实验动物遗传学与质量控制.ppt
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实验动物遗传学及质量控制
第一节实验动物遗传学分类
一、遗传学基本概念
(一)染色体
处于分裂期的细胞核内，在光镜下观察到的丝状体，叫染色体(Chromosome)
(二)基因、等位基因与基因突变
1、基因是细胞染色体上DNA分子的特定片断，是传递遗传信息的基本单位。
2、等位基因在同源染色体上占据相同座位的
基因，称为等位基因(Allele)
3、基因突变DNA分子长链上的碱基发生改
变或染色体某一座位上的遗传物质发生了变异。
自发突变：在自然条件下发生的突变
诱发突变：用人工方法诱发的突变
突变具有可逆性，有可能回复到野生型
(三)性状
性状(Character)是指在任何生物体中，可以观察到的形态、生理、生化或心理等特征。
(四)基因型频率与基因频率
基因型频率 某基因型的个体数在该群体
中存在比例。
基因频率 某基因在该群体中存在的比例。
五、孟德尔遗传定律及其扩展
1、一对相对性状和分离定律
有色系(显性性状)和白化小鼠(隐性性状)
2、两对以上的相对性状和分离定律
有色有毛和白化无毛小鼠
3、不完全显性与共显性
等位基因之间的显隐性关系不明显，杂合体的表型介
于纯合显性与纯合隐性的表型之间，称不完全显性
不同的表型具有双亲双方性状时叫共显性
4、伴性基因
性染色体上的基因，遗传方式伴随性别
二、实验动物品种、品系
1、种
指可以相互交配且后代有繁殖能力的同一种类的动物
2、品种
指具有一些容易识别和人们所需要的性状，而且可以
基本稳定遗传的动物群体
3、品系
在实验动物学上把基因高度纯合的动物称
作品系动物，通常是指近交系和突变系。如
C57BL/6、裸鼠等。
三、实验动物的遗传学分类
根据遗传特点，分为近交系
封闭群
杂交群
根据基因类型，分为相同基因型
(如近交系、杂交群(F1))
不同基因型
(如封闭群、突变系动物)等)
四、人和实验动物在遗传学上的相同性
小鼠20对染色体25亿碱基对
人23对染色体29亿碱基对
基因数目都是3万个，相同基因达到99%
不同的基因只有300多个(人的基因重在表达调控)
通过小鼠与人类基因图谱，已经确认了1200
个新的人类基因和9000多个老鼠基因
小鼠基因与人类基因对比研究，尽快找
出引发人类癌症、心脏病、艾滋病等
各种疾病的病因
第二节近交系动物
一、基本概念
近交系动物：至少经过20代以上连续全同胞
或亲子交配，品系内所有个体都可追溯到第
20代或以后代数的一对共同祖先的动物群。
近交系数大于99%
20代以上近交，个体98.6%以上的遗传位点纯合
命名：大写英文字母，如A系、AKR系
代数： F57
二、近交系动物的应用
1、个体之间极为一致，对实验反应一致，可
消除杂合遗传背景对实验结果的影响，只需少
量动物可得出可信结果。
2、组织或肿瘤移植动物模型。
3、先天性畸形或先天性疾病的动物模型，如
糖尿病、高血压动物模型等。
4、自发或诱发肿瘤动物模型。
5、不同近交系的组合应用。如分析不
同遗传组成对实验的影响，普遍意义等。
三、近交系动物的繁殖方法
(一)引种
遗传背景明确、来源清楚，有较完整的资料
(二)繁殖
继续保持兄妹交配方式。
1、基础群不超过5-7代都应能追溯到一对共同祖先
2、血缘扩大群 来自基础群，不超过5-7代都
应能追溯到其在基础群的一对共同祖先
3、生产群 随机交配方式繁殖，繁殖代数
一般不应超过4代，红绿灯制度。
第三节封闭群动物
一、基本概念
(一)封闭群
以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个实验动物种群，在不从外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖4代以
上，称为封闭群。
(二)封闭群动物的分类
按来源和遗传背景不同，可分为两大类：
1、来源于近交系的繁殖群及其子代
2、来源于非近交系
三 、命名 2-4个大写英文命名，保持
者与种群之间冒号分开，如N：NIH。
二、封闭群动物的特点及应用
1、封闭群动物的遗传组成具有很高的杂合性，具有类似于人类群体的遗传异质性，在人类遗传学研究、药物筛选、安全性评价实验、生物制品和化学制品的检定方面起着 不可替代的作用。
2、具有较强的繁殖力和生产力。封闭群动物容易生产，成本低，可大量生产，供应充足，广泛应用于预试验、用量较大的疫苗生产、教学等实验。
3、封闭群中突变种所携带的突变基因通常导致动物在某
些方面异常，从而可为生理学、胚胎学和医
学生物学研究的模型。
常用封闭群动物：KM小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、Wistar大鼠、SD大鼠、Hartley豚鼠、大耳白兔、新西兰兔等。
封闭群动物繁殖方法
(一)引种
遗传背景明确、来源清楚，有较完整的资料
引种数量足够多，小型啮齿类不少于25对。
(二)繁殖
保持足够大的数量，避免近亲交配。
雄性10-25只，最佳避免近交法或循环交配法
26-100只，循环交配法或最佳避免近交法
100只以上，随机交配法或循环交配法
第四节杂交群动物
一、基本概念
(一)定义
杂交群：由不同品系或种群之间杂交产生的
后代叫杂交群。
(二)命名
以雌性亲代名称在前，雄性亲代名称在后，二者之间以大写"X"相连表示杂交，以上部分加括号，其后注杂交代数。
如：(C57BL/6XDBA2)F1
(N MRIXLAC)F2
二、杂交群动物的特点
1、遗传和表型上的均质性，比近交系动物具有
更高的一致性，不易受环境因素变化的影响。
2、具有杂交优势，具有较强的生命力，适应性
和抗病力强，繁殖旺盛，寿命长，克服近交衰退。
3、具有同基因性，基因型整齐一致，具有亲代双
亲的特点，可接受不同个体及两个亲本品系的细
胞、组织、器官和肿瘤的移植。
4、国际上应用广泛，用于各类实验研
究，实验结果便于重复和交流。
三、杂交群动物的应用
1、干细胞的研究，研究外周血中干细胞的重
要实验材料。
2、移植免疫的研究，进行移植物抗宿主反应
良好的实验材料。
3、细胞动力学研究，BCF1小鼠小肠隐窝细胞繁殖周期实验
4、单抗研究，BALB/c和CBAF1作单抗研
究比单独用BALB/c小鼠好。
5、某些疾病研究的模型。
四、杂交群动物的繁殖方法
繁殖比较简单
用于生产杂交F1代动物的亲本品系或种群进
行交配，所得子代即为F1代动物
F2代在个别实验研究中有用。
杂交方式： F1代
F2代
回交
三元杂交
四元杂交
第五节 实验动物遗传质量控制
实验动物的遗传质量控制主要包括两方面内容：
一、科学地进行引种，繁殖和生产，即对生产
过程进行控制。
二、建立定期地遗传监测制度，对产品的质量
进行控制。
重点是近交系和封闭群动物。
1997年底我国成立了国家实验动物质
量检测中心，遗传检测中心设在中国
药品生物制品检定所。
一、遗传监测的重要性
遗传监测：
1、保证各品系应具有的遗传特性
2、判断是否发生遗传变异和遗传污染
3、确保被监测样品符合该品系的要求
4、保证实验结果的可重复性
造成遗传污染的因素：
1、遗传变异：染色体片断重复、缺失、易
位、倒位、基因位点突变，近交20代仍有
残余杂合子等。
2、人为失误：饲养管理、记录、饲养人员、专业技术训练、监督、管理、错误交配等。
二、遗传监测的主要方法
(一)质量遗传性状检测方法
1、毛色基因测试法
2、生物化学标记基因检测法
同工酶和同种结构蛋白的多态性，支配这些
酶和蛋白质基因的多态性
3、免疫学性状的标记基因检测法
小鼠的Thy1，H2，Hc等基因位点存
在显著的多型性，常用的免疫学方法：
皮肤移植法、混合淋巴细胞培养法、肿瘤移植法、血清反应法等。
4、染色体的可见变异，小鼠染色体C带和G带在各品系间存在差异。
5、DNA多态性
(1)RFLP法
(2)DNA指纹技术
(3)RAPD技术
(4)微卫星DNA
(5)SNP
有显著的优越性
(二)数量遗传性状检测方法
1、下颌骨测定法
测定下颌骨11个部位的长度，多变量解析处理，可识别不同品系
2、统计学检测方法
生长发育、繁殖性状、血液生理和生
化指标等参数。
3、其它的性状
三、遗传质量标准
1、近交系动物的遗传质量标准
(1)明确的品系背景资料，品系名称、近交代数、遗
传组成、主要生物学特性等，并能充分表明新培育或
引种的近交系动物符合近交系定义的规定。
(2)保种及生产的繁殖系谱及记录卡应清楚完整，繁殖方法科学合理。
(3)经遗传检测(生化标记基因检测法，皮肤
移植法、免疫标记基因检测法等)。
2、封闭群动物的遗传质量标准
(1)作为繁殖用原种的封闭群动物必须遗传背景明确，来源清楚，有较完整的资料(包括种群名称、来源、遗传基因特点及主要生物学特性等)。
(2)保持封闭群条件，无选择，以非近亲交配方式进行繁殖，每代近交系数上升不超过1%。
(3)具有一定的种群规模，保持封闭群的主
要生物学特性。
实验动物遗传学及质量控制
第一节实验动物遗传学分类
一、遗传学基本概念
(一)染色体
处于分裂期的细胞核内，在光镜下观察到的丝状体，叫染色体(Chromosome)
(二)基因、等位基因与基因突变
1、基因是细胞染色体上DNA分子的特定片断，是传递遗传信息的基本单位。
2、等位基因在同源染色体上占据相同座位的
基因，称为等位基因(Allele)
3、基因突变DNA分子长链上的碱基发生改
变或染色体某一座位上的遗传物质发生了变异。
自发突变：在自然条件下发生的突变
诱发突变：用人工方法诱发的突变
突变具有可逆性，有可能回复到野生型
(三)性状
性状(Character)是指在任何生物体中，可以观察到的形态、生理、生化或心理等特征。
(四)基因型频率与基因频率
基因型频率 某基因型的个体数在该群体
中存在比例。
基因频率 某基因在该群体中存在的比例。
五、孟德尔遗传定律及其扩展
1、一对相对性状和分离定律
有色系(显性性状)和白化小鼠(隐性性状)
2、两对以上的相对性状和分离定律
有色有毛和白化无毛小鼠
3、不完全显性与共显性
等位基因之间的显隐性关系不明显，杂合体的表型介
于纯合显性与纯合隐性的表型之间，称不完全显性
不同的表型具有双亲双方性状时叫共显性
4、伴性基因
性染色体上的基因，遗传方式伴随性别
二、实验动物品种、品系
1、种
指可以相互交配且后代有繁殖能力的同一种类的动物
2、品种
指具有一些容易识别和人们所需要的性状，而且可以
基本稳定遗传的动物群体
3、品系
在实验动物学上把基因高度纯合的动物称
作品系动物，通常是指近交系和突变系。如
C57BL/6、裸鼠等。
三、实验动物的遗传学分类
根据遗传特点，分为近交系
封闭群
杂交群
根据基因类型，分为相同基因型
(如近交系、杂交群(F1))
不同基因型
(如封闭群、突变系动物)等)
四、人和实验动物在遗传学上的相同性
小鼠20对染色体25亿碱基对
人23对染色体29亿碱基对
基因数目都是3万个，相同基因达到99%
不同的基因只有300多个(人的基因重在表达调控)
通过小鼠与人类基因图谱，已经确认了1200
个新的人类基因和9000多个老鼠基因
小鼠基因与人类基因对比研究，尽快找
出引发人类癌症、心脏病、艾滋病等
各种疾病的病因
第二节近交系动物
一、基本概念
近交系动物：至少经过20代以上连续全同胞
或亲子交配，品系内所有个体都可追溯到第
20代或以后代数的一对共同祖先的动物群。
近交系数大于99%
20代以上近交，个体98.6%以上的遗传位点纯合
命名：大写英文字母，如A系、AKR系
代数： F57
二、近交系动物的应用
1、个体之间极为一致，对实验反应一致，可
消除杂合遗传背景对实验结果的影响，只需少
量动物可得出可信结果。
2、组织或肿瘤移植动物模型。
3、先天性畸形或先天性疾病的动物模型，如
糖尿病、高血压动物模型等。
4、自发或诱发肿瘤动物模型。
5、不同近交系的组合应用。如分析不
同遗传组成对实验的影响，普遍意义等。
三、近交系动物的繁殖方法
(一)引种
遗传背景明确、来源清楚，有较完整的资料
(二)繁殖
继续保持兄妹交配方式。
1、基础群不超过5-7代都应能追溯到一对共同祖先
2、血缘扩大群 来自基础群，不超过5-7代都
应能追溯到其在基础群的一对共同祖先
3、生产群 随机交配方式繁殖，繁殖代数
一般不应超过4代，红绿灯制度。
第三节封闭群动物
一、基本概念
(一)封闭群
以非近亲交配方式进行繁殖生产的一个实验动物种群，在不从外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖4代以
上，称为封闭群。
(二)封闭群动物的分类
按来源和遗传背景不同，可分为两大类：
1、来源于近交系的繁殖群及其子代
2、来源于非近交系
三 、命名 2-4个大写英文命名，保持
者与种群之间冒号分开，如N：NIH。
二、封闭群动物的特点及应用
1、封闭群动物的遗传组成具有很高的杂合性，具有类似于人类群体的遗传异质性，在人类遗传学研究、药物筛选、安全性评价实验、生物制品和化学制品的检定方面起着 不可替代的作用。
2、具有较强的繁殖力和生产力。封闭群动物容易生产，成本低，可大量生产，供应充足，广泛应用于预试验、用量较大的疫苗生产、教学等实验。
3、封闭群中突变种所携带的突变基因通常导致动物在某
些方面异常，从而可为生理学、胚胎学和医
学生物学研究的模型。
常用封闭群动物：KM小鼠、NIH小鼠、LACA小鼠、Wistar大鼠、SD大鼠、Hartley豚鼠、大耳白兔、新西兰兔等。
封闭群动物繁殖方法
(一)引种
遗传背景明确、来源清楚，有较完整的资料
引种数量足够多，小型啮齿类不少于25对。
(二)繁殖
保持足够大的数量，避免近亲交配。
雄性10-25只，最佳避免近交法或循环交配法
26-100只，循环交配法或最佳避免近交法
100只以上，随机交配法或循环交配法
第四节杂交群动物
一、基本概念
(一)定义
杂交群：由不同品系或种群之间杂交产生的
后代叫杂交群。
(二)命名
以雌性亲代名称在前，雄性亲代名称在后，二者之间以大写"X"相连表示杂交，以上部分加括号，其后注杂交代数。
如：(C57BL/6XDBA2)F1
(N MRIXLAC)F2
二、杂交群动物的特点
1、遗传和表型上的均质性，比近交系动物具有
更高的一致性，不易受环境因素变化的影响。
2、具有杂交优势，具有较强的生命力，适应性
和抗病力强，繁殖旺盛，寿命长，克服近交衰退。
3、具有同基因性，基因型整齐一致，具有亲代双
亲的特点，可接受不同个体及两个亲本品系的细
胞、组织、器官和肿瘤的移植。
4、国际上应用广泛，用于各类实验研
究，实验结果便于重复和交流。
三、杂交群动物的应用
1、干细胞的研究，研究外周血中干细胞的重
要实验材料。
2、移植免疫的研究，进行移植物抗宿主反应
良好的实验材料。
3、细胞动力学研究，BCF1小鼠小肠隐窝细胞繁殖周期实验
4、单抗研究，BALB/c和CBAF1作单抗研
究比单独用BALB/c小鼠好。
5、某些疾病研究的模型。
四、杂交群动物的繁殖方法
繁殖比较简单
用于生产杂交F1代动物的亲本品系或种群进
行交配，所得子代即为F1代动物
F2代在个别实验研究中有用。
杂交方式： F1代
F2代
回交
三元杂交
四元杂交
第五节 实验动物遗传质量控制
实验动物的遗传质量控制主要包括两方面内容：
一、科学地进行引种，繁殖和生产，即对生产
过程进行控制。
二、建立定期地遗传监测制度，对产品的质量
进行控制。
重点是近交系和封闭群动物。
1997年底我国成立了国家实验动物质
量检测中心，遗传检测中心设在中国
药品生物制品检定所。
一、遗传监测的重要性
遗传监测：
1、保证各品系应具有的遗传特性
2、判断是否发生遗传变异和遗传污染
3、确保被监测样品符合该品系的要求
4、保证实验结果的可重复性
造成遗传污染的因素：
1、遗传变异：染色体片断重复、缺失、易
位、倒位、基因位点突变，近交20代仍有
残余杂合子等。
2、人为失误：饲养管理、记录、饲养人员、专业技术训练、监督、管理、错误交配等。
二、遗传监测的主要方法
(一)质量遗传性状检测方法
1、毛色基因测试法
2、生物化学标记基因检测法
同工酶和同种结构蛋白的多态性，支配这些
酶和蛋白质基因的多态性
3、免疫学性状的标记基因检测法
小鼠的Thy1，H2，Hc等基因位点存
在显著的多型性，常用的免疫学方法：
皮肤移植法、混合淋巴细胞培养法、肿瘤移植法、血清反应法等。
4、染色体的可见变异，小鼠染色体C带和G带在各品系间存在差异。
5、DNA多态性
(1)RFLP法
(2)DNA指纹技术
(3)RAPD技术
(4)微卫星DNA
(5)SNP
有显著的优越性
(二)数量遗传性状检测方法
1、下颌骨测定法
测定下颌骨11个部位的长度，多变量解析处理，可识别不同品系
2、统计学检测方法
生长发育、繁殖性状、血液生理和生
化指标等参数。
3、其它的性状
三、遗传质量标准
1、近交系动物的遗传质量标准
(1)明确的品系背景资料，品系名称、近交代数、遗
传组成、主要生物学特性等，并能充分表明新培育或
引种的近交系动物符合近交系定义的规定。
(2)保种及生产的繁殖系谱及记录卡应清楚完整，繁殖方法科学合理。
(3)经遗传检测(生化标记基因检测法，皮肤
移植法、免疫标记基因检测法等)。
2、封闭群动物的遗传质量标准
(1)作为繁殖用原种的封闭群动物必须遗传背景明确，来源清楚，有较完整的资料(包括种群名称、来源、遗传基因特点及主要生物学特性等)。
(2)保持封闭群条件，无选择，以非近亲交配方式进行繁殖，每代近交系数上升不超过1%。
(3)具有一定的种群规模，保持封闭群的主
要生物学特性。
附件资料：
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