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    · 综 述 ·

    肝内胆汁淤积性肝炎的治疗进展

    蔡丽君 ,许红梅△

    (重庆医科大学附属儿童医院 400014)

    关键词:胆汁淤积;肝炎

    中图分类号:R575. 1 文献标志码:A 文章编号:167128194 (2008) 122039203

    肝内胆汁淤积性肝炎(int rahepatic cholestasis) 又称淤胆

    型肝炎 ,是由多种原因引起肝细胞和(或)毛细胆管胆汁分泌障

    碍 ,导致部分或完全性胆汁流阻滞为特征的综合征。其临床症

    状表现为:胆汁淤积后 ,经肠道随粪便排出的结合胆红素量减

    少或缺如 ,使粪便颜色变浅或呈陶土色。而随尿液排出的胆红

    素却增加 ,使尿液变深 ,呈深黄或褐色。另外 ,肝脏转化胆红素

    的能力降低 ,血中总胆红素和结合胆红素的量均增加 ,产生黄

    疸。肝内合成类鸦片肽增加 ,泄漏至血液循环内 ,作用于中枢

    神经系统及皮肤中的类鸦片受体引起瘙痒。同时 ,胆盐也是刺

    激皮肤引起瘙痒的原因之一。血生化总胆红素( TB) 、 结合胆

    红素(CB) 、 总胆汁酸( TBA) 、 γ 2谷氨酰转氨酶(γ 2GT) 、 总胆固

    醇( TC) 、 碱性磷酸酶(AL P)升高、 丙氨酸转氨酶(AL T)或伴天

    门冬氨酸转氨酶(AST)增高升高。胆道影像学检查可见胆管

    及肝组织内胆汁呈 “胆汁湖” 或 “胆汁块” 样分布。该病虽然常

    见 ,但由于缺乏确切、 有效的治疗措施 ,常易进展为肝硬化 ,甚

    至导致肝衰竭 ,本文就淤胆性肝炎的治疗用药方面进展做以下

    综述。

    1 普通治疗

    以对症和支持治疗为主。饮食上以低脂、 高糖、 高蛋白为

    主。对于瘙痒严重患者 ,可予消胆胺治疗。如效果不佳 ,可试

    用利福平及阿片受体拮抗剂 — — — 纳洛酮或者 52羟色胺拮抗剂

    (奥坦西隆 ,托吡西隆)

    [1 ]。为预防骨病的发生 ,可常规予维生

    素 D和钙剂。但不能延缓骨量减少的进展 ,近来研究发现 ,雷

    洛昔芬可阻止骨丢失 ,降低血清胆固醇 ,连续服用一年 ,可提高

    腰椎无机质密度(LS2BMD) ,无肝毒性 ,另外 ,阿伦磷酸盐可有

    效增加骨量 ,联合雷洛昔芬更能有效提高LS2BMD。大部分患

    者还会出现疲劳的症状 ,可能与促肾上腺素释放激素或 52羟

    色胺神经递质系统的异常有关 ,可使用 UDCA 和莫达非尼100

    ～200mg [2 ]。对于绝经期妇女 ,激素的替代治疗也有效。此

    外 ,患者还会出现脂溶性维生素吸收不良 ,可引起维生素 A、D、 K的缺乏 ,应注意其他脂溶性维生素的补充 ,如维生素 A 和

    维生素 K,20 %的病例缺乏维生素 A ,而无其他任何相应症状 ,可服用安泰乐。

    2 药物治疗

    治疗的关键是抑制异常的免疫反应 ,减轻淤积胆汁的毒性

    作用。

    2. 1 目前公认有确切疗效的为熊去氧胆酸(UDCA) 其作用

    机制被认为是减轻体内聚积二氢胆汁酸的细胞毒性作用 ,从而

    防止肝细胞凋亡。研究表明 ,UDCA 能有效地改善肝功能和

    延缓门脉高压发生 ,延长生存期或移植前期[3 ]。UDCA 与其

    他药物如秋水仙碱、 苯丁酸氮芥、 糖皮质激素、 甲氨喋呤、 环磷

    酰胺、 环孢素 A 和硫唑嘌呤等免疫抑制剂合用 ,可加强 UDCA

    的作用。UDCA 在胆汁淤积性肝病中的治疗指征: (1)原发性

    胆汁性肝硬化( PBC) :是美国 FDA 唯一被批准用于治疗 PBC

    的药物。学者 Heathcote[4 ]

    等进行了迄今最大样本治疗试验 ,表明 UDCA 13～15mg/ ( kg ·d)一次口服 ,能降低转氨酶、 碱

    性磷酸酶、 总胆固醇、 IgM ,阻止胆红素升高 ,肝移植 UDCA 治

    疗不增加移植后病死率及感染或排斥概率。(2)原发性硬化性

    胆管炎 ( PSC) : Olsson 等[5 ]

    研究显示 ,大剂量 UDCA 17～

    23mg/ (kg·d)在预防胆管癌和改善存活率等方面与安慰剂无

    显著差异 ,更大剂量 25～30mg/ (kg ·d)在小样本试验中显示

    能改善肝组织学 ,延缓疾病进展。一些个例[6 ]

    报道显示 UD2

    CA 对激素及免疫抑制剂治疗无效的自身免疫性肝炎(AIR)有

    一定作用 ,不过对 AIR/ PBC重叠综合征患者似无明显改善作

    用。(3) 妊娠肝内胆汁淤积症 ( ICP) : Glantz 等[7 ]

    研究表明

    AL T、 TB、 TBA 水平显著下降 ,皮肤瘙痒明显缓解 ,但对胎儿

    并发症的发生率无影响。一项回顾性分析显示 ,UDCA 对母

    亲、 婴儿无明显不良反应 ,但需要进一步研究证实[8 ]。(4)纤维

    化病(CF) :应用 UDCA 1 年以上能改善患者胆汁淤积生化标

    志物 、 营养状态和一般状态[9 ]。也有报道表明 UDCA 治疗可

    改善囊性纤维化症组织学 ,但这种缓解的预后意义还不清楚。

    (5)进行性家族性肝内胆汁淤积( PFIC) :是一种在儿童期的常

    染色体隐性遗传病 ,胆汁淤积可出现于新生儿期或 1 岁 ,在儿

    童期或青春期可因肝衰竭致死。Jacquemino 等[10 ]

    采用 UDCA

    治疗 PFIC患者 2～4 年 AL T、 γ 2GT 水平显著降低 ,营养状态

    提高。肝生化检查 40 %病例正常 ,30 %病例改善 ,无明显不良

    反应。而 UDCA 作用机制尚不清楚 ,可能与基因突变类型和/

    或突变位点相关。(6)慢性移植物抗宿主病 (cGV HD) :这种

    疾病肝损伤可导致胆汁淤积 ,在骨髓移植患者中 ,预防性应用

    UDCA 和免疫抑制剂可降低肝脏并发症的发生率。Arat

    [11 ]

    等

    前瞻性研究表明 UDCA 13mg/ ( kg ·d)长期应用(1 年)可使

    60 %患者肝生化检查正常 ,40 %患者肝生化检查好转 ,无 1 例

    恶化。(7)全胃肠外营养诱发的胆汁淤积( TPNAC) :长期胃肠

    外营养导致胆汁淤积并不少见 ,多数患者改用胃肠营养后胆汁

    淤积缓解 ,但少数患者症状顽固需治疗。AI Hathlol 等[12 ]

    采

    用 UDCA 15～20mg/ ( kg ·d) 治疗取得一定疗效 ,血清 TB、AST明显下降 ,但在伴发脓毒血症者疗效降低。

    2. 2 S.腺苷蛋氨酸(S2adenosymethionine ,SAME) 是治疗肝

    内胆汁淤积的创新药物 ,SAME 应用于胆汁淤积小鼠能提高

    胆汁流 ,降低血清总胆汁酸水平和转肽酶 ,减少肝脏的病理损

    害 ,清除胆管内的胆栓[13 ,14 ]。SAME 最初应用于临床是上世

    纪 80 年代用于治疗孕妇的肝内胆汁淤积。荟萃分析资料显示

    SAME可使患者瘙痒减轻 ,且对母婴均无不良反应。Benz

    等[15 ]

    经体外细胞培养发现 ,SAME可抑制胆汁酸诱导的肝细

    胞凋亡。Frezza 等[16 ]

    在一项双盲研究中发现 ,腺苷蛋氨酸治

    疗慢性肝病的胆汁淤积仅是对症和暂时的 ,目前尚缺乏腺苷蛋

    93 中国医药指南 2008 年 6 月第 6 卷第 12 期氨酸治疗能改善基础疾病自然病史的资料。只有对酒精性肝

    炎患者 ,在去除病因后 ,长期应用腺苷蛋氨酸可能有 “治愈” 作

    用。有报道[17 ]

    称 SAME静脉注射治疗新生兔全胃肠外营养

    并发肝内胆汁淤积有效 ......