第十二章缓释与控释制剂.doc
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第十二章 缓释与控释制剂第一节 概 述
一、基本概念
1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
本章主要介绍口服缓释与控释制剂
3.缓释、控释制剂的特点
(1)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性
(2)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用
(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.药物的理化因素
(1)剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
(2)pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。
(3)药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
(4)稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好
2.生物因素
(1)生物半衰期：24h24h的药物本身就具有缓释作用。
(2)吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
(3)代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
(二)缓释、控释制剂的设计
1.药物选择
(1)t1/2=2～8h适宜；12h
(2)剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求
(1)生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%
(2)峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
(3)缓释、控释制剂的剂量计算
一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。
(4)缓(控)释制剂的辅料
1)阻滞剂
①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。
②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS
2)骨架材料：
①亲水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。
②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。
③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。
3)增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP
第二节 缓释、控释制剂的释药原理与方法
一、溶出原理
药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：
1.制成溶解度小的盐或酯；
2.与高分子化合物生成难溶性盐；
3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；
4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片；
二、扩散原理
药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级(控释)与非零级(缓释)释药。
2.包衣膜中含有水溶性成分(致孔剂)，如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。
3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。
三、溶蚀与扩散、溶出相结合
生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放(溶出)出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。
四、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物 ......
第十二章 缓释与控释制剂第一节 概 述
一、基本概念
1.缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少。提供平稳持久的血药浓度，缓释制剂药物的释放符合一级释药规律。
2.控释制剂系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药次数减少一半或有所减少，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。
广义地讲控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间。狭义的控释制剂是指在预定时间内以零级或近零级恒速释药的制剂。
本章主要介绍口服缓释与控释制剂
3.缓释、控释制剂的特点
(1)减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性
(2)使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用
(3)减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。
二、缓释、控释制剂的处方设计
(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.药物的理化因素
(1)剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。
(2)pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。溶解度<0.01mg/ml，本身具有缓释作用。设计缓释制剂时药物溶解度<0.1mg/ml不适宜。
(3)药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。
(4)稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好
2.生物因素
(1)生物半衰期：24h
(2)吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。
(3)代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。
(二)缓释、控释制剂的设计
1.药物选择
(1)t1/2=2～8h适宜；12h
(2)剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。
2.设计要求
(1)生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%
(2)峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。
(3)缓释、控释制剂的剂量计算
一般可根据经验，参考该药物普通制剂的剂量换算。如：某普通制剂每日三次，每次100，若制成每日一次的缓控释制剂，一次剂量可为300。也可采用药物动力学的方法计算。
(4)缓(控)释制剂的辅料
1)阻滞剂
①疏水物质：脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等可延滞水溶性药物的溶解，释放，主要作溶蚀性骨架材料。也可作缓释包衣材料，肠衣材料也有阻滞作用。
②肠衣材料：CAP、EudragitL、S型、HPMCP、HPMCAS
2)骨架材料：
①亲水性骨架材料： MC、CMC-Na、HPMC、PVP卡波普、海藻酸盐、壳多糖等。
②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡胶等。
③溶蚀性骨架材料：同阻滞剂。
3)增黏剂：CMC-Na、HPMC、PVP
第二节 缓释、控释制剂的释药原理与方法
一、溶出原理
药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的，据此有以下几种方法：
1.制成溶解度小的盐或酯；
2.与高分子化合物生成难溶性盐；
3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；
4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片；
二、扩散原理
药物释放以扩散作用为主的有以下几种情况：
1.水不溶性膜材包衣的制剂，如EC包制的微囊或小丸、释药速率与微囊或小丸的包衣厚度、药物在囊芯与衣材中的分配等因素有关，可为零级(控释)与非零级(缓释)释药。
2.包衣膜中含有水溶性成分(致孔剂)，如：EC与MC混合膜材，这类可使药物零级释药。
3.水不溶性骨架片，药物通过孔道扩散释药符合Higuchi方程，利用扩散原理达到缓控释作用的方法包括增加粘度，减少扩散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入剂、乳剂等。
三、溶蚀与扩散、溶出相结合
生物溶蚀型给药系统的释药特点是，药物不仅从骨架中释放(溶出)出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。
四、渗透泵原理
利用渗透泵原理制成的控释制剂能均匀恒速释放药物 ......
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