降纤酶.ppt
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参见附件(142KB)。
降纤酶治疗急性脑梗死
(临床及实验室研究)
附90例双肓对照分析
北京天坛医院
神经内科管小亭
( 1 )
关键词
降纤酶 Ancrod
Defibrase
急性脑梗死Acute cerebral infarction
纤维蛋白原 Fibrinagen
( 2 )
研 究 目 的
国产蛇毒制剂开始用于治疗脑梗死至今已有近二十余年历史，目前在国内比较广泛应用，特别在许多基层医院，已成为治疗脑梗死的常用药物。但以往数千例临床报道中，所用制剂来源、病例选择、用药剂量、途径及疗程等都不尽相同，由此所得出的对疗效、安全性、副作用等评估结果也不尽一致。因此，需要对以往的经验、对该药的治疗作用得出科学的实事求是的再评价。
( 3 )
研究意义
1.产品质量控制：在卫生部及药政部门领导下，经过几年的工作，目前已分离提纯单一精纯制剂-降纤酶，与国外同类产品标准相比，有些指标更优越。卫生部药控所对研究用药定期抽检及鉴定。
2.对降纤酶治疗急性脑梗死的疗效及安全性的结果评估包括适应症、用药剂量、 疗程等，提出有效、安全的治疗方案， 从而为我国广大城乡医疗单位提供指导意义。
( 4 )
3.支持民族工业发展，扩大国产药物的应用和研究。
1996年中国医大制药厂首先从蛇毒
中提纯降纤酶制剂，为振兴我国民族医药业迈出了可喜的一步。
1996.12卫生部提出国产降纤酶为
公疗药物，让国内厂家有制序生产和扩
大使用范围。
1998.4列为国家基本药物品种，为公
疗药物。
( 5 )
研 究 方 法
1.随机、双盲、多中心大样本的研究
本研究是我国神经科进行首次规模的研究，并列入卫生部研究课题计划，有4家组织单位(全国脑防办、中华医学会临床药物评价委员会、中国蛇毒临床应用协作组、中华神经科杂志)由全国41家医院参研(必须有神经科、有相应的影像条件及实验室条件)，并由中国药品生物制品检定所进行药品质量控制。
( 6 )
2.研究分为预试验和正式试验两个阶段
预试验 1997.6-1997.12
全国114例(8家医院)，本院完成12例
正式试验1998.1-1999.8
全国2400例 (41家医院)，本院完成90例
3.治疗方法
治疗组：降纤酶于发病第1、3、5天分别
给予10Bu、5Bu、5Bu加入生理盐水250ml
静点(2-3h内)
对照组：应用安慰剂治疗
( 7 )
病例选择标准
1.症状发生于24小时内
2.经头部CT除外出血者
3.既往有过卒中但无后遗症者
4.非昏迷患者
5.瘫痪肢体肌力在0-4级者
6.年龄35～80岁
7.血小板>8万/mm
8.治疗方案征得患者或家属同意
( 9 )
排除标准
1.妊娠
2.血压>180/120mmHg，经用药后持续(24h内)不降者
3.短暂脑缺血发作(TIA)
4.有明显出血倾向者(皮肤粘膜、消化道、某些内科疾病)
5.昏迷(Glasgow量表睁闭眼试验<2分者)
6.有明显的可以引起混淆的神经系统疾病(包括以往
致残性卒中)
7.近期作过大手术创面末愈合者
8.一月内应用纤溶药物(如尿激酶、链激酶、重组型纤溶
酶原激活剂，东菱克栓酶等)
9.有药物、食物过敏者
10.严重心肝肾功能障碍及休克者
11.心源性脑梗死
(10)
终止标准
1.发生严重不良反应，并怀疑与用
药有关者
2.病情进展严重，或其它严重情况
(11)
降纤酶重要作用机理及临床应用
国外
1963Reid马来西亚 950例
1967Esnofp凝血酶样物 (TLE) -Arvin
WHO-Ancrod
1970WHO Ancord马来西亚红口蝮蛇，Reptilase美国
Batroxobin 巴西矛头蝮蛇()
Defibrose德国
(12)
4.合并用药：以上两组治疗期间均可使用其它脱水、降压药物，如甘露醇、速尿等，并可应用其它治疗缺血性脑血管病药物如复方丹参、川穹嗪、尼莫通、胞二磷胆硷、脑活素等。
禁用药物：溶栓类：尿激酶、链激酶，抗凝类：肝素，抗血小板制剂：Ticlid、肠溶阿斯匹林等。
5.全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量，凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者复查头部CT及MRI观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。
?( 8 )
国内
1967台湾大学(thrombin-like enzyme) TLE
1978 昆明动物研究所TLE
1981 尖吻蝮蛇毒去纤酶(SVAT1号)
1983 江浙蝮蛇毒抗栓酶(SVAT2号)
1984 东北白眉蝮蛇毒清栓酶
1986 精制蝮蛇毒抗栓酶(SVATE3号)
1988 北京白眉蝮蛇毒消栓灵
1996 降纤酶(卫生部)
(13)
药 理 作 用
1.抗血栓作用
类凝血酶促纤维蛋白原可溶性纤维蛋白(单体、多聚体) 血纤维蛋白降解产物(FDP)?
血纤维蛋白原??(降纤作用) 血栓形成障碍(抗凝作用)
2.溶栓作用
降纤酶tPA? 血纤溶酶原 血纤溶酶 (溶栓作用)
? 纤维蛋白单体(缺A肽)
3.降低血液粘度，改善微循环作用
高纤维蛋白 血液粘度? 心、脑血流量?
? 透过血管内皮细胞沉积于动脉壁上动脉粥样硬化
(15)
4.抗血小板聚集作用
纤维蛋白原是血小板的主要连接物，纤维蛋
白原? 血小板聚集?
降纤酶血管上皮细胞产生、分泌前列环素?
血管扩张
5.对血小板及其它凝血因子的影响
血小板计数，凝血因子ⅡⅣⅨⅤⅦⅧ等无明
显 影响
6.神经生长因子
神经生长因子(是一种神经细胞营养因子)
促进神经元修复、 神经元发育、分化，维持
其正常功能
目前已证实降纤酶含有神经生长因子
(16)
临 床 应 用
1.闭塞性脑血管病：急性期、恢复期、TIA
2.冠心病，不稳定性心绞痛、心肌梗死
3.其它多种动静脉血栓﹝脉管炎、肺栓塞、下肢深静脉血栓﹞
4.高凝症(高血压、肺心病、糖尿病、类风湿等)
5.血液高凝状态
6.其它，突发性耳聋、肾小球肾炎
7.体外循环抗凝治疗
8.预防人工瓣膜 、人工血管替代品中血栓形成
(17)
我院应用降纤酶治疗急性脑梗死结果报道如下
病例选择
1.根据1996年第四届全国脑血管病学术会议
通过《各类脑血管病诊断重点》
2.根据《入选标准及排除标准》
3.为 1998.1 至 1999.5 住院患者
4.一般情况
共90例男66例女24例 年龄40~80岁
5. 发病时间<24h 尽可能选用发病时间短者
最短1.5h < 3h 8例8.9%
最长24h< 6h 27例30.0%
<12h53例58.9%
(18)
表1表明治疗前两组比较，性别、年龄、发病时间均无
差异，P>0.05。
表1治疗前两组各种指标比较(t或x2检验)
n 性别年龄 发病时间
男女 3h 6h 12h
治疗组4936 1360.87±9.45 4 2129
对照组4130 1159.00±10.76 4 1624
P >0.05>0.05 >0.05
(19)
给药方法
治疗组应用降纤酶治疗，于发病第1、3、5天分别给予10Bu、5 Bu、5 Bu加入生理盐水250ml静点，同时根据病情应用脱水、降压药物，对照组用安慰剂治疗,用药期间避免应用其它抗凝、溶栓、抗血小板药物如东菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等药物。
(20)
辅助检查
全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量、凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者于治疗后复查头部CT及MRI检查，观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。
疗效判定
按1996年全国第四届脑血管
病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》于治疗前、治疗后14天评分，临床疗效判定，Barthel指数计分法，同时观察有否不良反应出现。
(22)
结果
表2表明治疗14天时两组总有效率比较，治疗组略高，但无显著性差异：
表2两组疗效比较
n 基本显著 进步无变化恶化 死亡总有效率
痊愈进步(%)
治疗组49115181122 69.4
对照组4111591222 60.9
(23)
表3 表明治疗组及对照组，治疗前后神经功 能缺失评分明显下降。
表3治疗前后神经功能缺损评分(x±S)
治疗组对照组
n＝45n＝39
治疗前 20.77±10.75 19.76±9.62
治疗后 14.86±11.89 13.15±11.08
P<0.001 <0.001
(24)
表4将治疗组及对照组分为轻、中、重三组，再次比较，表明治疗组重型及中型评分下降较对照组更有意义。与国内文献报道接近。
表4不同病情治疗前后神经功能缺损评分(x±S)
轻 型中 型重 型
治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组对照组
n＝14n＝12 n=21 n=22 n=10n=5
治疗前 8.92±2.898.50±4.6421.35 ±4.3122.63±4.99 37.00±4.8334.2±13.65
治疗后4.64±2.53.75±6.0 13.85±8.91 15.0±9.47 29.2±10.4927.60±7.30
P <0.05<0.05 <0.001<0.001<0.05 >0.05
(25)
表5Barthel指数表明治疗组与对照组比较无明显差异，P>0.05。
表5Barthel指数两组比较(X±S)
n 出院时3个月随访时
治疗组45 58.20±34. 12 70.80±25.96
对照组3959.60±32.3179.80±20.84
P >0.05 >0.05
(29)......（后略) ......
降纤酶治疗急性脑梗死
(临床及实验室研究)
附90例双肓对照分析
北京天坛医院
神经内科管小亭
( 1 )
关键词
降纤酶 Ancrod
Defibrase
急性脑梗死Acute cerebral infarction
纤维蛋白原 Fibrinagen
( 2 )
研 究 目 的
国产蛇毒制剂开始用于治疗脑梗死至今已有近二十余年历史，目前在国内比较广泛应用，特别在许多基层医院，已成为治疗脑梗死的常用药物。但以往数千例临床报道中，所用制剂来源、病例选择、用药剂量、途径及疗程等都不尽相同，由此所得出的对疗效、安全性、副作用等评估结果也不尽一致。因此，需要对以往的经验、对该药的治疗作用得出科学的实事求是的再评价。
( 3 )
研究意义
1.产品质量控制：在卫生部及药政部门领导下，经过几年的工作，目前已分离提纯单一精纯制剂-降纤酶，与国外同类产品标准相比，有些指标更优越。卫生部药控所对研究用药定期抽检及鉴定。
2.对降纤酶治疗急性脑梗死的疗效及安全性的结果评估包括适应症、用药剂量、 疗程等，提出有效、安全的治疗方案， 从而为我国广大城乡医疗单位提供指导意义。
( 4 )
3.支持民族工业发展，扩大国产药物的应用和研究。
1996年中国医大制药厂首先从蛇毒
中提纯降纤酶制剂，为振兴我国民族医药业迈出了可喜的一步。
1996.12卫生部提出国产降纤酶为
公疗药物，让国内厂家有制序生产和扩
大使用范围。
1998.4列为国家基本药物品种，为公
疗药物。
( 5 )
研 究 方 法
1.随机、双盲、多中心大样本的研究
本研究是我国神经科进行首次规模的研究，并列入卫生部研究课题计划，有4家组织单位(全国脑防办、中华医学会临床药物评价委员会、中国蛇毒临床应用协作组、中华神经科杂志)由全国41家医院参研(必须有神经科、有相应的影像条件及实验室条件)，并由中国药品生物制品检定所进行药品质量控制。
( 6 )
2.研究分为预试验和正式试验两个阶段
预试验 1997.6-1997.12
全国114例(8家医院)，本院完成12例
正式试验1998.1-1999.8
全国2400例 (41家医院)，本院完成90例
3.治疗方法
治疗组：降纤酶于发病第1、3、5天分别
给予10Bu、5Bu、5Bu加入生理盐水250ml
静点(2-3h内)
对照组：应用安慰剂治疗
( 7 )
病例选择标准
1.症状发生于24小时内
2.经头部CT除外出血者
3.既往有过卒中但无后遗症者
4.非昏迷患者
5.瘫痪肢体肌力在0-4级者
6.年龄35～80岁
7.血小板>8万/mm
8.治疗方案征得患者或家属同意
( 9 )
排除标准
1.妊娠
2.血压>180/120mmHg，经用药后持续(24h内)不降者
3.短暂脑缺血发作(TIA)
4.有明显出血倾向者(皮肤粘膜、消化道、某些内科疾病)
5.昏迷(Glasgow量表睁闭眼试验<2分者)
6.有明显的可以引起混淆的神经系统疾病(包括以往
致残性卒中)
7.近期作过大手术创面末愈合者
8.一月内应用纤溶药物(如尿激酶、链激酶、重组型纤溶
酶原激活剂，东菱克栓酶等)
9.有药物、食物过敏者
10.严重心肝肾功能障碍及休克者
11.心源性脑梗死
(10)
终止标准
1.发生严重不良反应，并怀疑与用
药有关者
2.病情进展严重，或其它严重情况
(11)
降纤酶重要作用机理及临床应用
国外
1963Reid马来西亚 950例
1967Esnofp凝血酶样物 (TLE) -Arvin
WHO-Ancrod
1970WHO Ancord马来西亚红口蝮蛇，Reptilase美国
Batroxobin 巴西矛头蝮蛇()
Defibrose德国
(12)
4.合并用药：以上两组治疗期间均可使用其它脱水、降压药物，如甘露醇、速尿等，并可应用其它治疗缺血性脑血管病药物如复方丹参、川穹嗪、尼莫通、胞二磷胆硷、脑活素等。
禁用药物：溶栓类：尿激酶、链激酶，抗凝类：肝素，抗血小板制剂：Ticlid、肠溶阿斯匹林等。
5.全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量，凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者复查头部CT及MRI观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。
?( 8 )
国内
1967台湾大学(thrombin-like enzyme) TLE
1978 昆明动物研究所TLE
1981 尖吻蝮蛇毒去纤酶(SVAT1号)
1983 江浙蝮蛇毒抗栓酶(SVAT2号)
1984 东北白眉蝮蛇毒清栓酶
1986 精制蝮蛇毒抗栓酶(SVATE3号)
1988 北京白眉蝮蛇毒消栓灵
1996 降纤酶(卫生部)
(13)
药 理 作 用
1.抗血栓作用
类凝血酶促纤维蛋白原可溶性纤维蛋白(单体、多聚体) 血纤维蛋白降解产物(FDP)?
血纤维蛋白原??(降纤作用) 血栓形成障碍(抗凝作用)
2.溶栓作用
降纤酶tPA? 血纤溶酶原 血纤溶酶 (溶栓作用)
? 纤维蛋白单体(缺A肽)
3.降低血液粘度，改善微循环作用
高纤维蛋白 血液粘度? 心、脑血流量?
? 透过血管内皮细胞沉积于动脉壁上动脉粥样硬化
(15)
4.抗血小板聚集作用
纤维蛋白原是血小板的主要连接物，纤维蛋
白原? 血小板聚集?
降纤酶血管上皮细胞产生、分泌前列环素?
血管扩张
5.对血小板及其它凝血因子的影响
血小板计数，凝血因子ⅡⅣⅨⅤⅦⅧ等无明
显 影响
6.神经生长因子
神经生长因子(是一种神经细胞营养因子)
促进神经元修复、 神经元发育、分化，维持
其正常功能
目前已证实降纤酶含有神经生长因子
(16)
临 床 应 用
1.闭塞性脑血管病：急性期、恢复期、TIA
2.冠心病，不稳定性心绞痛、心肌梗死
3.其它多种动静脉血栓﹝脉管炎、肺栓塞、下肢深静脉血栓﹞
4.高凝症(高血压、肺心病、糖尿病、类风湿等)
5.血液高凝状态
6.其它，突发性耳聋、肾小球肾炎
7.体外循环抗凝治疗
8.预防人工瓣膜 、人工血管替代品中血栓形成
(17)
我院应用降纤酶治疗急性脑梗死结果报道如下
病例选择
1.根据1996年第四届全国脑血管病学术会议
通过《各类脑血管病诊断重点》
2.根据《入选标准及排除标准》
3.为 1998.1 至 1999.5 住院患者
4.一般情况
共90例男66例女24例 年龄40~80岁
5. 发病时间<24h 尽可能选用发病时间短者
最短1.5h < 3h 8例8.9%
最长24h< 6h 27例30.0%
<12h53例58.9%
(18)
表1表明治疗前两组比较，性别、年龄、发病时间均无
差异，P>0.05。
表1治疗前两组各种指标比较(t或x2检验)
n 性别年龄 发病时间
男女 3h 6h 12h
治疗组4936 1360.87±9.45 4 2129
对照组4130 1159.00±10.76 4 1624
P >0.05>0.05 >0.05
(19)
给药方法
治疗组应用降纤酶治疗，于发病第1、3、5天分别给予10Bu、5 Bu、5 Bu加入生理盐水250ml静点，同时根据病情应用脱水、降压药物，对照组用安慰剂治疗,用药期间避免应用其它抗凝、溶栓、抗血小板药物如东菱克栓酶、速避凝、蚓激酶、Ticlid等药物。
(20)
辅助检查
全部患者均于治疗前后测定血纤维蛋白原含量、凝血酶原时间及活动度、肝肾功能，部分患者于治疗后复查头部CT及MRI检查，观察有否大面积脑水肿，梗死后出血及再次梗死灶。
疗效判定
按1996年全国第四届脑血管
病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》于治疗前、治疗后14天评分，临床疗效判定，Barthel指数计分法，同时观察有否不良反应出现。
(22)
结果
表2表明治疗14天时两组总有效率比较，治疗组略高，但无显著性差异：
表2两组疗效比较
n 基本显著 进步无变化恶化 死亡总有效率
痊愈进步(%)
治疗组49115181122 69.4
对照组4111591222 60.9
(23)
表3 表明治疗组及对照组，治疗前后神经功 能缺失评分明显下降。
表3治疗前后神经功能缺损评分(x±S)
治疗组对照组
n＝45n＝39
治疗前 20.77±10.75 19.76±9.62
治疗后 14.86±11.89 13.15±11.08
P<0.001 <0.001
(24)
表4将治疗组及对照组分为轻、中、重三组，再次比较，表明治疗组重型及中型评分下降较对照组更有意义。与国内文献报道接近。
表4不同病情治疗前后神经功能缺损评分(x±S)
轻 型中 型重 型
治疗组 对照组 治疗组 对照组 治疗组对照组
n＝14n＝12 n=21 n=22 n=10n=5
治疗前 8.92±2.898.50±4.6421.35 ±4.3122.63±4.99 37.00±4.8334.2±13.65
治疗后4.64±2.53.75±6.0 13.85±8.91 15.0±9.47 29.2±10.4927.60±7.30
P <0.05<0.05 <0.001<0.001<0.05 >0.05
(25)
表5Barthel指数表明治疗组与对照组比较无明显差异，P>0.05。
表5Barthel指数两组比较(X±S)
n 出院时3个月随访时
治疗组45 58.20±34. 12 70.80±25.96
对照组3959.60±32.3179.80±20.84
P >0.05 >0.05
(29)......（后略) ......
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