药如对乙酰胺基酚和鸦片类止痛药，在NSAIDs效果不理想，不能耐受或有禁忌时可考虑使用；
7. 糖皮质激素在炎症局部注射对改善疼痛有一定疗效，没有文献支持激素的全身用药。
8. DMARDs包括SSZ和MTX都无证据对AS的中轴关节有效；SSZ可能对AS外周关节有益；
9. 对于持续高活动性AS，不论是否应用过传统的DMARDs，或现在仍在应用，都应予以肿瘤坏死因子抑制剂 ；
10.对难治性髋关节病变不论患者的年龄都可考虑髋关节置换术，脊柱矫形手术对适当的病人也有益；
谢 谢!
强直性脊柱炎循证医学和
欧洲治疗建议
上海长海医院风湿免疫科
蔡青
循证医学和治疗建议
2006年上半年，欧洲风湿病联盟(EULAR)及其成立的国际AS评估(Assessment in AS， ASAS)工作组联合公布了强直性脊柱炎推荐治疗方案及其循证医学文献综述。
治疗建议的编写方法
ASAS工作组的组成基于在AS领域发表的文章，个人经验和EULAR推荐，由来自14个国家的20位风湿病学专家(其中1位同时还是AS患者)和2位骨外科专家组成。每位成员独立提供15项综合了疗效，副作用，价格因素，认为对AS治疗有效的方法，经3轮技术处理 (three Delphi round)综合后，全体投票80%以上者入选。
物理治疗功能锻炼
最近发表的Cochrane系列回顾对物理治疗进行了总结。共6项随机或半随即临床试验。
Kraag G, Stokes B, Groh J et al. J Rheum 1990,17:228-33
Kraag G, Stokes B, Groh J et al. J Rheum 1994,21:261-3
* 4个月个体化物理治疗和疾病知识教育可明显改善AS患者的功能，但对疼痛的改善不明显；
* 后续观察：功能改善能够持续维持4个月；
物理治疗结合家庭功能锻炼 VS
仅做家庭功能锻炼
* 二组疼痛和功能均得到明显改善；
* 脊柱活动度改善的患者总体评价(VAS)在物理治疗组优于对照组(P<0.05)；
* 但价格昂贵$292/年；
SPA疗法结合物理治疗 VS
单纯物理治疗
* SPA对功能改善在4周和12周时更明显( P<0.01)；
* 但40周结束二组在疼痛和功能改善上的差异无统计学意义；
* 生活质量改善的花费：7465 - 18575欧元/年
疾病教育
* 一项对照研究评价了自助教育对AS的影响，发现3周后教育组功能改善优于为对照组；
* 但6个月后疼痛和功能改善在二组差别不大；
生活方式调整
* 吸烟的患者功能预后更差；
* 低淀粉饮食对减轻疼痛有好处；
药物治疗
NSAIDs和昔布类抗炎药：
* 至少有9项随即、安慰剂对照试验支持AS患者使用这些药物；
* NSAIDs和昔布类抗炎药对脊柱疼痛，外周关节肿痛和功能改善明显优于安慰剂；
Wander A, van der heijde D, Landewe R, et al. NSAIDs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum2005,52:1756-65
* RCT比较连续和间断应用塞来西布治疗AS 二年，认为连续应用能减缓AS放射学改变。
* 有待今后进一步证实。
止痛剂
并没有证据表明扑热喜痛或其他包括鸦片类止痛药对AS有特异性止痛作用。但对NSAIDs效果不理想，不能耐受或有禁忌，可选择。
糖皮质激素
* 随机对照研究提示骶髂关节内和关节周围注射皮质激素对改善疼痛有一定疗效并可持续8周以上(P=0.02)
* 有使用甲泼尼龙治疗顽固，重症AS的报告(IV级证据)；
* 无关于口服皮质激素的报告；
改善病情药：柳氮磺胺吡啶(SSZ)
* 12项随机对照研究治疗活动性AS，结论是SSZ对AS患者的脊柱症状和功能改善不明显，但对脊柱关节炎相关的外周关节炎有改善。
* SSZ对SpA患者的外周银屑病患者的皮疹有明显治疗作用；
* SSZ对SpA眼炎有一定的预防和治疗作用；
专家意见
SSZ对AS外周关节(平均SEM推荐强度6.53)较中轴关节(2.80)更有效。
改善病情药：甲氨蝶呤(MTX)
* 2项随机对照：51例AS口服MTX 7.5mg/周和30例AS口服MTX10mg/周或安慰剂。
结论是目前还缺乏证据支持将MTX用于AS治疗。
* 另一项随机对照 研究介绍口服MTX 7.5mg/周与安慰剂比较，结论是MTX对疾病活动性指数(BASDAI)、功能指数(BASFI)和脊柱痛均有明显改善。但与安慰剂组无统计学差别。
副作用
* SSZ副作用常见但不严重。主要是胃肠道症状，皮肤黏膜表现和肝酶、血液学异常。
* MTX治疗的副作用包括恶心和肝功能异常；叶酸可有效防治MTX引起的胃肠道症状和皮肤黏膜副反应。
帕米膦酸盐
* 只有开放研究报道，结果不一致。最好的证据是III级。
* 随机对照研究比较60mg和10mg静脉用帕米瞵酸盐对AS疗效，结果发现大剂量组疗效更显著。
* 最常见的副作用是一过性输液后关节痛和肌痛(发生率大78%)和急性淋巴细胞减少和C反应蛋白(CRP)水平增高，停药后可恢复。
沙利度胺(Thalidomide,反应停)
* 沙利度胺对重症活动性AS的治疗日益受到重视，目前已有二篇开放临床研究报道对AS中轴关节疼痛和功能有明显改善，尚未见对外周关节有效的报告。
* 不良反应常见，包括有困倦，眩晕，头痛，便秘，恶心(>15%)，且有因不良反应停药的报道。
其他传统的治疗RA的DMARDs
* 1项回顾性对照研究显示，金诺芬，青霉胺对AS无效；
* 无羟氯喹治疗AS骨骼肌肉症状的研究；
* 个案报道提示环孢素A和硫唑嘌呤可改善AS病情；
* 莱氟米特AS外周关节治疗有效，但不能改善中轴关节症状；
生物制剂TNF抑制剂
* 至少已有6项随机对照研究，关于疗效和不良反应的结果较一致。不论是依那西普(etanercept)，还是英利昔单抗(infliximab)均可明显改善AS患者脊柱关节的疼痛和功能，以及外周关节的炎症。
* Adalimumab治疗AS也有一项开放性研究；
TNF抑制剂
* 主要特点是起效快，持续治疗情况下疗效持续达3年，* 停药后易复发；
* 未观察到像在RA时联合应用 MTX + infliximab改善临床效果，减少副作用的情况。尚无证据支持合并应用MTX的必要性。
ASAS建议的适应症
* 所有患者至少应用了2种NSAIDs无效；
* 单纯中轴关节表现的患者在应用TNF抑制剂前不一定用过其他DMARDs；
* 系统性外周关节病变者至少应用过1次局部糖皮质激素注射治疗，而且效果不显著；
* 持续性外周关节炎必须用过SSZ；
* 系统性肌腱炎应用适当的局部治疗失败者；
TNF抑制剂副作用
* 主要不良反应
1.注射点反应；
2.产生ANA；
* 感染机会增加(结核筛查)；
* 脱髓鞘病变；
* 狼疮样综合症；
* 充血性心力衰竭增加；
* 价格昂贵；
TNF抑制剂禁忌症
* 怀孕哺乳妇女；
* 急性感染；
* 患者有高危险感染可能：
1.下肢溃疡；
2.结核病史；
3.12个月内感染性关节炎；
4.持续或最近发生的胸部感染；
* 狼疮或多发性硬化病史；
* 恶性肿瘤，除外
1.基底细胞癌(basal cell carcinima)
2.10前诊断和治疗的恶性肿瘤(治愈可能性极高)；
白介素(IL)-1受体拮抗剂
* 有二项小样本开放性研究；
* 目前尚无足够的证据阐述白介素(IL)-1受体拮抗剂对AS的作用；
放疗
* 局部放疗：局部放射治疗AS可明显改善疼痛，并持续1年；但长期观察，肿瘤发生概率增加(白血病和其他肿瘤的RR分别是2.74 和1.26)；
* 2000年，德国重新尝试以小剂量氯化镭(224Ra)治疗AS。观察性研究提示，对AS患者的疼痛和脊柱僵硬有效。未对功能状况做评价。不良反应仍较大。
外科治疗:全髋关节置换(THR)
* 前瞻性研究多见。83%AS患者反映疼痛减轻明显或非常明显，功能改善效果好。10年留存率达90%，20年留存率65%；异位骨形成和再强直在AS患者未见明显提高。
* 适用于反复发作性髋关节疼痛和功能障碍，以及关节结构明显破坏者。性别和年龄不是手术的障碍；
脊柱矫正手术
* 导致明显功能障碍的脊柱后突畸形接受脊柱矫形手术后可使身体平衡、水平视野明显改善，并可减轻腹内压。
* 手术方式有多种；
专家建议
1. 治疗AS首先要评估病情,做出正确选择
最近疾病的表现，症状，临床发现，预后预期，病人的一般状况和期待和愿望；
2. AS的疾病监控包括病史，临床表现，实验室检查，和影像学改变；
3. 理想的治疗需非药物和药物治疗的结合；
4. 非药物治疗包括病人教育和有规律地锻炼；可考虑个体或群体的物理治疗，病人之间的联盟和相互帮助也有益；
5. NSAIDs是治疗AS疼痛和僵硬的一线用药。
专家建议
6. 止痛药如对乙酰胺基酚和鸦片类止痛药，在NSAIDs效果不理想，不能耐受或有禁忌时可考虑使用；
7. 糖皮质激素在炎症局部注射对改善疼痛有一定疗效，没有文献支持激素的全身用药。
8. DMARDs包括SSZ和MTX都无证据对AS的中轴关节有效；SSZ可能对AS外周关节有益；
9. 对于持续高活动性AS，不论是否应用过传统的DMARDs，或现在仍在应用，都应予以肿瘤坏死因子抑制剂 ；
10.对难治性髋关节病变不论患者的年龄都可考虑髋关节置换术，脊柱矫形手术对适当的病人也有益；
谢 谢!
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