AASLD实践指南 实践指南

    原发性胆汁性肝硬化 原发性胆汁性肝硬化 Keith D. Lindor, M. Eric Gershwin, Raoul Poupon, Marshall Kaplan, Nora V. Bergasa, 和E.

    Jenny Heathcote

    本指南已被AASLD批准并代表了该协会的立场。

    前言 前言

    这些建议提供的是由数据支持的处理原发性胆汁性肝硬化(PBC)的方法。它们是基于

    以下内容：(1)有关该论题最近已出版的全部文献的正式综述和分析(Medline搜

    索)；(2)美国内科医师协会的评估健康指南和设计实践指南手册1；(3)指南政

    策，包括AASLD有关实践指南开发和使用的政策及美国胃肠病学协会有关指南的政策声

    明2；和(4)作者在所设定题目方面的经验。出于为内科医师所用的目标，这些建议

    提供了首选的有关诊断、治疗和预防方面的方法。与诊疗标准相比，这些建议是有灵

    活性的，而前者是在任何情况下都必需遵守的固定的政策。特定的建议都是基于已出

    版的相关信息。为更全面标示支持这些建议的证据的质量，AASLD实践指南委员会要求

    对每一项建议都指定和报告一个证据的分级(表明利益对风险)和水平(评估强度或可

    信度)(表1自美国心脏病学学院和美国心脏实践指南协会3)

    表1.建议中所用的分级系统

    分类 描述

    Class I 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗有

    利、有用和有效

    Class II 诊断评估、步骤或治疗的有用性/有效性方面证据不一致

    和/或意见有分歧

    Class IIa 证据/意见偏向有用/有效

    Class IIb 证据/意见不足以确定有用/有效

    Class III 有证据和/或普遍同意所提出诊断评估、步骤或治疗无用/

    无效，有时可能有害

    证据水平 描述

    Level A 资料源于多个随机化临床试验或meta分析

    Level B 资料源于一个随机化临床试验或多个非随机化研究

    Level C 仅有专家的共识意见、病例研究或诊疗标准

    PBC的病因学 PBC的病因学

    PBC通常被认为是一种典型的免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记抗线粒体抗体

    AMA及特异的胆管病理学。4，5

    PBC的病因学被认为是遗传素质和环境因素联合的结

    果。6

    虽然其遗传素质比较清楚，但主要组织相容复合体(MHC)的相关性变化不一。7

    已完

    成的几项大型流行病学研究显示与泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、过去吸烟

    史和有毒废物弃置地及PBC动物模型中的外源性化学物质有关。8-10

    PBC一个重要且独特的特征是对肝内小胆管相关的高度的特异性。用线粒体自身抗原单

    克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。11，12

    PBC的特征性血清学标记AMA是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于90-95%的患者，而正常对照少于1%。13

    疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是含有一个家族酶2-oxo-

    acid dehydrogenase复合体的所有膜，包括丙酮酸脱氢酶复合体(PDC-E2)、支

    链2-oxo-acid dehydrogenase复合体和2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。14，15

    一项研究中，仅不到5%的PBC患者AMA阴

    性。16

    免疫荧光检测法及目前更为常用ELISA被用于AMA的检测。

    PBC患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2特异性CD4 T细胞较血液中增加100倍到

    150倍，肝脏中浸润的自体反应性PDC-E2特异性CD8 T细胞较血液中增加10倍到15倍。

    这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切

    相关。17，18

    自然史 自然史

    PBC是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的

    速度变化巨大。过去的十余年间，PBC诊断和处理方面发生了很多变化。更多的患者于

    早期即被确定，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植

    的人数正在下降。19，20

    熊去氧胆酸UDCA出现以前的临床疾病模式和自然史 熊去氧胆酸UDCA出现以前的临床疾病模式和自然史

    肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患

    者可能最终会出现肝功异常和症状。在这个研究中，从第一次检测到AMA阳性到出现持

    续的肝功异常其平均随访时间为6年(1-19年)。不过，在随访期间，没有患者出现肝

    硬化。21

    据估计一般人群中AMA阳性率为0.5%，这意味着不到10%的AMA阳性患者将发展

    成为PBC。22

    来自英国、北美和瑞典的几项研究已就随后会出现PBC相关症状的无症状患者(其定义

    多变)的比例进行了调查。23-28

    这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均

    4.5-17.8年的随访期间，36%到89%的患者出现症状。最近的两个研究中，27，28

    发现从

    诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。

    在UDCA治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩

    短。27，28

    当代的三项研究中，无症状患者10年生存率为50%-70%；而有症状患者从症状

    出现开始平均生存间期为5-8年。27，28

    以前美国的一项有279例患者的研究中，24

    有症状患者平均生存时间为7.5年，明显短

    于无症状患者16年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的

    明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而无症状患

    者平均要多活10年。29

    已发现组织学分期可以预测生存情况。30，31

    在没有有效的治疗药物时对三大组患者的

    组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为2年。4年后，维持在疾

    病早期的可能性为29%(可信限/置信区间：15%-52%)，开始时只有界面性肝炎而没有

    纤维化的患者50%被诊断为肝硬化。只有少数(20%)处于肝硬化早期的患者显示组织

    学上稳定。总体来说，组织学分期每1.5年进展一个期别。

    英格兰东北部的770例基于社区的大型研究中27

    ，随访5年期间出现肝衰竭(腹水、出

    血、肝性脑病或高胆红素血症[>6mg/dL])估计为15%，而欧洲硫唑嘌呤试验中登记

    的236例患者为25%。30

    在对256例患者(28%为肝硬化)平均观察5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张

    出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34

    共有31%的患者出现了食管静脉曲张。出

    现静脉曲张后，3年生存率为59%，而出现第一次出血后则为46%。

    UDCA应用以后的自然史(1990年左右) UDCA应用以后的自然史(1990年左右)

    UDCA是目前唯一批准用于PBC患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察

    研究显示该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织

    学进展、改善生存率。32，35-46

    因此大多数患者目前使用UDCA治疗。

    一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在UDCA组明显低于对照组(13对

    49%)。35

    一项有192例患者参加的试验中，平均随访3.4年后，UDCA治疗明显延迟了组

    织学分期的进展。39

    在法国进行的UDCA试验中 ......