华法令治疗指南 .doc
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参见附件(150kb)。
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要
付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新
胡大一 审校
(首都医科大学附属北京同仁医院100730)
华法林的药理学
双香豆素类抗凝药的作用机制
华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。
羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1(植物甲萘醌)所拮抗，因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1(通常大于5mg)可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。
华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。
华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。
此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。
华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。临床上抑制S型华法林的代谢更为重要，因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清除，从而增强华法林对于凝血酶原时间(PT)的作用。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除，对应用华法林治疗患者PT影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对PT也没有显著影响。
华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。
由于凝血IX因子的突变，往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于1.5%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX的水平会显著下降，其它维生素K依赖性凝血因子水平也会下降30～40%。病理性凝血并不会反映在PT上，因此，凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。
长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。
有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态(INR3.0-4.5)时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林(100mg和75mg/d)，联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。
红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。
Wells等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用；17种增强华法林的抗凝效应，10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告 ......
2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要
付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新
胡大一 审校
(首都医科大学附属北京同仁医院100730)
华法林的药理学
双香豆素类抗凝药的作用机制
华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。
羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K(维生素KH2)的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1(植物甲萘醌)所拮抗，因为维生素K1可以通过旁路被还原。大剂量维生素K1(通常大于5mg)可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。
华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。
华法林的药代动力学和药效学
华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，通过结合血浆蛋白(主要是白蛋白)在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。
此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。
华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择性相互作用可能会影响华法林的R型或S型异构体的氧化代谢。临床上抑制S型华法林的代谢更为重要，因为华法林作为维生素K的拮抗剂其S型异构体比R型异构体药理学效应强5倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制S型华法林的清除，从而增强华法林对于凝血酶原时间(PT)的作用。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制R型华法林的清除，对应用华法林治疗患者PT影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的R型或S型异构体的氧化代谢，从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过相同机制增加华法林的清除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对PT也没有显著影响。
华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。
由于凝血IX因子的突变，往往PT没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于1.5%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子IX的水平会显著下降，其它维生素K依赖性凝血因子水平也会下降30～40%。病理性凝血并不会反映在PT上，因此，凝血IX因子突变的患者在华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。
长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。
有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态(INR3.0-4.5)时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林(100mg和75mg/d)，联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。
红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。
Wells等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用；17种增强华法林的抗凝效应，10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告 ......
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