矗■珥学 杂 志。 2 0 0 5 。 1 5 ( 3 ) ： 6 1 ～6 3

    ◎ 2 0 0 5 C H I N E S E J O U R N A L O F MI C R O C I R C U L A T I O N

    葡萄糖毒性与胰岛P 细胞功能

    霍 娟综述 傅汉菁审校

    [ 中图分类号】 R3 6 3 [ 文献标识码】 A [ 文章编号】 1 0 0 5 —1 7 4 0 ( 2 0 0 5 ) 0 3—0 0 6 1 —0 3

    们已了解到长期高血糖不仅是代谢控制不良的一个

    标志， 而且它与胰岛素分泌和胰岛素抵抗有着密切的

    关系。高血糖具有双向性作用， 短期的高血糖对胰岛

    素的分泌和葡萄糖的利用有着刺激作用， 长期的高血糖则起

    相反的抑制作用。这种长期高血糖的有害作用被称之为“ 葡

    萄糖毒性” …。1 9 4 8年， L u k e n s 和 D o h a n给予正常猫大剂量

    葡萄糖 ， 观察到 3 5只猫 中有 4只猫的胰 岛 口细胞发生水肿

    变性和出现尿酮体 2。此后的大量研究均表明了长期高血

    糖对胰岛 8 细胞的毒性作用， 只是其生物化学机制尚未完全

    清楚。本文就葡萄糖毒性对胰岛 细胞影响及其机制进行

    综述。

    1 长期高血糖对胰岛p细胞代谢的影响

    葡萄糖是胰岛 B 细胞功能的主要调节剂， 也是胰岛素释

    放的主要引发剂和增强剂。胰岛素释放需要胰岛 B细胞葡

    萄糖的吸收和代谢。葡萄糖转运体 2 ( G l u c o s e T r a n s p o ~e r 2 ，GL UT 一 2 ) 促进细胞膜两侧糖的快速平衡， 葡萄糖激酶通过糖

    分解和糖代谢产生 A TP ， 这导致 A TP / A DP值 的增加， 使得

    A T P敏感钾离子通道( A TP . s e n s i t i v e P o t a s s i u m C h a n n e l s ， K—

    A T P C h a n n e l s ) 关闭， K 外流减少导致膜去极化， 进而激活

    膜上的 C a 通道， c E 内流而使细胞内 C a 浓度升高， 从

    而激活 C a 一钙调蛋白依赖的蛋白激酶， 使胰岛素释放机

    制中某些关键成分磷酸化， 最终胰岛素释放。而长期高血糖

    会使 GL UT - 2 、 K — A T P通道、 葡萄糖激酶等均受到影响， 因而

    影响胰岛G细胞功能。

    1 . 1 长期高血糖使 G L u T一 2数 目减少

    GL UT _ 2 分布于特异的组织中( 胰岛 B 细胞 、 肝 、 小肠上

    皮和肾小管) ， 通过此转运体传送后 ， 葡萄糖被葡糖激酶磷酸

    化， 可以说， 此转运体是胰岛 细胞糖酵解的限速步骤之一。

    长期高血糖抑制胰岛 口 细胞 GL uT 一 2 基因的表达， 使细胞膜

    上的 G L UT一 2数 目减少 ， 使血中葡萄糖主动转运入细胞内受

    阻， 使胰岛素分泌减弱。人们已在多个糖尿病鼠模型中发现

    了胰岛 B 细胞 GL UT 一 2 基因表达的减少， 并且与血糖的浓度

    [ 作者单位】 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科， 邮政编

    码 北京 1 0 0 7 3 0

    本文2 0 0 5—0 1 —0 9收到， 2 0 0 5 —0 4—0 5修回， 2 0 0 5—0 7—2 8接受

    t■礓鲁 杂 志

    2 0 0 5 年蒡1 5 卷蔫3 稚

    存在着负相关。在 T h o r e n s 等 j 的研究中发现 d b / d b小 鼠

    的胰岛 细胞 移植 于正 常小 鼠 的肾囊 膜下 时， 降低 的

    G L UT - 2基因表达可恢复； 而正常小鼠的胰岛移植于 d b / d b

    小鼠， 则 有 G L u T. 2基 因表 达降低， 也说 明 了高血糖 对

    GL UT 一 2基因表达的影响。

    1 . 2 长期高血糖影响胰岛素分泌过程

    研究表明 K — A T P通道在刺激一 分泌耦联中起着关键性

    作用。在A r k h a n - a mr 等的研究中表明葡萄糖浓度达 2 0 r m- d/ L

    左右 时， K - A T P通道 功 能被 抑 制 j 。Mi k i发 现 K i r 6 . 2

    G1 3 2 S转基因小鼠在幼年时期表现为高胰岛素血症和低血

    糖 ， 成年时期表现为高血糖低胰岛素血症和胰岛 G 细胞的减

    少 ， 在高血糖时 K— A T P通道功能受到损伤并且伴有静息膜

    电位和基础 C a 浓度的升高 5。

    蛋白激酶 C ( P r o t e i n Ki n a s e C， P K C) 在胰岛素分泌的过

    程中起着重要作用。第二信使环磷酸腺苷( c a MP ) 和二酯酰

    甘油( D A G) 可分别通过蛋白激酶 A( P K A) 和 P K C介导的磷

    酸化促进胰岛素释放。最近研究表明在胰岛素分泌过程中，P K A和 P K C可协同作用于胞吐过程上游的不同环节。在

    分离的大鼠胰岛细胞中选择性抑制 P K C - a的活性， 则胰岛

    细胞减少对葡萄糖的反应性胰岛素分泌 4 0 %[ 6 3 。高血糖的

    沙鼠胰岛 p 细胞放置于高糖浓度环境中， 胰岛 细胞对糖的

    刺激反应性减低， 对佛波醇十四酰乙酸( P h o r b o l My r i s t o y l

    Ac e t a t e ， P MA) ( P K C的激活剂) 的反应也降低。放置于低糖

    浓度( 3 . 3 m mo l / L ) 的氯甲苯噻嗪( 一种降压药， 可抑制胰 岛

    素的释放) 的基质中， 胰岛 细胞对糖的反应性与对 P MA的

    反应均得到改善， 通过免疫组化分析表明高血糖使得 P KC - a

    的表达减少并且减慢了 P K C - X的移动【 7 ] 。由此可见高糖环

    境影响着 P KC在胰岛素分泌过程中的作用。

    1 . 3 长期高血糖使胰岛 细胞内葡萄糖代谢障碍

    另一个糖毒性的机制存在于葡萄糖转换为 6 一 磷酸葡萄

    糖的代谢过程中。葡萄糖激酶( Gl u e o k i n a s e ， G C K) 主要存在

    于肝细胞和胰腺 细胞中。该酶催化葡萄糖转变为 6 一 磷酸

    葡萄糖， 是葡萄糖代谢的第一个限速酶。胰岛 口细胞中， 葡

    萄糖代谢与胰岛素分泌相耦联，G C K活性决定了糖代谢和

    胰岛素分泌的幅度， 因而在维持血糖稳态过程中发挥着重要

    作用。许多动物模型和糖尿病人的研究中也发现了肝脏和

    胰岛 细胞中G C K活性与 G C K m RN A明显下降， 但就其原

    因为原发性还是继发性降低尚有争议。

    .绩 逮

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    6 2 霍

    1 . 4 长期高血糖引起一系列生化改变

    人们对于活性氧类( R e a c t i v e Ox y g e n S p e c i e s ， R 0 S ) 损伤

    血管组织细胞信号系统已有了较深入的了解， 胰岛细胞抗氧

    化能力较别的组织弱， R OS的产生及对信号系统的影响与

    高血糖有着较密切的关系。有人在 2型糖尿病病人的胰岛

    细胞中发现了氧化应激的标志物 8 一 羟基一 2 一 脱氧鸟苷 J 。还

    有研究发现[ ， 分泌胰岛素的 HI T — T1 5细胞在长期高糖培

    养条件下产生 R OS ......