matory bowel disease. Infect Immun ,2000 ,68 :7010270171

    21 Abreu MT ,Amold ET ,Thomas LS ,et al . TLR4 and MD22 expres2

    sion is regulated by immune2mediated signals in human intestinal

    epithelial cells. J Bio Chem ,2002 ,277 :204312204371

    22 Penttinen M , Hietakangas V , Yu DTY , et al . MHC class I

    molecules affect IRAK expression and modulate L PS2induced signal

    t ransduction in U937 human monocytic cells. Arthritis Rheum ,2001 ,44 :S3461

    23 Hou L ,Sasaki H ,Stashenko P. Toll2like receptor 42deficient mice

    have reduced bone dest ruction following mixed anaerobic infection.

    Infect Immun ,2000 ,68 :4681246871

    24 Dennis K. Does activation of the innate immune system cont ribute

    to the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum ,2003 ,48 :59025931

    (收稿日期:2003201206)

    (本文编辑:郝慧琴)

    白塞病病因与发病机制研究进展

    赵绵松 黄烽

    白塞病(Beh? et′ s disease ,BD)又译名为贝赫切特病 ,是一

    种慢性炎性系统性血管炎 ,它可累及所有形态及管径的血

    管。以反复的口腔黏膜溃疡、外阴溃疡、皮肤损害和眼病变

    为主要特征 ,并可累及关节、肺、中枢和胃肠系统[ 1 ]。本文参

    考近几年的相关文献 ,对BD的病因及发病机制进行探讨。

    11微生物因素与 BD

    111 BD与微生物感染:1937 年 Behcet 本人就认为微生物

    在BD的发病中有着重要的作用。研究者从BD患者的受累

    部位通过原位杂交及 cDNA 技术在 BD 患者的外周血淋巴

    细胞中发现有单纯疱疹病毒( HSV)基因。在 BD 患者的血

    清中可以检测到抗单纯疱疹病毒抗体以及针对该病毒的循

    环免疫复合物[ 2 ]。链球菌抗原在皮肤测试中可以诱导系统

    性BD ,BD患者口腔溃疡中有较高的链球菌检出率[ 3 ]。与链

    球菌抗原反应的抗体有同属链球菌属的 KTH21、 KTH22 和

    KTH23。除链球菌抗原外 ,大肠杆菌抗原、金黄色葡萄球菌

    属抗原也可激活 BD 患者的 T 淋巴细胞 ,增加白细胞介素

    ( IL)26、干扰素( IFN)2 γ的释放 ,在低剂量的金黄色葡萄球菌

    超抗原 SEB、 SEC1 (1～10 pg/ ml)的刺激下 ,BD 患者的 T 细

    胞出现高活性状态[ 4 ]。

    112 热休克蛋白(heat shock protein ,HSP) :一些微生物如分

    支杆菌的肽结构与人的线粒体 HSP显示有较高的同源性 ,成为特异性免疫反应的启动因素并且产生交叉炎症反应。

    HSP60 000/ 65 000丰富表达在BD 患者的结节性红斑和口

    腔溃疡区。抗 HSP 65 000 抗体与BD 患者的口腔黏膜可出

    现交叉反应。分支杆菌 HSP65 000 的 4 个表位被认为是 T

    细胞及 B 细胞的免疫反应主导区 ,针对分支杆菌与人的

    HSP65 000同源性序列的 T细胞在外周血与组织中不同种

    族的人群 T细胞的反应性不同有 CD4 +

    T及γδ+

    T细胞[ 5 ]。

    CD4 +

    T 细胞在针对 HSP65 000 肽的反应中为主 , 而

    CD11b +

    、 CD4 +

    CD56 +

    细胞毒 T细胞则针对整个粗的细菌提

    取物。与 T 细胞的反应相似 ,交叉反应也表现在针对

    作者单位:100853 北京,解放军总医院风湿科

    抗 HSP60 000的抗体 ,BD合并色素膜炎的患者体内抗视网

    膜 HSP60 000 抗体明显增高 ,并且表现出明显的交叉抑制。

    增加的抗 HSP60 000抗体同时也出现在脑实质受累患者的

    脑脊液中[ 6 ]。给鼠皮下注射 HSP 可以引起实验性色素膜

    炎。口服此肽出现色素膜炎的表现被称为“口服触发”。 α β 2

    晶状体蛋白为一小的休克蛋白 ,也构成了BD患者的抗原之

    一。抗α β 2晶状体蛋白抗体在中枢型BD 患者的血清中可检

    测到 ,并显示出与非炎症性中枢神经系统疾病的不同。针对

    抗 HSP65 000 的 IgG抗体在脑实质受累的神经BD 患者的

    脑脊液中较脑血管受累的水平高 , 且脑脊液中的抗

    HSP65 000 抗体与抗α β 2晶状体蛋白呈现较好的相关性 ,这

    可能由于两种抗体的产生是由同一免疫机制所驱动的[ 7 ]。

    113 视网膜 S抗原和 HLA2B51 新的自身抗原:视网膜 S抗

    原(S 2Ag)出现在视网膜 ,针对其抗原的免疫反应也只出现在

    由于色素膜炎组织损伤后 ,抗 S 2Ag的 T细胞反应出现在BD

    患者的色素膜炎。在 S 2Ag的免疫主导区表位(342～355 氨

    基酸 , PDS 2Ag)与 HLA2B 分子的 B51 和 B27 保守区(125～

    138氨基酸 ,B27PD)分享同源性[ 8 ]。不同的 HLA2Ⅱ的小分

    子肽类的有意义的部分来自于 HLA2Ⅰ类分子 ,由于 T细胞

    识别 Ⅰ类抗原为一天然过程 ,PDS 2Ag和B27PD反应性 T细

    胞的交叉反应使免疫耐受破坏从而发生色素膜炎。增加的

    促炎症细胞因子及趋化因子增强了 HLA2Ⅰ类分子在视网膜

    细胞表面的表达 ,增加了它们细胞间的接触和免疫递呈。针

    对色素膜基因肽的 T细胞反应最初发现在德国的色素膜炎

    患者 ,最近大样本研究在土耳其患者的体内得以证实。有趣

    地是土耳其的研究发现 T细胞的反应不仅针对合并后色素

    膜炎的BD 患者 ,同时也出现在 HLA2B51 +

    的无色素膜炎的

    BD患者[ 9 ]。

    2 BD的易感基因

    BD的家族聚集性长期以来一直被关注 ,在土耳其同胞

    兄妹患病的危险比是1114～5215。BD与 HLA2B5及其亚型

    HLA2B51 的高相关性 ,说明基因因素在BD发病机制中的影

    响[ 10 ]。德国学者研究住院 BD 患者的 HLA2B51 相关性为

    · 924 · 中华风湿病学杂志2003 年7 月第7 卷第7 期 Chin J Rheumatol ,J uly 2003 ,Vol 7 ,No. 750 %～80 % ,但土耳其的研究显示住院BD患者与 HLA2B51

    的相关性仅为 26 %。在土耳其 28 个家族多发BD的基因分

    析揭示了BD的基因易感位点在 6p2226p23主要组织相容性

    复合性(MHC)的区域[ 11 ]。HLA2B51 其作用为介导细胞内

    的内源性抗原形成抗原 HLA2Ⅰ类分子复合物 ,并呈递给

    CD8 +

    T细胞的 TCR识别 ,B51 的抗原特异区为 8～10 个氨

    基酸序列 ......