心衰新药进展(朱文玲).doc
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心衰新药进展 Microsoft Wor.doc朱文玲,心衰新药进展(朱文玲).doc
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新的抗心衰药物研究进展
北京协和医院朱文玲
据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90%需要住院治疗。因此，死亡率增加和反复住院是心衰患者的两大问题。心衰的治疗的目的是改善症状，提高生活质量以及改善预后。在急性期或失代偿期需要积极改善血液动力学，减轻和缓解症状，在稳定慢性期，从防止、延缓和逆转心肌重构的机制出发采用神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，应用ACE抑制剂和β受体阻滞剂作为改善预后的治疗基础。在急性心衰和失代偿心衰时，传统的药物治疗包括利尿剂、硝酸酯、硝普钠及正性肌力药洋地黄、多巴酚丁胺和米利农。硝普钠扩血管作用虽然显著，但使用不方便，需进行剂量和血压监控，有氰化物中毒的不良反应，肾功能不全时应用收到限制。多巴酚丁胺由于剂量依赖性增加心率和心律失常不良反应，临床应用受到限制。磷酸二酯酶抑制剂米力农长期应用增加死亡率，无临床应用前景。因而临床需要更多有效治疗急性心衰，改善血液动力学的药物，本文介绍近年来已进行临床试验的或已经被美国FDA批准用于心衰治疗的抗心衰新药的研究进展，包括血管扩张剂基因重组人脑利钠肽(奈西立肽)，内皮素受体阻滞剂Tezosentan，血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)，新的正性肌力药钙增敏剂左西孟旦(Levosimendan)，肾素抑制剂阿利吉仑 (Aliskiren)和他汀类药物。
重组人脑利钠肽(rhBNP)奈西立肽(Nesiritide)
BNP是Sudoh于1988年首先在猪脑中发现的一种利钠肽，主要由心室分泌。当心室应力增加、左室肥厚或容量负荷增加时，左心室产生的内源性激素脑钠肽(BNP)，具有扩张动脉、静脉和冠状动脉的特性，从而可降低心脏的前后负荷，增加心排血量(CO)，而无直接的正性肌力作用。奈西立肽是基因重组人脑利钠肽或B型BNP。能有效改善急性失代偿心力衰竭患者的症状，不增加心率，不诱发心律失常。奈西立肽于2001年已在美国上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入充血性心力衰竭的治疗指南。
作用机制：利钠肽通过与利钠肽受体(NPR)结合发挥生物学作用，目前已发现三种跨膜NPR：A型(NPR-A)、B型(NPR-B)和C型(NPR-C),NPR-A和NPR-B以环化鸟苷酸(cGMP)作为第二信使发挥生物活性。BNP主要通过与血管内皮细胞和平滑肌细胞表面的脑纳肽A型受体(NPR-A)结合产生血管扩张作用。(1)通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加而致平滑肌细胞的舒张，cGMP作为第二信使使动脉和静脉扩张。降低心脏前负荷。(2)重组人脑利钠肽可以拮抗心肌细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球过滤率，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用。(3)重组人脑利钠肽可减少肾素和醛固酮分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的升高血压和水潴留的作用，从而降低了循环容量，降低了心脏的前负荷。重组人脑钠肽通过上述作用综合型改善心脏功能，扩张外周阻力血管，消除水钠潴留，从而降低心脏前后负荷，改善心衰症状。
临床试验：奈西立肽(基因重组人脑利钠肽)早期(2000年初)国外的临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉应用奈西立肽(2?g/kg 静脉注射，继以0.01?g/kg/min 静滴3小时)，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP并持续24小时，与安慰剂和硝酸甘油比较，降低PCWP显著优于安慰剂和硝酸甘油；改善呼吸困难和全身情况显著优于安慰剂组。奈西立肽是否能降低死亡率，2004年发表FUSION I试验结果，该试验是第一个评价门诊心衰患者间断静脉滴注奈西立肽疗效的试验。为随机开放研究。入选210例慢性心衰NYHA心功能III-IV级患者。在心衰标准治疗基础上，奈西立肽每周一次，每次在静脉注射一个剂量后静脉滴注4-6 小时，治疗12周，再随诊4周，奈西立肽两种不同剂量和标准治疗进行比较，结果表明奈西立肽未引起肾功能恶化或死亡率增加。高危患者亚组应用奈西立肽后降低死亡率和减少全因住院率(P=0.034)，特别是0.005μg/kg/min组，与标准治疗组比较，死亡率和住院联合终点显著下降(P=0.019)。2005年Sackner-Bernstein 等的研究发现奈西立肽与安慰剂比较，30天死亡率增加；2006年Arora等的研究发现奈西立肽不增加心衰患者30天和180天死亡率；Sackner-Bernstein等发表在2005年Circulation的另一项研究发现奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者，肾功能不全危险增加。因此，奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者的疗效和安全性引起争论，需要大规模，有足够力度的随机对照研究评价奈西立肽对心衰患者死亡率和肾、肺功能的影响。2007年公布FUSION II 试验 (The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)结果。此试验为大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究。评价奈西立肽对于慢性失代偿心衰伴肾功能不全的患者是否加重肾功能恶化。991例门诊患者(LVEF<40%，NYHA心功能III级或IV级，肌酐清除率<60ml/min)随机分为奈西立肽(每周1次组和每周2次组)和安慰剂组，奈西立肽每次静滴4-6小时，疗程12周，停药后随诊12周。结果发现奈西立肽未增加30天和180天死亡率，死亡相对危险和因心血管或肾脏原因的住院率与安慰剂比较无显著差异，在奈西立肽治疗顽固失代偿心衰患者的预后疗效方面得到中性结果。奈西立肽也没有引起肾功能恶化，并且没有发现奈西立肽损害肾脏的证据，说明该药的安全性。
基因重组人脑利钠肽(rhBNP)在我国已经研制成功，并作为国家一类新药经临床试验后已批准上市，其商品名为新活素。经一期和二期临床预试验探索新活素的安全有效剂量后用于二期临床试验。我国新活素的二期临床试验为多中心、随机、开放、对照平行试验，评价新活素治疗急性失代偿心力衰竭的疗效和安全性。入选209例急性失代偿心力衰竭患者，分为导管组和非导管组。导管组经漂浮导管进行血液动力学评价，两组均进行临床症状和体征评价。每组随机接受新活素(1.5?g/kg 静脉注射，继以0.0075?g/kg/min静滴)或硝酸甘油静脉滴注，两组静脉滴注时间均为24小时。结果显示两组患者尿量均有显著增加，新活素组的呼吸困难和临床状况好转率显著优于硝酸甘油组；新活素组的肺毛细血管嵌顿压(PWCP)、肺动脉压(PAP)较硝酸甘油组显著下降，而且用药30分钟PWCP和PAP即开始下降，持续24小时。新活素的不良反应主要为无症状性低血压，药物减量后血压迅速恢复。因此试验表明新活素(国产基因重组人脑钠肽)静脉短期用药可快速显著改善急性失代偿心力衰竭患者的血液动力学和临床症状，并且有良好的耐受性和安全性，这与重组人脑钠肽模拟生理过程的作用有关，保证了它的生理耐受性，并能在停药后快速从体内排除，减少了不良反应的发生。
剂量和用法：国外推荐2μg/kg静脉注射，然后以0.01μg/kg/min静脉滴注4-6小时，这样可迅速降低PCWP，并使改善血液动力学和心衰症状的效果持续24小时。我国经过国产基因重组人脑利钠肽(脑活素)的I期和II期临床试验，推荐国产脑活素剂量为1.5?g/kg 静脉注射，继以0.0075?g/kg/min静滴24小时。
不良反应：最常见的不良反应是剂量依赖性低血压，多无症状。
结论：基因重组人脑钠肽作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗，短期静脉用药可迅速降低心脏前后负荷，改善血液动力学和呼吸困难及全身情况，可能发生低血压不良反应，减量后血压恢复正常，用于肾功能不全患者不引起肾功能恶化，安全性和耐受性良好。但是目前尚无证据证明奈西立肽降低心衰患者死亡率。对其预后疗效和对肾肺功能影响的评价，尚需进一步进行大规模、随机对照临床研究。目前美国FDA和我国SFDA批准基因重组人脑钠肽的临床适应症是急性失代偿心力衰竭的辅助治疗。应避免剂量过大发生低血压不良反应，甚至损害肾功能。
内皮素受体阻滞剂 Tezosentan
内皮素-1是内皮衍生的缩血管肽，急性心衰患者血浆内皮素-1水平升高，并且其血桨浓度可预测急性心衰患者的预后。Tezosentan 是一种非选择性内皮素-1受体拮抗剂，为短作用的静脉制剂。急性失代偿心衰患者的初期临床试验表明Tezonsentan 可以改善急性心衰患者的血液动力学，提高心输出量(CO)，降低肺毛细血管嵌顿压(PCWP)以及降低体循环和肺循环阻力。
2003年公布的RITZ-4试验(The Randomized Intravenous Tezosentan)旨在评价Tezosentan对急性失代偿心衰合并急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。193例急性失代偿心衰伴ACS患者入选，随机接受Tezosentan静脉滴注 (25mg/h x 1h，随后50mg/h x 23-47 h) 或安慰剂。主要终点为72小时的死亡、心衰恶化、再发心肌缺血和再发或新的心肌梗死等复合终点。结果二组主要终点无差异，RITZ-4试验说明Tezosentan尽管可改善急性心衰患者的血液动力学，但是并不能改善心衰患者短期预后，不降低72小时死亡率，心衰恶化，心肌缺血和心肌梗死的发生。
2003年4月开始的VERITAS试验(The Value of Endohelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies)旨在评价Tezosentan是否改善急性心衰患者的预后。此试验包括两个设计相同的双盲、随机、安慰剂对照、同时进行的试验VERITAS-1和VERITAS-2。欧洲、以色列、澳大利亚和北美150个中心参加，1260例急性心衰伴静息性呼吸困难，需静脉用药治疗的住院患者 入选试验。在心衰标准治疗的基础上随机接受Tezosentan 静脉滴注(5mg/h x 30min，然后1mg/h x 24-72h)或相匹配的安慰剂治疗。主要终点为两个试验合并分析的7天死亡率和心衰恶化率；两个试验分别评估的治疗24小时的呼吸困难变化情况。结果Tezosentan与安慰剂比较，主要终点二者无差异，由于Tezosentan无获得明显疗效而于2005年11月终止试验。VERITAS试验未能提供内皮素受体阻滞剂Tezosentan改善急性心衰患者症状和临床预后的证据。
血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦(Tolvaptan)
充血性心力衰竭时，由于水钠潴留，需要应用常规利尿剂，促盐排尿性利尿剂通过抑制肾小管对电解质的重吸收达到利尿目的，结果导致了等电解质紊乱。在充血性心力衰竭加重时，精氨酸血管加压素(抗利尿激素)增加，进而引起心衰加重，因过量的精氨酸血管加压素可导致液体潴留和低钠血症。而常规利尿剂又可导致神经激素激活而进一步刺激血管加压素的不适当释放，导致更多的游离水潴留并使渗透压进一步下降，所以处理失代偿性充血性心力衰竭时的低钠血症较为困难。拮抗精氨酸加压素，使液体排出量比例高于溶质排出量的药物得到临床的期待。
作用机制：精氨酸血管加压素是一种神经肽激素，在循环、盐的稳定中以及血浆渗透压调节中起了重要作用。心衰时血循环的精氨酸血管加压素(AVP)增加，介导 AVP活性的受体存在三种亚型：V(1a)、V(2)和V(1b)。V(1a) 受体位于血管平滑肌细胞和心肌，可引起血管收缩、后负荷增加和心肌肥厚；V(2)受体主要位于肾集合管，介导自由水的吸收；V(1b)受体位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素的水平。AVP对心血管和肾的作用主要通过V(1a)和V(2)受体介导。拮抗V(1a)受体导致血管扩张，拮抗V(2)受体导致不含电解质的自由水的排出。
托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V(2)受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V(2)受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失。体外试验表明，托伐普坦对人血管加压素V(2)和V(1a) 受体有亲和力，对(1b) 无亲和力。托伐普坦对人V(2)受体的选择性亲和力大约是V(1a) 受体的30倍。与托伐普坦相比，托伐普坦的一些代谢产物与人血管加压素V2和V1a受体也有亲和力，担亲和力较低。其代谢产物没有显示与V1b受体的亲和力。在心衰模型中，托伐普坦只表现出排水利尿作用，不激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，显著降低心脏前负荷，而对后负荷和肾功能无影响。已进行了许多治疗心衰和低钠血症的临床试验，证明托伐普坦在容量负荷过度的心衰患者，能有效减少液体潴留，并纠正低钠。
药代动力学：托伐普坦单次口服5-480mg时托伐普坦的药代动力学呈线性，其平均半衰期范围为3到20小时。达峰浓度时间为1到4小时。在15-120mg剂量范围内托伐普坦的药代动力学也表明呈线性，半衰期为7-11.2小时，达峰时间为2.5-3.3小时。在充血性心衰患者中，托伐普坦的血浆浓度比正常受试者高2-3倍。
临床试验：ACTIV-CHF((Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure)，多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验。319例心衰加重的住院患者入选，在心衰标准治疗基础上， 随机分为托伐普坦30mg/d，60mg/d，90mg/d以及安慰剂4组，共服药60天。结果在用药24小时和住院期间，所有托伐普坦治疗组和安慰剂相比，体重显著下降，尿量增加。低钠血症患者经托伐普坦治疗，血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化率各治疗组和安慰剂组比较无差异。托伐普坦只有口渴的不良反应，无低血压发生，也无严重不良事件发生。结论：本试验说明在心衰标准治疗基础上，托伐普坦能迅速减轻心衰患者体重，并维持整个住院期间。小剂量和大剂量托伐普坦同样有效。合并低钠血症的患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常。托伐普坦不引起心衰加重和恶化。严重瘀血伴低钠血症或肾功能不全的严重心衰患者从托伐普坦中获益更大。EVEREST 试验 ( the Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome study With Tolvaputan) trial，来自北美、南美和欧洲359个中心，入选4133例住院心衰患者，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期预后试验。入院48小时内在心衰标准治疗基础上随机接受托伐普坦30mg/d (n=2072) 和安慰剂(n-=2061),治疗至少60天。主要终点：全因死亡、心衰死亡或心衰住院。次要终点：呼吸困难、体重和水肿。结果：中位随诊时间9.9个月。死亡率托伐普坦组和安慰剂组分别为25.9%和26.3% (P=0.68)；心血管死亡或心衰住院联合终点托伐普坦组和安慰剂组分别为42.0% 和40.2% (p>0.55)。托伐普坦治疗心力衰竭患者显然未能取得长期预后的效果，但托伐普坦显著改善次要终点第一天患者自评的呼吸困难，治疗组第一天体重显著下降和第七天水肿显著改善。原有低钠血症的患者经托伐普坦治疗，血钠明显升高。EVEREST短期疗效试验(Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials)评价在心衰标准治疗基础上，托伐普坦是否改善心衰患者住院期间的心衰症状和体征。此试验包括2个试验：试验A(n=2048)，试验B(n=2085)，均为心衰具有充血症状的住院患者，分别随机接受托伐普坦30mg/d和安慰剂。结果显示治疗第1天、第7天或早期出院时体重显著下降，呼吸困难显著改善，试验B第7天或早期出院时水肿显著改善。严重不良反应治疗组和安慰剂组无差异。说明2个试验得到相同的结果，托伐普坦在心衰标准治疗基础上可显著改善心衰症状和体征，而无明显不良反应，不影响血压、心率和电解质。研究表明低钠血症是心衰患者预后不良的标记。在严重心衰患者中约1/4患者合并低钠血症，其死亡率成倍增加。2004年在JAMA发表的ACTIV试验提示心衰患者住院期间低钠血症改善可大大改善预后。心衰患者在标准治疗基础上，经托伐普坦治疗出院时血钠恢复正常的患者与仍有低钠血症的患者比较，死亡率分别为15.6%和30.4%。......（后略) ......
新的抗心衰药物研究进展
北京协和医院朱文玲
据调查，美国有心衰患者500万例，每年新诊断心衰的患者超过50万。因心衰加重到急诊就诊的患者中90%需要住院治疗。因此，死亡率增加和反复住院是心衰患者的两大问题。心衰的治疗的目的是改善症状，提高生活质量以及改善预后。在急性期或失代偿期需要积极改善血液动力学，减轻和缓解症状，在稳定慢性期，从防止、延缓和逆转心肌重构的机制出发采用神经内分泌抑制剂为基础的治疗原则，应用ACE抑制剂和β受体阻滞剂作为改善预后的治疗基础。在急性心衰和失代偿心衰时，传统的药物治疗包括利尿剂、硝酸酯、硝普钠及正性肌力药洋地黄、多巴酚丁胺和米利农。硝普钠扩血管作用虽然显著，但使用不方便，需进行剂量和血压监控，有氰化物中毒的不良反应，肾功能不全时应用收到限制。多巴酚丁胺由于剂量依赖性增加心率和心律失常不良反应，临床应用受到限制。磷酸二酯酶抑制剂米力农长期应用增加死亡率，无临床应用前景。因而临床需要更多有效治疗急性心衰，改善血液动力学的药物，本文介绍近年来已进行临床试验的或已经被美国FDA批准用于心衰治疗的抗心衰新药的研究进展，包括血管扩张剂基因重组人脑利钠肽(奈西立肽)，内皮素受体阻滞剂Tezosentan，血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(Tolvaptan)，新的正性肌力药钙增敏剂左西孟旦(Levosimendan)，肾素抑制剂阿利吉仑 (Aliskiren)和他汀类药物。
重组人脑利钠肽(rhBNP)奈西立肽(Nesiritide)
BNP是Sudoh于1988年首先在猪脑中发现的一种利钠肽，主要由心室分泌。当心室应力增加、左室肥厚或容量负荷增加时，左心室产生的内源性激素脑钠肽(BNP)，具有扩张动脉、静脉和冠状动脉的特性，从而可降低心脏的前后负荷，增加心排血量(CO)，而无直接的正性肌力作用。奈西立肽是基因重组人脑利钠肽或B型BNP。能有效改善急性失代偿心力衰竭患者的症状，不增加心率，不诱发心律失常。奈西立肽于2001年已在美国上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入充血性心力衰竭的治疗指南。
作用机制：利钠肽通过与利钠肽受体(NPR)结合发挥生物学作用，目前已发现三种跨膜NPR：A型(NPR-A)、B型(NPR-B)和C型(NPR-C),NPR-A和NPR-B以环化鸟苷酸(cGMP)作为第二信使发挥生物活性。BNP主要通过与血管内皮细胞和平滑肌细胞表面的脑纳肽A型受体(NPR-A)结合产生血管扩张作用。(1)通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加而致平滑肌细胞的舒张，cGMP作为第二信使使动脉和静脉扩张。降低心脏前负荷。(2)重组人脑利钠肽可以拮抗心肌细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球过滤率，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用。(3)重组人脑利钠肽可减少肾素和醛固酮分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的升高血压和水潴留的作用，从而降低了循环容量，降低了心脏的前负荷。重组人脑钠肽通过上述作用综合型改善心脏功能，扩张外周阻力血管，消除水钠潴留，从而降低心脏前后负荷，改善心衰症状。
临床试验：奈西立肽(基因重组人脑利钠肽)早期(2000年初)国外的临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉应用奈西立肽(2?g/kg 静脉注射，继以0.01?g/kg/min 静滴3小时)，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP并持续24小时，与安慰剂和硝酸甘油比较，降低PCWP显著优于安慰剂和硝酸甘油；改善呼吸困难和全身情况显著优于安慰剂组。奈西立肽是否能降低死亡率，2004年发表FUSION I试验结果，该试验是第一个评价门诊心衰患者间断静脉滴注奈西立肽疗效的试验。为随机开放研究。入选210例慢性心衰NYHA心功能III-IV级患者。在心衰标准治疗基础上，奈西立肽每周一次，每次在静脉注射一个剂量后静脉滴注4-6 小时，治疗12周，再随诊4周，奈西立肽两种不同剂量和标准治疗进行比较，结果表明奈西立肽未引起肾功能恶化或死亡率增加。高危患者亚组应用奈西立肽后降低死亡率和减少全因住院率(P=0.034)，特别是0.005μg/kg/min组，与标准治疗组比较，死亡率和住院联合终点显著下降(P=0.019)。2005年Sackner-Bernstein 等的研究发现奈西立肽与安慰剂比较，30天死亡率增加；2006年Arora等的研究发现奈西立肽不增加心衰患者30天和180天死亡率；Sackner-Bernstein等发表在2005年Circulation的另一项研究发现奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者，肾功能不全危险增加。因此，奈西立肽治疗急性失代偿心衰患者的疗效和安全性引起争论，需要大规模，有足够力度的随机对照研究评价奈西立肽对心衰患者死亡率和肾、肺功能的影响。2007年公布FUSION II 试验 (The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)结果。此试验为大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究。评价奈西立肽对于慢性失代偿心衰伴肾功能不全的患者是否加重肾功能恶化。991例门诊患者(LVEF<40%，NYHA心功能III级或IV级，肌酐清除率<60ml/min)随机分为奈西立肽(每周1次组和每周2次组)和安慰剂组，奈西立肽每次静滴4-6小时，疗程12周，停药后随诊12周。结果发现奈西立肽未增加30天和180天死亡率，死亡相对危险和因心血管或肾脏原因的住院率与安慰剂比较无显著差异，在奈西立肽治疗顽固失代偿心衰患者的预后疗效方面得到中性结果。奈西立肽也没有引起肾功能恶化，并且没有发现奈西立肽损害肾脏的证据，说明该药的安全性。
基因重组人脑利钠肽(rhBNP)在我国已经研制成功，并作为国家一类新药经临床试验后已批准上市，其商品名为新活素。经一期和二期临床预试验探索新活素的安全有效剂量后用于二期临床试验。我国新活素的二期临床试验为多中心、随机、开放、对照平行试验，评价新活素治疗急性失代偿心力衰竭的疗效和安全性。入选209例急性失代偿心力衰竭患者，分为导管组和非导管组。导管组经漂浮导管进行血液动力学评价，两组均进行临床症状和体征评价。每组随机接受新活素(1.5?g/kg 静脉注射，继以0.0075?g/kg/min静滴)或硝酸甘油静脉滴注，两组静脉滴注时间均为24小时。结果显示两组患者尿量均有显著增加，新活素组的呼吸困难和临床状况好转率显著优于硝酸甘油组；新活素组的肺毛细血管嵌顿压(PWCP)、肺动脉压(PAP)较硝酸甘油组显著下降，而且用药30分钟PWCP和PAP即开始下降，持续24小时。新活素的不良反应主要为无症状性低血压，药物减量后血压迅速恢复。因此试验表明新活素(国产基因重组人脑钠肽)静脉短期用药可快速显著改善急性失代偿心力衰竭患者的血液动力学和临床症状，并且有良好的耐受性和安全性，这与重组人脑钠肽模拟生理过程的作用有关，保证了它的生理耐受性，并能在停药后快速从体内排除，减少了不良反应的发生。
剂量和用法：国外推荐2μg/kg静脉注射，然后以0.01μg/kg/min静脉滴注4-6小时，这样可迅速降低PCWP，并使改善血液动力学和心衰症状的效果持续24小时。我国经过国产基因重组人脑利钠肽(脑活素)的I期和II期临床试验，推荐国产脑活素剂量为1.5?g/kg 静脉注射，继以0.0075?g/kg/min静滴24小时。
不良反应：最常见的不良反应是剂量依赖性低血压，多无症状。
结论：基因重组人脑钠肽作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗，短期静脉用药可迅速降低心脏前后负荷，改善血液动力学和呼吸困难及全身情况，可能发生低血压不良反应，减量后血压恢复正常，用于肾功能不全患者不引起肾功能恶化，安全性和耐受性良好。但是目前尚无证据证明奈西立肽降低心衰患者死亡率。对其预后疗效和对肾肺功能影响的评价，尚需进一步进行大规模、随机对照临床研究。目前美国FDA和我国SFDA批准基因重组人脑钠肽的临床适应症是急性失代偿心力衰竭的辅助治疗。应避免剂量过大发生低血压不良反应，甚至损害肾功能。
内皮素受体阻滞剂 Tezosentan
内皮素-1是内皮衍生的缩血管肽，急性心衰患者血浆内皮素-1水平升高，并且其血桨浓度可预测急性心衰患者的预后。Tezosentan 是一种非选择性内皮素-1受体拮抗剂，为短作用的静脉制剂。急性失代偿心衰患者的初期临床试验表明Tezonsentan 可以改善急性心衰患者的血液动力学，提高心输出量(CO)，降低肺毛细血管嵌顿压(PCWP)以及降低体循环和肺循环阻力。
2003年公布的RITZ-4试验(The Randomized Intravenous Tezosentan)旨在评价Tezosentan对急性失代偿心衰合并急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。193例急性失代偿心衰伴ACS患者入选，随机接受Tezosentan静脉滴注 (25mg/h x 1h，随后50mg/h x 23-47 h) 或安慰剂。主要终点为72小时的死亡、心衰恶化、再发心肌缺血和再发或新的心肌梗死等复合终点。结果二组主要终点无差异，RITZ-4试验说明Tezosentan尽管可改善急性心衰患者的血液动力学，但是并不能改善心衰患者短期预后，不降低72小时死亡率，心衰恶化，心肌缺血和心肌梗死的发生。
2003年4月开始的VERITAS试验(The Value of Endohelin Receptor Inhibition with Tezosentan in Acute Heart Failure Studies)旨在评价Tezosentan是否改善急性心衰患者的预后。此试验包括两个设计相同的双盲、随机、安慰剂对照、同时进行的试验VERITAS-1和VERITAS-2。欧洲、以色列、澳大利亚和北美150个中心参加，1260例急性心衰伴静息性呼吸困难，需静脉用药治疗的住院患者 入选试验。在心衰标准治疗的基础上随机接受Tezosentan 静脉滴注(5mg/h x 30min，然后1mg/h x 24-72h)或相匹配的安慰剂治疗。主要终点为两个试验合并分析的7天死亡率和心衰恶化率；两个试验分别评估的治疗24小时的呼吸困难变化情况。结果Tezosentan与安慰剂比较，主要终点二者无差异，由于Tezosentan无获得明显疗效而于2005年11月终止试验。VERITAS试验未能提供内皮素受体阻滞剂Tezosentan改善急性心衰患者症状和临床预后的证据。
血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦(Tolvaptan)
充血性心力衰竭时，由于水钠潴留，需要应用常规利尿剂，促盐排尿性利尿剂通过抑制肾小管对电解质的重吸收达到利尿目的，结果导致了等电解质紊乱。在充血性心力衰竭加重时，精氨酸血管加压素(抗利尿激素)增加，进而引起心衰加重，因过量的精氨酸血管加压素可导致液体潴留和低钠血症。而常规利尿剂又可导致神经激素激活而进一步刺激血管加压素的不适当释放，导致更多的游离水潴留并使渗透压进一步下降，所以处理失代偿性充血性心力衰竭时的低钠血症较为困难。拮抗精氨酸加压素，使液体排出量比例高于溶质排出量的药物得到临床的期待。
作用机制：精氨酸血管加压素是一种神经肽激素，在循环、盐的稳定中以及血浆渗透压调节中起了重要作用。心衰时血循环的精氨酸血管加压素(AVP)增加，介导 AVP活性的受体存在三种亚型：V(1a)、V(2)和V(1b)。V(1a) 受体位于血管平滑肌细胞和心肌，可引起血管收缩、后负荷增加和心肌肥厚；V(2)受体主要位于肾集合管，介导自由水的吸收；V(1b)受体位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素的水平。AVP对心血管和肾的作用主要通过V(1a)和V(2)受体介导。拮抗V(1a)受体导致血管扩张，拮抗V(2)受体导致不含电解质的自由水的排出。
托伐普坦是一种选择性精氨酸血管加压素V(2)受体拮抗剂，能阻止精氨酸血管加压素(AVP)与肾单位远端的V(2)受体结合，产生排水利尿作用而无电解质丧失。体外试验表明，托伐普坦对人血管加压素V(2)和V(1a) 受体有亲和力，对(1b) 无亲和力。托伐普坦对人V(2)受体的选择性亲和力大约是V(1a) 受体的30倍。与托伐普坦相比，托伐普坦的一些代谢产物与人血管加压素V2和V1a受体也有亲和力，担亲和力较低。其代谢产物没有显示与V1b受体的亲和力。在心衰模型中，托伐普坦只表现出排水利尿作用，不激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，显著降低心脏前负荷，而对后负荷和肾功能无影响。已进行了许多治疗心衰和低钠血症的临床试验，证明托伐普坦在容量负荷过度的心衰患者，能有效减少液体潴留，并纠正低钠。
药代动力学：托伐普坦单次口服5-480mg时托伐普坦的药代动力学呈线性，其平均半衰期范围为3到20小时。达峰浓度时间为1到4小时。在15-120mg剂量范围内托伐普坦的药代动力学也表明呈线性，半衰期为7-11.2小时，达峰时间为2.5-3.3小时。在充血性心衰患者中，托伐普坦的血浆浓度比正常受试者高2-3倍。
临床试验：ACTIV-CHF((Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure)，多中心、双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验。319例心衰加重的住院患者入选，在心衰标准治疗基础上， 随机分为托伐普坦30mg/d，60mg/d，90mg/d以及安慰剂4组，共服药60天。结果在用药24小时和住院期间，所有托伐普坦治疗组和安慰剂相比，体重显著下降，尿量增加。低钠血症患者经托伐普坦治疗，血钠恢复正常。住院期间死亡率和心衰恶化率各治疗组和安慰剂组比较无差异。托伐普坦只有口渴的不良反应，无低血压发生，也无严重不良事件发生。结论：本试验说明在心衰标准治疗基础上，托伐普坦能迅速减轻心衰患者体重，并维持整个住院期间。小剂量和大剂量托伐普坦同样有效。合并低钠血症的患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常。托伐普坦不引起心衰加重和恶化。严重瘀血伴低钠血症或肾功能不全的严重心衰患者从托伐普坦中获益更大。EVEREST 试验 ( the Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure: Outcome study With Tolvaputan) trial，来自北美、南美和欧洲359个中心，入选4133例住院心衰患者，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期预后试验。入院48小时内在心衰标准治疗基础上随机接受托伐普坦30mg/d (n=2072) 和安慰剂(n-=2061),治疗至少60天。主要终点：全因死亡、心衰死亡或心衰住院。次要终点：呼吸困难、体重和水肿。结果：中位随诊时间9.9个月。死亡率托伐普坦组和安慰剂组分别为25.9%和26.3% (P=0.68)；心血管死亡或心衰住院联合终点托伐普坦组和安慰剂组分别为42.0% 和40.2% (p>0.55)。托伐普坦治疗心力衰竭患者显然未能取得长期预后的效果，但托伐普坦显著改善次要终点第一天患者自评的呼吸困难，治疗组第一天体重显著下降和第七天水肿显著改善。原有低钠血症的患者经托伐普坦治疗，血钠明显升高。EVEREST短期疗效试验(Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the EVEREST Clinical Status Trials)评价在心衰标准治疗基础上，托伐普坦是否改善心衰患者住院期间的心衰症状和体征。此试验包括2个试验：试验A(n=2048)，试验B(n=2085)，均为心衰具有充血症状的住院患者，分别随机接受托伐普坦30mg/d和安慰剂。结果显示治疗第1天、第7天或早期出院时体重显著下降，呼吸困难显著改善，试验B第7天或早期出院时水肿显著改善。严重不良反应治疗组和安慰剂组无差异。说明2个试验得到相同的结果，托伐普坦在心衰标准治疗基础上可显著改善心衰症状和体征，而无明显不良反应，不影响血压、心率和电解质。研究表明低钠血症是心衰患者预后不良的标记。在严重心衰患者中约1/4患者合并低钠血症，其死亡率成倍增加。2004年在JAMA发表的ACTIV试验提示心衰患者住院期间低钠血症改善可大大改善预后。心衰患者在标准治疗基础上，经托伐普坦治疗出院时血钠恢复正常的患者与仍有低钠血症的患者比较，死亡率分别为15.6%和30.4%。......（后略) ......
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