肾性尿崩症.ppt
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参见附件(169KB)。
病历摘要
? 患者 付壮壮 男 15岁，以多饮、烦渴、多尿15年为主诉入院。15年前足月顺产，无窒息，出生体重3.5kg，身长50cm，阿氏评分10分，多饮，每次喂奶前先饮水，饮水量约1000ml/日，多尿，频繁换尿布，具体尿量不详，智力及发育正常，年增长率不详，13年前正玩耍时双目凝视、口唇紫绀
? 牙关紧闭，无大小便失禁，约5分钟自行缓解，发作频繁，每月发作一次，每次发作前口唇无干燥，眼窝无凹陷，皮肤弹性可。一年后上述症状未发作，家人未诊治。3年前，上述症状再发，口吐白沫，双手搐搦，大小便失禁，在当地医院按"癫痫"给予输液治疗，1小时缓解，未做特殊处理。2年前多饮、多尿加重，烦渴，日饮水
? 量约8L，无恶心、呕吐，每日小便约20次，量约4000-8000ml，体重无明显下降及食欲亢进、生长发育迟缓，就诊于郑州市儿童医院，查头颅MRI示：正常，血气分析正常，腹部B超示：双肾积水，两侧输尿管上段扩张，禁水?a加压试验，24h尿量8420ml，尿比重1.002~1.006，诊断
? "肾性尿崩症"，给予弥凝片1片Bid，双氢克尿噻片7.5mgBid。治疗1月余，上述症状未见好转，就诊于北京协和医院，查血浆渗透压304mOsm/(kg·H2O)尿渗透压，注射垂体后叶素2u，1小时66mOsm/(kg·H2O)，2小时：100 mOsm/(kg·H2O)，3小时99 mOsm/(kg·H2O)，
? 诊断"肾性尿崩症"未治疗。今为进一步诊治来我院，门诊以"肾性尿崩症"收住，患者自发病来，精神好、神志清、饮食可、睡眠差，大便正常。
肾性尿崩症定义及临床表现
? 获得性肾性尿崩症
? 遗传性肾性尿崩症
? 特发性肾性尿崩症
定义
? 是一种性染色体显性或隐性遗传(约90%),也可为常染色体显性遗传(约10%).系抗利
尿激素(ADH)的效应器(肾小管)存在先天缺陷,不能产生环磷腺苷(cAMP), 因而对ADH缺乏效
应, 致使体内水份丧失。
临床表现
? 男性多发
? 烦渴，多饮，多尿、间歇性发热(脱水所致)，体重不增。
? 可伴精神症状及生长发育迟缓
? 高度稀释的尿液，高血钠，血清肌酐浓度和肌酐清除率正常
? 加压素试验阴性
鉴别诊断
? 中枢性尿崩症
? 高钙血症低比重尿
? 低钾血症低比重尿
? 先夭性肾小管性酸中毒
? 肾性范可尼综合征
发病机制
? 1、由编码V2 受体的AVPR2 基因突变引,该基因位于染色体Xq28，此突变引起X-连锁方式遗传。
? 2、由编码水通道蛋白2 的AQP2 基因的突变引起 ，位于染色体12q13，以常染色体显性或隐性方式遗传性 。
AVPR2基因突变的机制
AVPR2 基因序列长度大约2.2 kp ,其中包括3 个外显子以及3′端非翻译序列,编码一个含有371 个氨基酸的蛋白质,分子量为40518 Da。V2R 属于G蛋白连接的受体家族,由被交替的细胞外和细胞内区域连接起来的7 个疏水的跨膜a 螺旋构成
?突变导致mRNA 的合成受阻,使受体蛋白的合成减少;
?在蛋白翻译过程中合成了异常蛋白质,结果使合成的蛋白质滞留在内质网中不能到达细胞膜表面;
? 突变影响了激素与受体的结合。在V2R 受体蛋白的结构中,第1 个细胞外环(P952R113) 和第2 个
细胞外环(R1812T207) 组成了与激素的结合区域,并且在结合位点上含有1 个二硫键(C112 ,C192)
? (4) 突变干扰了细胞膜上受体蛋白与Gs 蛋白的偶联。
AQP2 基因的突变及影响
? 水通道蛋白(aquaporins , AQP) ,是一类选择性地对水有通透性的膜糖蛋白。属内在蛋白MIP 家族 。
? 在AQP 家族中,目前只发现AQP2 与遗传性
肾性尿崩症的形成有关。AQP2 基因编码由271 个氨基酸残基组成的AQP2 ,分子量为28968 Da ,与MIP 有59 %的同源性。其细胞外第2 个突环内有糖基化位点,C 末端有蛋白激酶A 和C 的作用位点。
? AQP2 基因突变,致使其在胞内的穿梭机制受损,使水通道功能缺陷,肾脏不能对AVP 起反应而产生尿崩症。
?AQP2的基因突变可引起常染色体隐性遗传性尿崩症和常染色体显性遗传性尿崩症,他们的发病机制不同。隐性方式遗传的突变导致"功能丧失"
现象,而引起显性方式遗传的突变则导致"功能获得"或"功能丧失"的现象。
? 错误折叠和内质网的滞留是AQP2 引起的隐性NDI 的细胞分子生物学的基础 。而显性NDI 的AQP2 突变蛋白表现为显性负向影响野生型蛋白。显性突变的AQP2 蛋白离开内质网后能与野生型
? 蛋白形成异源四聚体。因为显性突变蛋白被高尔
基体扣留,所以异源四聚体也就陷在这里了。显性突变蛋白不是没有功能,而是通过聚合削弱野生型的行程起作用。这种阻碍充足野生型蛋白到达集合管顶膜的作用是显性遗传NDI 的?°功能丧失?±现象的大体机制, 而隐性NDI ,突变的AQP2 被内质网捕获不能与野生型聚合.
治疗
? 尚无特效治疗药物
? 保证液体摄入量和适当限制钠盐(Na1.2mmol/Kg.d),以保证血容量和血钠在正常范围,并应注意足够的营养和热量。
? 保证生长发育正常和避免严重的脱水。早期治疗可减轻对生长和智能发育的影响。
? 保钾利尿剂脒吡嗪(20mg/1.73m2.d)与双氢克尿噻(2mg/Kg.d)联合
? 优点：1、脒吡嗪可抵消长期用双克造成的失钾2、相加的抗利尿作用。
? 机理：脒吡秦阻断肾皮质和肾髓质集合管粘膜的钠通道，双克抑制远端肾小管电中性的Nacl运输。
? 双克加消炎痛(2mg/Kg/d)联用.
预后
? 早期诊断和治疗,可不影响身体和智力发育,并可继续存活,但不能治愈,必须终生保持足够的水摄入量 。
? 引起的严重的肾脏浓缩功能缺陷,可发展为肾盂输尿管积水,进一步可出现肾炎样改变。
? 婴儿期本病死亡率高达5 %～10 %
病历摘要
? 患者 付壮壮 男 15岁，以多饮、烦渴、多尿15年为主诉入院。15年前足月顺产，无窒息，出生体重3.5kg，身长50cm，阿氏评分10分，多饮，每次喂奶前先饮水，饮水量约1000ml/日，多尿，频繁换尿布，具体尿量不详，智力及发育正常，年增长率不详，13年前正玩耍时双目凝视、口唇紫绀
? 牙关紧闭，无大小便失禁，约5分钟自行缓解，发作频繁，每月发作一次，每次发作前口唇无干燥，眼窝无凹陷，皮肤弹性可。一年后上述症状未发作，家人未诊治。3年前，上述症状再发，口吐白沫，双手搐搦，大小便失禁，在当地医院按"癫痫"给予输液治疗，1小时缓解，未做特殊处理。2年前多饮、多尿加重，烦渴，日饮水
? 量约8L，无恶心、呕吐，每日小便约20次，量约4000-8000ml，体重无明显下降及食欲亢进、生长发育迟缓，就诊于郑州市儿童医院，查头颅MRI示：正常，血气分析正常，腹部B超示：双肾积水，两侧输尿管上段扩张，禁水?a加压试验，24h尿量8420ml，尿比重1.002~1.006，诊断
? "肾性尿崩症"，给予弥凝片1片Bid，双氢克尿噻片7.5mgBid。治疗1月余，上述症状未见好转，就诊于北京协和医院，查血浆渗透压304mOsm/(kg·H2O)尿渗透压，注射垂体后叶素2u，1小时66mOsm/(kg·H2O)，2小时：100 mOsm/(kg·H2O)，3小时99 mOsm/(kg·H2O)，
? 诊断"肾性尿崩症"未治疗。今为进一步诊治来我院，门诊以"肾性尿崩症"收住，患者自发病来，精神好、神志清、饮食可、睡眠差，大便正常。
肾性尿崩症定义及临床表现
? 获得性肾性尿崩症
? 遗传性肾性尿崩症
? 特发性肾性尿崩症
定义
? 是一种性染色体显性或隐性遗传(约90%),也可为常染色体显性遗传(约10%).系抗利
尿激素(ADH)的效应器(肾小管)存在先天缺陷,不能产生环磷腺苷(cAMP), 因而对ADH缺乏效
应, 致使体内水份丧失。
临床表现
? 男性多发
? 烦渴，多饮，多尿、间歇性发热(脱水所致)，体重不增。
? 可伴精神症状及生长发育迟缓
? 高度稀释的尿液，高血钠，血清肌酐浓度和肌酐清除率正常
? 加压素试验阴性
鉴别诊断
? 中枢性尿崩症
? 高钙血症低比重尿
? 低钾血症低比重尿
? 先夭性肾小管性酸中毒
? 肾性范可尼综合征
发病机制
? 1、由编码V2 受体的AVPR2 基因突变引,该基因位于染色体Xq28，此突变引起X-连锁方式遗传。
? 2、由编码水通道蛋白2 的AQP2 基因的突变引起 ，位于染色体12q13，以常染色体显性或隐性方式遗传性 。
AVPR2基因突变的机制
AVPR2 基因序列长度大约2.2 kp ,其中包括3 个外显子以及3′端非翻译序列,编码一个含有371 个氨基酸的蛋白质,分子量为40518 Da。V2R 属于G蛋白连接的受体家族,由被交替的细胞外和细胞内区域连接起来的7 个疏水的跨膜a 螺旋构成
?突变导致mRNA 的合成受阻,使受体蛋白的合成减少;
?在蛋白翻译过程中合成了异常蛋白质,结果使合成的蛋白质滞留在内质网中不能到达细胞膜表面;
? 突变影响了激素与受体的结合。在V2R 受体蛋白的结构中,第1 个细胞外环(P952R113) 和第2 个
细胞外环(R1812T207) 组成了与激素的结合区域,并且在结合位点上含有1 个二硫键(C112 ,C192)
? (4) 突变干扰了细胞膜上受体蛋白与Gs 蛋白的偶联。
AQP2 基因的突变及影响
? 水通道蛋白(aquaporins , AQP) ,是一类选择性地对水有通透性的膜糖蛋白。属内在蛋白MIP 家族 。
? 在AQP 家族中,目前只发现AQP2 与遗传性
肾性尿崩症的形成有关。AQP2 基因编码由271 个氨基酸残基组成的AQP2 ,分子量为28968 Da ,与MIP 有59 %的同源性。其细胞外第2 个突环内有糖基化位点,C 末端有蛋白激酶A 和C 的作用位点。
? AQP2 基因突变,致使其在胞内的穿梭机制受损,使水通道功能缺陷,肾脏不能对AVP 起反应而产生尿崩症。
?AQP2的基因突变可引起常染色体隐性遗传性尿崩症和常染色体显性遗传性尿崩症,他们的发病机制不同。隐性方式遗传的突变导致"功能丧失"
现象,而引起显性方式遗传的突变则导致"功能获得"或"功能丧失"的现象。
? 错误折叠和内质网的滞留是AQP2 引起的隐性NDI 的细胞分子生物学的基础 。而显性NDI 的AQP2 突变蛋白表现为显性负向影响野生型蛋白。显性突变的AQP2 蛋白离开内质网后能与野生型
? 蛋白形成异源四聚体。因为显性突变蛋白被高尔
基体扣留,所以异源四聚体也就陷在这里了。显性突变蛋白不是没有功能,而是通过聚合削弱野生型的行程起作用。这种阻碍充足野生型蛋白到达集合管顶膜的作用是显性遗传NDI 的?°功能丧失?±现象的大体机制, 而隐性NDI ,突变的AQP2 被内质网捕获不能与野生型聚合.
治疗
? 尚无特效治疗药物
? 保证液体摄入量和适当限制钠盐(Na1.2mmol/Kg.d),以保证血容量和血钠在正常范围,并应注意足够的营养和热量。
? 保证生长发育正常和避免严重的脱水。早期治疗可减轻对生长和智能发育的影响。
? 保钾利尿剂脒吡嗪(20mg/1.73m2.d)与双氢克尿噻(2mg/Kg.d)联合
? 优点：1、脒吡嗪可抵消长期用双克造成的失钾2、相加的抗利尿作用。
? 机理：脒吡秦阻断肾皮质和肾髓质集合管粘膜的钠通道，双克抑制远端肾小管电中性的Nacl运输。
? 双克加消炎痛(2mg/Kg/d)联用.
预后
? 早期诊断和治疗,可不影响身体和智力发育,并可继续存活,但不能治愈,必须终生保持足够的水摄入量 。
? 引起的严重的肾脏浓缩功能缺陷,可发展为肾盂输尿管积水,进一步可出现肾炎样改变。
? 婴儿期本病死亡率高达5 %～10 %
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