脑出血后脑损伤机制的研究进展.doc
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【关键词】脑出血；炎症反应；凝血酶；补体
脑内出血(ICH)在所有卒中事件中占15%到20%，多发生在纹状体，脑桥，丘脑和小脑。作为脑卒中后的溶栓治疗的并发症，发生率呈上升趋势，有很高的发病率和死亡率。30天内的死亡率为50%，很多病人都留有神经功能障碍；只有10%的病人病后可以独立的生活 〔1〕。近几年，对于ICH所造成的脑损伤机制的研究有了很大的进步，可能会为以后的治疗提供新的治疗方向和方法。
首先对ICH后的脑损伤的病理生理过程有个了解。ICH后最初的损伤是由血肿的扩大导致的机械性压力所造成的；在血块形成后，水肿和炎症造成了对脑组织的进一步损伤，甚至在血块的形成过程中就可以导致水肿和炎症反应〔2〕。大量的证据表明，ICH 后脑损伤的机制很多，包括伴随着凝血素的产生的凝血连锁反应，红细胞溶解后血红蛋白诱导的毒性反应，炎症反应和补体级联反应〔3〕。无疑，许多的组织损伤和功能障碍发生在ICH后的血肿形成期。从实验动物学的研究表明，ICH后的炎症反应可能对脑组织产生第二次损伤，使其成为一种可能的治疗靶向〔4〕。
1炎症反应
炎症是活体组织对损伤的反应。包括酶的活化，介质的释放，体液的渗出，细胞迁移，组织的损伤和修复等。其中重要的炎症反应的标记物是小胶质细胞和渗透的白细胞。细胞介导的炎症在组织的修复和损伤后的重建中起重要的作用。但也有证据表明，细胞的炎症反应在一定的条件下在细胞的修复过程中也会有不利的一面。
出血后的卒中和缺血性卒中在细胞损伤的本质上有很大的不同。最大的不同就是缺血阶段很少或没有由血液激活的免疫和生物化学分子在细胞外间隙和脑脊液里的沉积〔5〕。由此可以推测，出血后的炎症反应应该比缺血后的炎症反应要严重。
对ICH的前期的研究表明，脑损伤由血液和粒细胞释放的炎症介质引起。表现为ICH后几小时的脑实质的炎症。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，GCSF)，一氧化氮,激活的小胶质细胞的水平都会升高〔6〕。
11GCSFGCSF是20kDa的蛋白质，它和肿瘤坏死因子 (TNF) ，白细胞介素都属于生长因子的细胞因子家族。GCSF对ICH后的脑损伤有保护作用。它调节细胞的增生、成活、成熟。GCSF和特定的GCSF受体相结合形成中性粒细胞谱系，扩大了单核细胞/巨噬细胞的亚型，提高了抗炎反应〔7〕。GCSF可使效应作用释放，并增强其作用，通过延迟细胞凋亡来延长寿命，也是机体对各种炎症防御反应的第一道防线。 GCSF通过JAKSTAT信号作用，减少TNFa、白介素的释放，并提高它们抑制物的水平〔7〕，这样可以发挥抗炎反应和前Th2效应，使淋巴细胞产生的细胞因子不平衡，干扰素和TNF的释放减少〔6〕；同时减少了细胞因子的毒性，降低了中性粒细胞的活性和渗透反应。可能也可以同时减少微血管中中性粒细胞和血管内膜的相互作用,提高阴影区的微血管的血流量〔7〕。 GCSF的抗炎效应提供了持久的保护作用〔6〕。
Park等〔6〕的研究表明，GCSF可以减少脑水肿和血肿周围细胞的死亡和炎症反应，还可以提高感觉运动。而且，GCSF治疗还可以减少进行性的半球性萎缩。
12一氧化氮(NO)NO是一种简单的气体，有很高的脂溶性。NO的合成受许多过程的影响，其中一个就是炎症。现在的研究表明致炎因子和NO产物的过度产生有关，而且星型胶质细胞、神经元、血管周围神经、小胶质细胞都可以产生NO 。iNOS是通过巨噬细胞和中性白细胞，由细胞因子产生的，可以介导大量的NO的释放，而NO介导免疫系统的细胞毒性效应〔8〕。 NO可以扩散，在终突和内膜发生过氧化反应，产生了过氧化亚硝酸盐，而这一产物和血管的损伤有关〔9〕。 我们发现iNOS表达的阳性细胞等同于单核细胞和小胶质细胞。iNOS同γ干扰素、白介素1或脂多糖以协同的方式增加了缺血和葡萄糖的缺乏的程度，通过iNOS的过度表达导致了神经元的损伤。 iNOS的过度表达和葡萄糖的消耗加速了细胞内谷胱苷肽的减少，导致了细胞毒性介质ONOO在细胞内的积累。iNOS可能是脑出血损伤的主要原因〔1〕。部分抑制iNOS可以通过保护血管和终突的完整性来对血脑屏障进行保护。
NO 有神经损伤性，但同时还有有利的一面：如抑制血小板和白细胞黏附到内膜。可能就是因为NO的双重效应，高剂量的iNOS抑制剂可以增加梗死面积，而低剂量却有保护作用。通过抑制过氧化物的水平可以减少过氧化亚硝酸盐的形成。微血管内过氧化物，NO和亚硝酸盐的形成导致了血脑屏障选择性渗透能力的缺失和基质金属蛋白酶(MMPs)的激活。MMPs介导的基底膜的胶原和层黏连蛋白的降解反应损害了血管的完整性。氧化性和硝化性的损伤激活了白细胞的聚集和迁移，最终导致了脑实质的出血和血管源性脑水肿。而且血脑屏障的损害、脑营养物质的缺乏会不利于已损伤的细胞修复〔9〕。
13小胶质细胞在正常的脑中，小胶质细胞是静止的。但是出现脑损伤后，如局部缺血或脑出血，小胶质细胞就会被激活，作为对脑损伤的反应〔3〕。在活体研究中，激活的小胶质细胞有很高的吞噬性，可以清除坏死部位的纤维，对脑损伤的修复有利。但它也可以产生一些毒性物质，如NO、活性氮和天冬胺酸类物质，对神经元的存活有着不利的影响。小胶质细胞可以加工和释放细胞活素：白介素、干扰素、TNF和巨噬细胞〔10〕。小胶质细胞对于早期白细胞的补充和星型胶质细胞的激活有重要的作用〔5〕。尽管小胶质细胞的作用还没有完全被搞清楚，但是完全激活的小胶质细胞可以诱导细胞的死亡〔10〕。
现在的研究表明：小胶质细胞在ICH后的7到10天，即血肿被吸收的时候被最大程度的激活。在这个时候，细胞间黏附分子1(ICAM1)的免疫反应性在血肿区也被激活。被激活的小胶质细胞通过ICAM1和CD11/CD18蛋白酶的相互作用，黏附在ICAM1阳性的神经元上，提高粒细胞的渗透性〔5，10〕。但是小胶质细胞也有有利的一面，激活的小胶质细胞可以促进血块的吸收、通过吞噬坏死组织来进行组织修复、还可以释放神经生长因子、转化生长因子〔10〕。有研究表明，小胶质细胞的激活随着年龄的增长而加快〔1，3〕。
考虑到小胶质细胞的毒性作用，是否抑制ICH后小胶质细胞的激活是一种有潜力的治疗方法。针对小胶质细胞治疗的是米诺环素。Power〔5〕用由纹状体内注射胶原蛋白诱导的ICH的兔子的模型，证明在脑出血1 h后用米诺环素开始治疗，长期的治疗可以减少神经行为的损伤，同时可以减少小胶质细胞的激活。米诺环素可以减少由小胶质细胞和巨噬细胞激活的金属蛋白酶的表达。但是米诺环素的作用机制需要进一步的研究。
2谷氨酸
兴奋性氨基酸既有神经元的兴奋作用，也有神经毒性作用。当兴奋性氨基酸持续升高时，血清谷氨酸的含量亦相应升高。脑损伤时，兴奋性氨基酸在细胞外液大量蓄积，可直接导致细胞死亡〔11〕。兴奋性中毒和炎症反应在ICH后的第二次损伤中可能有重要的作用。谷胺酸是脑缺血的兴奋性中毒的分子标记物〔12〕。谷胺酸的神经毒性作用是由于突触后N甲基D天冬胺酸的过度激活，造成了细胞钙离子内流。细胞内钙离子水平的增加引起了水肿和神经坏死。研究表明使用兴奋性氨基酸的抑制剂可以减少神经的损伤〔13〕。而在细胞外，由于星型胶质细胞长期暴露在谷胺酸中，星型胶质细胞出现氧化应激，并开始死亡。星型胶质细胞的死亡减少了从细胞外摄取谷胺酸的能力。同时，星型胶质细胞的死亡还会释放它所储存的谷胺酸到细胞外，对其他濒死的的细胞有不利的影响〔2〕，导致了脑损伤的加重。在Castillo〔12〕的研究中，入院时病人测得的谷胺酸的量是和血肿的面积相关。而谷胺酸对于残留空洞的作用是和ICH的原始出血量有关的。这一结果提出了一个问题，就是缺血在增加神经递质中的作用。一个原因可能是谷胺酸通过多种机制，而非缺血来导致脑损伤；凝血素的产生也导致第二次脑损伤，同时还可以加重兴奋性毒性的损伤。相反，通过给予天冬胺酸抑制剂，谷胺酸水平和ICH后残留的空洞之间的联系就小了，可能是由于大脑皮质有高浓度的谷胺酸神经元。
3纤维结合素
最近的研究表明，高血清浓度的细胞纤维结合素(cellular fibronectin，CFn)是ICH后血肿扩大的独立的预报者。这一研究说明，一些在血管内膜的分子信号和炎症反应可能可以帮助预测早期水肿的形成。CFn是黏连性的二聚糖蛋白，可以提高细胞和细胞间、细胞和基质间的相互作用。由于CFn主要是存在在血管内膜的，血浆中CFn水平的升高可能是内膜损伤的标志。事实上，CFn水平的增高和许多的血管损伤相关,如血管炎,脓毒症,外伤,糖尿病和中风等。而且，CFn通过介导血小板黏附到纤维上，在血块的形成中有重要的作用。CFn在血管内膜的消失可能是因为损伤了凝血机制，导致了ICH的扩大〔14〕。而CFn的合成由炎症过程中的转化生长因子和白细胞而激活，因此，ICH后炎症反应后CFn增高〔15〕。
CFn的水平可能不仅反应内膜损伤，而且也反应了损伤的程度。内膜的损伤和 CFn的水平的正相关关系可以让我们认为CFn水平是脑损伤扩大的副现象〔14〕。
4凝血酶和纤维蛋白溶酶
41凝血酶是丝氨酸蛋白酶，在凝血连锁反应中起重要作用，在ICH后不久就会立即产生。在血液中，凝血酶是由凝血酶原水解产生。凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白，而纤维蛋白最终参与血块的形成。脑和脊髓组织，包括神经元和内膜，有大量的凝血酶受体，这些受体可以被凝血酶，纤维蛋白溶解酶和胰岛素激活〔16〕。凝血酶有几大功能：粒细胞的趋化、 黏附分子的表达、血管内皮炎症分子的释放、血脑屏障的破坏、局部MMP的产生、血小板的聚集〔15，17〕。还可以促进纤维的形成，导致培养的星型胶质细胞形态的改变，神经元的轴突退缩，对脑组织有剂量依赖的神经毒性作用〔16〕。由于有粒细胞的趋化性，白细胞、红细胞、血浆蛋白迁移到损伤的组织，可能会导致毛细血管的堵塞和微血管血流的减少。而且，由白细胞衍生的复合物，包括氧自由基，可以增加血管的渗透性，还可以直接导致细胞的死亡。有研究表明，循环的白细胞和血小板在ICH后的脑水肿的形成有实际的作用 〔17〕。凝血酶诱导水肿的作用可以通过凝血酶抑制剂,凝血酶的预处理或肝素而被阻止〔16〕。现在也有研究表明，在凝血酶注射后的24小时内，用低温治疗可以明显的减少脑水肿的发生〔17〕。
42纤溶酶原是一种血浆蛋白，通过组织纤溶酶原激活物(tPA)转化成纤溶酶，由脑内膜和一些神经元产生。纤溶酶可以溶解纤维蛋白来使血块溶解。当注射到脑内，也可以导致脑水肿。 研究表明，在兔子的纹状体内注入凝血酶,纤溶酶原或纤溶酶可以导致组织坏死，细胞死亡和剂量依赖性的炎症反应。这种快速变化的最可能的机制是神经元、神经胶质和血管细胞的无法控制的蛋白水解反应。在坏死中心周围，细胞的死亡可能是由无差别的蛋白水解作用、激活的蛋白酶受体选择性的分裂、或是炎症反应作用而导致的；而炎症反应可能是由组织损伤所诱导或直接由凝血酶诱导产生。血浆凝血酶和纤维蛋白酶在ICH后的脑组织的损伤中可能起了重要的作用，也为治疗提供了一个潜在的治疗靶向〔16〕。
5补体
补体系统是重要防御系统，参与各种免疫反应，包括细胞溶解和炎症反应〔5，18〕。一般情况下，补体会被血脑屏障排除在脑实质之外，但是在ICH后，它可以作为外渗血的一部分或是通过受损的血脑屏障进入脑中。补体的功能包括：吸引和激活吞噬细胞、 调理、吞噬、溶解细胞和革兰氏阴性菌。但不适当的激活会导致组织的损伤〔19〕。
ICH后补体级联反应可能被激活，C9表达增加，补体成分C9C5b组成膜攻复合物攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内红细胞，加剧ICH后继发性脑损伤〔20〕。而且，攻膜复合物的插入也可以发生在神经元、神经胶质和内膜细胞，导致神经元的死亡和血脑屏障的破坏。同样,补体的激活,导致了细胞因子的释放，氧自由基的产生和基质蛋白的产生，导致了ICH后的炎症〔5〕。
在ICH后24～72 h，补体的缺失可以显著的减少水肿的形成。它可以稀释脑中钙和钾的浓度，而这一过程是和水肿的产生相关的〔19〕。用蛇毒素减少补体来阻止补体的激活可以大大的减少脑水肿的发生。而且，老鼠因为缺乏补体C5，在自体血液注射后脑出血后容易导致脑水肿〔5，21〕。减少水肿的过程伴有TNFα水平降低、C3d产生的减少、减少C5a和MPO阳性细胞和C9在血肿区周围沉积的显著的减少〔19〕。这些研究表明补体的激活、血浆中TNF的浓度是和水肿的形成相关的〔12〕。阻止补体的激活可能提供了治疗ICH后的水肿的新的方法。
6小结
有许多证据表明炎症反应在ICH后的损伤中有重要的作用。需要强调一些潜在的治疗目标，提供介入治疗的方法，来干涉炎症过程。将来，这些干涉过程可能会用于临床研究，最终对ICH的预后产生重大的影响。可是，关于损伤的机制还是有很多问题：炎症反应不同的影响因子在不同的研究结果中可能有着相反的结论，而且对于炎症因子的不同的干涉方法产生的最终的预后也不尽相同。在未来的十年，还是应该把主要的精力放在ICH诱导的脑损伤机制的研究和新法治疗上。......（后略) ......
【关键词】脑出血；炎症反应；凝血酶；补体
脑内出血(ICH)在所有卒中事件中占15%到20%，多发生在纹状体，脑桥，丘脑和小脑。作为脑卒中后的溶栓治疗的并发症，发生率呈上升趋势，有很高的发病率和死亡率。30天内的死亡率为50%，很多病人都留有神经功能障碍；只有10%的病人病后可以独立的生活 〔1〕。近几年，对于ICH所造成的脑损伤机制的研究有了很大的进步，可能会为以后的治疗提供新的治疗方向和方法。
首先对ICH后的脑损伤的病理生理过程有个了解。ICH后最初的损伤是由血肿的扩大导致的机械性压力所造成的；在血块形成后，水肿和炎症造成了对脑组织的进一步损伤，甚至在血块的形成过程中就可以导致水肿和炎症反应〔2〕。大量的证据表明，ICH 后脑损伤的机制很多，包括伴随着凝血素的产生的凝血连锁反应，红细胞溶解后血红蛋白诱导的毒性反应，炎症反应和补体级联反应〔3〕。无疑，许多的组织损伤和功能障碍发生在ICH后的血肿形成期。从实验动物学的研究表明，ICH后的炎症反应可能对脑组织产生第二次损伤，使其成为一种可能的治疗靶向〔4〕。
1炎症反应
炎症是活体组织对损伤的反应。包括酶的活化，介质的释放，体液的渗出，细胞迁移，组织的损伤和修复等。其中重要的炎症反应的标记物是小胶质细胞和渗透的白细胞。细胞介导的炎症在组织的修复和损伤后的重建中起重要的作用。但也有证据表明，细胞的炎症反应在一定的条件下在细胞的修复过程中也会有不利的一面。
出血后的卒中和缺血性卒中在细胞损伤的本质上有很大的不同。最大的不同就是缺血阶段很少或没有由血液激活的免疫和生物化学分子在细胞外间隙和脑脊液里的沉积〔5〕。由此可以推测，出血后的炎症反应应该比缺血后的炎症反应要严重。
对ICH的前期的研究表明，脑损伤由血液和粒细胞释放的炎症介质引起。表现为ICH后几小时的脑实质的炎症。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colonystimulating factor，GCSF)，一氧化氮,激活的小胶质细胞的水平都会升高〔6〕。
11GCSFGCSF是20kDa的蛋白质，它和肿瘤坏死因子 (TNF) ，白细胞介素都属于生长因子的细胞因子家族。GCSF对ICH后的脑损伤有保护作用。它调节细胞的增生、成活、成熟。GCSF和特定的GCSF受体相结合形成中性粒细胞谱系，扩大了单核细胞/巨噬细胞的亚型，提高了抗炎反应〔7〕。GCSF可使效应作用释放，并增强其作用，通过延迟细胞凋亡来延长寿命，也是机体对各种炎症防御反应的第一道防线。 GCSF通过JAKSTAT信号作用，减少TNFa、白介素的释放，并提高它们抑制物的水平〔7〕，这样可以发挥抗炎反应和前Th2效应，使淋巴细胞产生的细胞因子不平衡，干扰素和TNF的释放减少〔6〕；同时减少了细胞因子的毒性，降低了中性粒细胞的活性和渗透反应。可能也可以同时减少微血管中中性粒细胞和血管内膜的相互作用,提高阴影区的微血管的血流量〔7〕。 GCSF的抗炎效应提供了持久的保护作用〔6〕。
Park等〔6〕的研究表明，GCSF可以减少脑水肿和血肿周围细胞的死亡和炎症反应，还可以提高感觉运动。而且，GCSF治疗还可以减少进行性的半球性萎缩。
12一氧化氮(NO)NO是一种简单的气体，有很高的脂溶性。NO的合成受许多过程的影响，其中一个就是炎症。现在的研究表明致炎因子和NO产物的过度产生有关，而且星型胶质细胞、神经元、血管周围神经、小胶质细胞都可以产生NO 。iNOS是通过巨噬细胞和中性白细胞，由细胞因子产生的，可以介导大量的NO的释放，而NO介导免疫系统的细胞毒性效应〔8〕。 NO可以扩散，在终突和内膜发生过氧化反应，产生了过氧化亚硝酸盐，而这一产物和血管的损伤有关〔9〕。 我们发现iNOS表达的阳性细胞等同于单核细胞和小胶质细胞。iNOS同γ干扰素、白介素1或脂多糖以协同的方式增加了缺血和葡萄糖的缺乏的程度，通过iNOS的过度表达导致了神经元的损伤。 iNOS的过度表达和葡萄糖的消耗加速了细胞内谷胱苷肽的减少，导致了细胞毒性介质ONOO在细胞内的积累。iNOS可能是脑出血损伤的主要原因〔1〕。部分抑制iNOS可以通过保护血管和终突的完整性来对血脑屏障进行保护。
NO 有神经损伤性，但同时还有有利的一面：如抑制血小板和白细胞黏附到内膜。可能就是因为NO的双重效应，高剂量的iNOS抑制剂可以增加梗死面积，而低剂量却有保护作用。通过抑制过氧化物的水平可以减少过氧化亚硝酸盐的形成。微血管内过氧化物，NO和亚硝酸盐的形成导致了血脑屏障选择性渗透能力的缺失和基质金属蛋白酶(MMPs)的激活。MMPs介导的基底膜的胶原和层黏连蛋白的降解反应损害了血管的完整性。氧化性和硝化性的损伤激活了白细胞的聚集和迁移，最终导致了脑实质的出血和血管源性脑水肿。而且血脑屏障的损害、脑营养物质的缺乏会不利于已损伤的细胞修复〔9〕。
13小胶质细胞在正常的脑中，小胶质细胞是静止的。但是出现脑损伤后，如局部缺血或脑出血，小胶质细胞就会被激活，作为对脑损伤的反应〔3〕。在活体研究中，激活的小胶质细胞有很高的吞噬性，可以清除坏死部位的纤维，对脑损伤的修复有利。但它也可以产生一些毒性物质，如NO、活性氮和天冬胺酸类物质，对神经元的存活有着不利的影响。小胶质细胞可以加工和释放细胞活素：白介素、干扰素、TNF和巨噬细胞〔10〕。小胶质细胞对于早期白细胞的补充和星型胶质细胞的激活有重要的作用〔5〕。尽管小胶质细胞的作用还没有完全被搞清楚，但是完全激活的小胶质细胞可以诱导细胞的死亡〔10〕。
现在的研究表明：小胶质细胞在ICH后的7到10天，即血肿被吸收的时候被最大程度的激活。在这个时候，细胞间黏附分子1(ICAM1)的免疫反应性在血肿区也被激活。被激活的小胶质细胞通过ICAM1和CD11/CD18蛋白酶的相互作用，黏附在ICAM1阳性的神经元上，提高粒细胞的渗透性〔5，10〕。但是小胶质细胞也有有利的一面，激活的小胶质细胞可以促进血块的吸收、通过吞噬坏死组织来进行组织修复、还可以释放神经生长因子、转化生长因子〔10〕。有研究表明，小胶质细胞的激活随着年龄的增长而加快〔1，3〕。
考虑到小胶质细胞的毒性作用，是否抑制ICH后小胶质细胞的激活是一种有潜力的治疗方法。针对小胶质细胞治疗的是米诺环素。Power〔5〕用由纹状体内注射胶原蛋白诱导的ICH的兔子的模型，证明在脑出血1 h后用米诺环素开始治疗，长期的治疗可以减少神经行为的损伤，同时可以减少小胶质细胞的激活。米诺环素可以减少由小胶质细胞和巨噬细胞激活的金属蛋白酶的表达。但是米诺环素的作用机制需要进一步的研究。
2谷氨酸
兴奋性氨基酸既有神经元的兴奋作用，也有神经毒性作用。当兴奋性氨基酸持续升高时，血清谷氨酸的含量亦相应升高。脑损伤时，兴奋性氨基酸在细胞外液大量蓄积，可直接导致细胞死亡〔11〕。兴奋性中毒和炎症反应在ICH后的第二次损伤中可能有重要的作用。谷胺酸是脑缺血的兴奋性中毒的分子标记物〔12〕。谷胺酸的神经毒性作用是由于突触后N甲基D天冬胺酸的过度激活，造成了细胞钙离子内流。细胞内钙离子水平的增加引起了水肿和神经坏死。研究表明使用兴奋性氨基酸的抑制剂可以减少神经的损伤〔13〕。而在细胞外，由于星型胶质细胞长期暴露在谷胺酸中，星型胶质细胞出现氧化应激，并开始死亡。星型胶质细胞的死亡减少了从细胞外摄取谷胺酸的能力。同时，星型胶质细胞的死亡还会释放它所储存的谷胺酸到细胞外，对其他濒死的的细胞有不利的影响〔2〕，导致了脑损伤的加重。在Castillo〔12〕的研究中，入院时病人测得的谷胺酸的量是和血肿的面积相关。而谷胺酸对于残留空洞的作用是和ICH的原始出血量有关的。这一结果提出了一个问题，就是缺血在增加神经递质中的作用。一个原因可能是谷胺酸通过多种机制，而非缺血来导致脑损伤；凝血素的产生也导致第二次脑损伤，同时还可以加重兴奋性毒性的损伤。相反，通过给予天冬胺酸抑制剂，谷胺酸水平和ICH后残留的空洞之间的联系就小了，可能是由于大脑皮质有高浓度的谷胺酸神经元。
3纤维结合素
最近的研究表明，高血清浓度的细胞纤维结合素(cellular fibronectin，CFn)是ICH后血肿扩大的独立的预报者。这一研究说明，一些在血管内膜的分子信号和炎症反应可能可以帮助预测早期水肿的形成。CFn是黏连性的二聚糖蛋白，可以提高细胞和细胞间、细胞和基质间的相互作用。由于CFn主要是存在在血管内膜的，血浆中CFn水平的升高可能是内膜损伤的标志。事实上，CFn水平的增高和许多的血管损伤相关,如血管炎,脓毒症,外伤,糖尿病和中风等。而且，CFn通过介导血小板黏附到纤维上，在血块的形成中有重要的作用。CFn在血管内膜的消失可能是因为损伤了凝血机制，导致了ICH的扩大〔14〕。而CFn的合成由炎症过程中的转化生长因子和白细胞而激活，因此，ICH后炎症反应后CFn增高〔15〕。
CFn的水平可能不仅反应内膜损伤，而且也反应了损伤的程度。内膜的损伤和 CFn的水平的正相关关系可以让我们认为CFn水平是脑损伤扩大的副现象〔14〕。
4凝血酶和纤维蛋白溶酶
41凝血酶是丝氨酸蛋白酶，在凝血连锁反应中起重要作用，在ICH后不久就会立即产生。在血液中，凝血酶是由凝血酶原水解产生。凝血酶转化纤维蛋白原为纤维蛋白，而纤维蛋白最终参与血块的形成。脑和脊髓组织，包括神经元和内膜，有大量的凝血酶受体，这些受体可以被凝血酶，纤维蛋白溶解酶和胰岛素激活〔16〕。凝血酶有几大功能：粒细胞的趋化、 黏附分子的表达、血管内皮炎症分子的释放、血脑屏障的破坏、局部MMP的产生、血小板的聚集〔15，17〕。还可以促进纤维的形成，导致培养的星型胶质细胞形态的改变，神经元的轴突退缩，对脑组织有剂量依赖的神经毒性作用〔16〕。由于有粒细胞的趋化性，白细胞、红细胞、血浆蛋白迁移到损伤的组织，可能会导致毛细血管的堵塞和微血管血流的减少。而且，由白细胞衍生的复合物，包括氧自由基，可以增加血管的渗透性，还可以直接导致细胞的死亡。有研究表明，循环的白细胞和血小板在ICH后的脑水肿的形成有实际的作用 〔17〕。凝血酶诱导水肿的作用可以通过凝血酶抑制剂,凝血酶的预处理或肝素而被阻止〔16〕。现在也有研究表明，在凝血酶注射后的24小时内，用低温治疗可以明显的减少脑水肿的发生〔17〕。
42纤溶酶原是一种血浆蛋白，通过组织纤溶酶原激活物(tPA)转化成纤溶酶，由脑内膜和一些神经元产生。纤溶酶可以溶解纤维蛋白来使血块溶解。当注射到脑内，也可以导致脑水肿。 研究表明，在兔子的纹状体内注入凝血酶,纤溶酶原或纤溶酶可以导致组织坏死，细胞死亡和剂量依赖性的炎症反应。这种快速变化的最可能的机制是神经元、神经胶质和血管细胞的无法控制的蛋白水解反应。在坏死中心周围，细胞的死亡可能是由无差别的蛋白水解作用、激活的蛋白酶受体选择性的分裂、或是炎症反应作用而导致的；而炎症反应可能是由组织损伤所诱导或直接由凝血酶诱导产生。血浆凝血酶和纤维蛋白酶在ICH后的脑组织的损伤中可能起了重要的作用，也为治疗提供了一个潜在的治疗靶向〔16〕。
5补体
补体系统是重要防御系统，参与各种免疫反应，包括细胞溶解和炎症反应〔5，18〕。一般情况下，补体会被血脑屏障排除在脑实质之外，但是在ICH后，它可以作为外渗血的一部分或是通过受损的血脑屏障进入脑中。补体的功能包括：吸引和激活吞噬细胞、 调理、吞噬、溶解细胞和革兰氏阴性菌。但不适当的激活会导致组织的损伤〔19〕。
ICH后补体级联反应可能被激活，C9表达增加，补体成分C9C5b组成膜攻复合物攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内红细胞，加剧ICH后继发性脑损伤〔20〕。而且，攻膜复合物的插入也可以发生在神经元、神经胶质和内膜细胞，导致神经元的死亡和血脑屏障的破坏。同样,补体的激活,导致了细胞因子的释放，氧自由基的产生和基质蛋白的产生，导致了ICH后的炎症〔5〕。
在ICH后24～72 h，补体的缺失可以显著的减少水肿的形成。它可以稀释脑中钙和钾的浓度，而这一过程是和水肿的产生相关的〔19〕。用蛇毒素减少补体来阻止补体的激活可以大大的减少脑水肿的发生。而且，老鼠因为缺乏补体C5，在自体血液注射后脑出血后容易导致脑水肿〔5，21〕。减少水肿的过程伴有TNFα水平降低、C3d产生的减少、减少C5a和MPO阳性细胞和C9在血肿区周围沉积的显著的减少〔19〕。这些研究表明补体的激活、血浆中TNF的浓度是和水肿的形成相关的〔12〕。阻止补体的激活可能提供了治疗ICH后的水肿的新的方法。
6小结
有许多证据表明炎症反应在ICH后的损伤中有重要的作用。需要强调一些潜在的治疗目标，提供介入治疗的方法，来干涉炎症过程。将来，这些干涉过程可能会用于临床研究，最终对ICH的预后产生重大的影响。可是，关于损伤的机制还是有很多问题：炎症反应不同的影响因子在不同的研究结果中可能有着相反的结论，而且对于炎症因子的不同的干涉方法产生的最终的预后也不尽相同。在未来的十年，还是应该把主要的精力放在ICH诱导的脑损伤机制的研究和新法治疗上。......（后略) ......
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