甲状腺抗体在自免疫性甲状腺病诊断中的意义.ppt
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参见附件(79KB)。
甲状腺抗体
在自身免疫性甲状腺疾病
诊治中的意义
自身免疫性甲状腺病
* Grave`s 病
* 桥本病
* 特发性粘液性水肿
* 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎
甲状腺特异性抗体
* 促甲状腺激素受体抗体(TRAb)
* 甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)
* 甲状腺球蛋白抗体(TGAb)
* 抗钠/碘同向转运体抗体
* 甲状腺激素抗体
* 抗GP330抗体
* 抗半乳糖抗体
* 抗G2s抗体
* 第二胶质抗体(C2Ab)
* Fragraeus细胞表面抗体
* 抗自身免疫性甲状腺疾病相关抗原抗体
* 抗ID蛋白抗体
* 抗热休克蛋白抗体
* 抗微管蛋白抗体
* 抗70ku蛋白抗体
一、促甲状腺激素受体抗体
ThyrotropinReceptorAntibody，TRAb
TRAb是一组多克隆抗体
* 甲状腺刺激性抗体(ThyroidStimulatingAntibody，TSAb)
* TSH结合阻断免疫球蛋白(TSHBindingInhibitoryImmunoglobulin，TBII)。
TSAb亚类的调节作用
甲状腺细胞生长调节
* 腺苷酸环化酶(AC)-cAMP
* 磷脂酶A2-AA
甲状腺激素合成
* 磷脂酶C-Ca 2+
TBII作用机制
* 与受体结合后通过改变受体的空间立体构型直接阻断TSH与受体的结合
* 抑制TSH结合后腺苷酸环化酶的活化效应
TRAb与Fas /FasL
* TSH可以通过cAMP途径增强细胞-基质间的粘附和增强细胞周期循环，抑制Fas抗原在甲状腺细胞的表达。
* TSAb可以抑制甲状腺细胞Fas抗原的表达，引起甲状腺肿大
* TBAb具有拮抗TSH的作用，造成甲状腺破坏及萎缩
自身免疫性甲状腺疾病的多样性
各种甲状腺自身抗体水平的平衡关系决定着临床表型及相互演变
TRAb的诊断价值
1.甲亢的病因诊断
* 用细胞生物分析法测定cAMP，未经治疗的Graves病TSAb和TBII的阳性率高达70~90%以上。
* 随着对TRAb对甲状腺细胞调控途径认识的深入，阳性检出率可能更高。
2. Graves病临床疗效的观察
* TRAb的测定可作为甲亢治疗药物如抗甲状腺药、甲状腺激素、免疫调节剂对免疫缓解的临床观察指标。
3.预测Graves病复发
* GD缓解停药时TRAb的水平与复发密切相关，停药时TRAb水平越高，复发的可能性越大，复发时间越早。
4.预测胎儿、新生儿甲亢
* 妊娠妇女患Graves病时母体TRAb常为阳性，很容易通过胎盘进入胎儿，引起胎儿、新生儿甲亢。
* 母体曾患Graves病经131I 或手术治疗，甲功正常后TRAb仍可在较长时期为阳性，妊娠后可能造成胎儿甲亢。
5.预测Graves病倾向：
* Graves病患者家属中测得TRAb，今后有可能发展成为Graves病。
6.特发性甲减的诊断
* TBII对TSHR的封闭作用导致甲减及甲状腺萎缩
* TBII可作为特发性甲减诊断及临床疗效观察的指标。
二、甲状腺过氧化物酶抗体
Thyroid Peroxidase AntibodyTPO-Ab
TPOAb主要致病作用
* 补体依赖的细胞毒性作用
(CDC)
* 抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)
* TPOAb抑制甲状腺激素合成
1、补体依赖的细胞毒性作用
* TPOAb具有结合补体的作用，补体可在膜攻击复合物的作用下被激活，引起甲状腺细胞损伤。
早期甲状腺细胞的抵抗
IL-1、IFN-γ、TNF
CD59
膜攻击复合物抑制蛋白
防止终末补体产物插入甲状腺细胞膜
受损后甲状腺细胞的反应
反应性氧代谢产物、前列腺素E2、IL-l、IL-6
甲状腺细胞损伤 淋巴细胞激活
2、抗体依赖细胞介导细胞毒作用
* TPO被隔绝于甲状腺细胞顶部，抗体参与ADCC之前需要依赖某些类型的甲状腺细胞损伤。如T细胞介导的甲状腺细胞损伤、极性倒置、及B淋巴细胞侵入甲状腺滤泡等。
3、TPOAb抑制甲状腺激素合成
* TPOAb与TPO结合后可以抑制TPO酶活性，使甲状腺激素合成减少，因而在AITD发病中起一定作用
甲状腺球蛋白过氧化物酶抗体(TGPOAb)
* 与TG和TPO均有反应，称为双特异性抗体。
* TPO、TG具有共同抗原决定簇。
* 主要存在于高滴度TGAb、TPOAb患者体内，是TGAb中的一个亚类。
TGPOAb致病作用
* 在桥本病时TGPOAb可能具有独特的致病作用
* 该抗体在桥本病(439例)为40.3%；在Graves病(647例)为34.5%；不明原因甲状腺炎(44例)。
甲状腺自身抗体阴性的桥本病
* 血清抗体阴性，但甲状腺内有TPO-Ab和TGAb产生。说明其发病机制有所不同。
正常人TPO-Ab和TGAb
* 正常人血清TPO-Ab和TGAb的阳性率为1~10%
* 随着年龄的增长，尤其是女性，检出率逐渐增加
* 隐性甲状腺炎
三、甲状腺球蛋白抗体
Thyroglobulin Antibody TGAb
甲状腺球蛋白抗体亚类
* 包括IgGl、IgG2、IgG3、IgG4 四个亚类
* 以IgGl和IgG4占优势，但以IgG2功能活性最高。
TGAb致病机制
1、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)
TGAb与甲状腺球蛋白(TG)结合后，可以通过Fc受体与结合抗体的相互作用激活NK细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏。
2、TGAb具有蛋白分解酶的活性
* 血中TG的减少可以降低机体免疫系统对TG的暴露，对TG的自体免疫反应减弱。
* 甲状腺中TG减少导致甲状腺激素合成不足。
* 与TG无关的蛋白发生水解，造成甲状腺组织的损害。
3、TGAb影响TG抗原的摄取、加工
* 在AlTD患者， TGAb对T细胞抗原决定簇的产生呈现增强效应，是加重疾病
* 对非显性T细胞抗原决定簇自身免疫反应的扩大，从而导致AITD的发生及加重
TPO-Ab和TGAb的诊断价值
1.桥本病的诊断
* 桥本病患者的TPO-Ab和TGAb阳性率高达80~90%，是桥本病重要诊断依据
* 抗体滴度与其甲状腺内淋巴细胞侵润程度呈正相关，是临床疗效观察的重要指标
儿童桥本病的特点
* 多见于9~13岁，占甲状腺肿大的40%
* 甲状腺质地不及成人韧，少结节
* TPO-Ab和TGAb滴度较成人低，甚至阴性。
* 儿童桥本病活检为淋巴细胞型(成年多为嗜酸细胞型，老年多为纤维化型)。
2. Graves病的预后
* Graves病TPO-Ab和TGAb阴性的患者药物治疗后复发率高于TPO-Ab和TGAb阳性者，分别为39%和11%
* TPO-Ab和TGAb阳性的Graves病患者同位素治疗后，甲减的发生率明显高于阴性患者。
3.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎
* 散发性甲状腺炎TPO-Ab和TGAb阳性者50%
* 产后甲状腺炎阳性者80%，甲状腺摄碘率的检查受到限制，TPO-Ab和TGAb测定有助于诊断。
四、钠碘共转体抗体
钠碘共转体
* NIS位于甲状腺上皮细胞基底膜
* 钠/钾ATP酶产生的Na+阶差，在Na+顺电化学梯度内流时，碘与钠偶联，以碘:钠1:2的方式，同时进入甲状腺细胞。
* 甲状腺内的碘含量为血浆的20-100倍。
人甲状腺钠碘共转体(hNIS)
* 基因位于19号染色体上(l9p12-13·2)
* 整个编码区由15个外显子及14个内含子构成，其开放阅读框架为1929个核苷酸
* 编码643个氨基酸，分子量大约为68.7ku。
甲状腺钠碘共转体的调节
* 甲状腺转录因子-l(TF-l) 通过激活启动子NUE，参与甲状腺NlS的特异表达。
* TSH的作用涉及转录和翻译两个过程参与NlS的基因的表达，及翻译后的修饰过程，包括磷酸化或寡聚状态的改变。
AITD的NlS的表达
* Graves病患者甲状腺NlS的表达增加3-4倍，TSI通过cAMP介导,促进NIS的表达。
* 桥本甲状腺炎患者则表达减少。TBII抑制NIS表达的，这可能在HT早期甲状腺细胞尚未破坏时具有一定的意义。
NIS抗体
* 84%的GD患者及15%的HT患者血清中存在NIS抗体
* NIS与已知的甲状腺抗原TG、TPO、TSHR之间存在同源性
* NIS与链球菌、疱疹病毒蛋白质之间也存在同源性
五、甲状腺激素抗体
甲状腺激素抗体与AITD
* 桥本病患者中T4 抗体阳性的占7.9%
* 未经治疗的Graves病患者T3抗体阳性的占4.3%~27%，经ATD治疗后75%的患者抗体转阴。
* T3抗体阳性者TGA均阳性；而TGA阳性者中仅有1/3的患者T3抗体阳性，提示T3抗体可能是 TGA的一个亚类。
甲状腺激素抗体作用
* 甲状腺激素抗体可以不同程度地影响甲状腺激素的代谢，与部分患者甲状腺功能减退有关。
* 可干扰血清TT3、TT4、FT3、FT4 的检测。
甲状腺激素抗体对检测干扰
* 以单抗体RIA测定时，由于125I-T3 或125I-T4的结合量增加，经PEG或活性炭处理后，沉淀中的放射性计数增加，造成T3、T4值低于实际水平。
* 双抗体法测定时，甲状腺激素抗体与甲状腺激素结合虽然可使 125I-T3 或125I-T4的结合量增加，但经第二抗体作用后，后者只能识别特异性第一抗体，而与人类自身抗体不能结合，沉淀中的放射性计数减低，从而造成甲状腺激素水平假性升高。
* 在固相RIA中血中甲状腺激素抗体竞争性地抑制预先包被的甲状腺激素抗体，与125I-T3 或125I-T4的结合，造成甲状腺激素水平假性升高。
* 由于甲状腺激素抗体对甲状腺激素水平测定的干扰，可能造成T3型甲亢、T4型甲亢、甲状腺激素抵抗综合症等的错误诊断。
* 参考TSH水平或TRH兴奋试验了解患者甲状腺功能状态
甲状腺抗体
在自身免疫性甲状腺疾病
诊治中的意义
自身免疫性甲状腺病
* Grave`s 病
* 桥本病
* 特发性粘液性水肿
* 亚急性淋巴细胞性甲状腺炎
甲状腺特异性抗体
* 促甲状腺激素受体抗体(TRAb)
* 甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)
* 甲状腺球蛋白抗体(TGAb)
* 抗钠/碘同向转运体抗体
* 甲状腺激素抗体
* 抗GP330抗体
* 抗半乳糖抗体
* 抗G2s抗体
* 第二胶质抗体(C2Ab)
* Fragraeus细胞表面抗体
* 抗自身免疫性甲状腺疾病相关抗原抗体
* 抗ID蛋白抗体
* 抗热休克蛋白抗体
* 抗微管蛋白抗体
* 抗70ku蛋白抗体
一、促甲状腺激素受体抗体
ThyrotropinReceptorAntibody，TRAb
TRAb是一组多克隆抗体
* 甲状腺刺激性抗体(ThyroidStimulatingAntibody，TSAb)
* TSH结合阻断免疫球蛋白(TSHBindingInhibitoryImmunoglobulin，TBII)。
TSAb亚类的调节作用
甲状腺细胞生长调节
* 腺苷酸环化酶(AC)-cAMP
* 磷脂酶A2-AA
甲状腺激素合成
* 磷脂酶C-Ca 2+
TBII作用机制
* 与受体结合后通过改变受体的空间立体构型直接阻断TSH与受体的结合
* 抑制TSH结合后腺苷酸环化酶的活化效应
TRAb与Fas /FasL
* TSH可以通过cAMP途径增强细胞-基质间的粘附和增强细胞周期循环，抑制Fas抗原在甲状腺细胞的表达。
* TSAb可以抑制甲状腺细胞Fas抗原的表达，引起甲状腺肿大
* TBAb具有拮抗TSH的作用，造成甲状腺破坏及萎缩
自身免疫性甲状腺疾病的多样性
各种甲状腺自身抗体水平的平衡关系决定着临床表型及相互演变
TRAb的诊断价值
1.甲亢的病因诊断
* 用细胞生物分析法测定cAMP，未经治疗的Graves病TSAb和TBII的阳性率高达70~90%以上。
* 随着对TRAb对甲状腺细胞调控途径认识的深入，阳性检出率可能更高。
2. Graves病临床疗效的观察
* TRAb的测定可作为甲亢治疗药物如抗甲状腺药、甲状腺激素、免疫调节剂对免疫缓解的临床观察指标。
3.预测Graves病复发
* GD缓解停药时TRAb的水平与复发密切相关，停药时TRAb水平越高，复发的可能性越大，复发时间越早。
4.预测胎儿、新生儿甲亢
* 妊娠妇女患Graves病时母体TRAb常为阳性，很容易通过胎盘进入胎儿，引起胎儿、新生儿甲亢。
* 母体曾患Graves病经131I 或手术治疗，甲功正常后TRAb仍可在较长时期为阳性，妊娠后可能造成胎儿甲亢。
5.预测Graves病倾向：
* Graves病患者家属中测得TRAb，今后有可能发展成为Graves病。
6.特发性甲减的诊断
* TBII对TSHR的封闭作用导致甲减及甲状腺萎缩
* TBII可作为特发性甲减诊断及临床疗效观察的指标。
二、甲状腺过氧化物酶抗体
Thyroid Peroxidase AntibodyTPO-Ab
TPOAb主要致病作用
* 补体依赖的细胞毒性作用
(CDC)
* 抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC)
* TPOAb抑制甲状腺激素合成
1、补体依赖的细胞毒性作用
* TPOAb具有结合补体的作用，补体可在膜攻击复合物的作用下被激活，引起甲状腺细胞损伤。
早期甲状腺细胞的抵抗
IL-1、IFN-γ、TNF
CD59
膜攻击复合物抑制蛋白
防止终末补体产物插入甲状腺细胞膜
受损后甲状腺细胞的反应
反应性氧代谢产物、前列腺素E2、IL-l、IL-6
甲状腺细胞损伤 淋巴细胞激活
2、抗体依赖细胞介导细胞毒作用
* TPO被隔绝于甲状腺细胞顶部，抗体参与ADCC之前需要依赖某些类型的甲状腺细胞损伤。如T细胞介导的甲状腺细胞损伤、极性倒置、及B淋巴细胞侵入甲状腺滤泡等。
3、TPOAb抑制甲状腺激素合成
* TPOAb与TPO结合后可以抑制TPO酶活性，使甲状腺激素合成减少，因而在AITD发病中起一定作用
甲状腺球蛋白过氧化物酶抗体(TGPOAb)
* 与TG和TPO均有反应，称为双特异性抗体。
* TPO、TG具有共同抗原决定簇。
* 主要存在于高滴度TGAb、TPOAb患者体内，是TGAb中的一个亚类。
TGPOAb致病作用
* 在桥本病时TGPOAb可能具有独特的致病作用
* 该抗体在桥本病(439例)为40.3%；在Graves病(647例)为34.5%；不明原因甲状腺炎(44例)。
甲状腺自身抗体阴性的桥本病
* 血清抗体阴性，但甲状腺内有TPO-Ab和TGAb产生。说明其发病机制有所不同。
正常人TPO-Ab和TGAb
* 正常人血清TPO-Ab和TGAb的阳性率为1~10%
* 随着年龄的增长，尤其是女性，检出率逐渐增加
* 隐性甲状腺炎
三、甲状腺球蛋白抗体
Thyroglobulin Antibody TGAb
甲状腺球蛋白抗体亚类
* 包括IgGl、IgG2、IgG3、IgG4 四个亚类
* 以IgGl和IgG4占优势，但以IgG2功能活性最高。
TGAb致病机制
1、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)
TGAb与甲状腺球蛋白(TG)结合后，可以通过Fc受体与结合抗体的相互作用激活NK细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏。
2、TGAb具有蛋白分解酶的活性
* 血中TG的减少可以降低机体免疫系统对TG的暴露，对TG的自体免疫反应减弱。
* 甲状腺中TG减少导致甲状腺激素合成不足。
* 与TG无关的蛋白发生水解，造成甲状腺组织的损害。
3、TGAb影响TG抗原的摄取、加工
* 在AlTD患者， TGAb对T细胞抗原决定簇的产生呈现增强效应，是加重疾病
* 对非显性T细胞抗原决定簇自身免疫反应的扩大，从而导致AITD的发生及加重
TPO-Ab和TGAb的诊断价值
1.桥本病的诊断
* 桥本病患者的TPO-Ab和TGAb阳性率高达80~90%，是桥本病重要诊断依据
* 抗体滴度与其甲状腺内淋巴细胞侵润程度呈正相关，是临床疗效观察的重要指标
儿童桥本病的特点
* 多见于9~13岁，占甲状腺肿大的40%
* 甲状腺质地不及成人韧，少结节
* TPO-Ab和TGAb滴度较成人低，甚至阴性。
* 儿童桥本病活检为淋巴细胞型(成年多为嗜酸细胞型，老年多为纤维化型)。
2. Graves病的预后
* Graves病TPO-Ab和TGAb阴性的患者药物治疗后复发率高于TPO-Ab和TGAb阳性者，分别为39%和11%
* TPO-Ab和TGAb阳性的Graves病患者同位素治疗后，甲减的发生率明显高于阴性患者。
3.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎
* 散发性甲状腺炎TPO-Ab和TGAb阳性者50%
* 产后甲状腺炎阳性者80%，甲状腺摄碘率的检查受到限制，TPO-Ab和TGAb测定有助于诊断。
四、钠碘共转体抗体
钠碘共转体
* NIS位于甲状腺上皮细胞基底膜
* 钠/钾ATP酶产生的Na+阶差，在Na+顺电化学梯度内流时，碘与钠偶联，以碘:钠1:2的方式，同时进入甲状腺细胞。
* 甲状腺内的碘含量为血浆的20-100倍。
人甲状腺钠碘共转体(hNIS)
* 基因位于19号染色体上(l9p12-13·2)
* 整个编码区由15个外显子及14个内含子构成，其开放阅读框架为1929个核苷酸
* 编码643个氨基酸，分子量大约为68.7ku。
甲状腺钠碘共转体的调节
* 甲状腺转录因子-l(TF-l) 通过激活启动子NUE，参与甲状腺NlS的特异表达。
* TSH的作用涉及转录和翻译两个过程参与NlS的基因的表达，及翻译后的修饰过程，包括磷酸化或寡聚状态的改变。
AITD的NlS的表达
* Graves病患者甲状腺NlS的表达增加3-4倍，TSI通过cAMP介导,促进NIS的表达。
* 桥本甲状腺炎患者则表达减少。TBII抑制NIS表达的，这可能在HT早期甲状腺细胞尚未破坏时具有一定的意义。
NIS抗体
* 84%的GD患者及15%的HT患者血清中存在NIS抗体
* NIS与已知的甲状腺抗原TG、TPO、TSHR之间存在同源性
* NIS与链球菌、疱疹病毒蛋白质之间也存在同源性
五、甲状腺激素抗体
甲状腺激素抗体与AITD
* 桥本病患者中T4 抗体阳性的占7.9%
* 未经治疗的Graves病患者T3抗体阳性的占4.3%~27%，经ATD治疗后75%的患者抗体转阴。
* T3抗体阳性者TGA均阳性；而TGA阳性者中仅有1/3的患者T3抗体阳性，提示T3抗体可能是 TGA的一个亚类。
甲状腺激素抗体作用
* 甲状腺激素抗体可以不同程度地影响甲状腺激素的代谢，与部分患者甲状腺功能减退有关。
* 可干扰血清TT3、TT4、FT3、FT4 的检测。
甲状腺激素抗体对检测干扰
* 以单抗体RIA测定时，由于125I-T3 或125I-T4的结合量增加，经PEG或活性炭处理后，沉淀中的放射性计数增加，造成T3、T4值低于实际水平。
* 双抗体法测定时，甲状腺激素抗体与甲状腺激素结合虽然可使 125I-T3 或125I-T4的结合量增加，但经第二抗体作用后，后者只能识别特异性第一抗体，而与人类自身抗体不能结合，沉淀中的放射性计数减低，从而造成甲状腺激素水平假性升高。
* 在固相RIA中血中甲状腺激素抗体竞争性地抑制预先包被的甲状腺激素抗体，与125I-T3 或125I-T4的结合，造成甲状腺激素水平假性升高。
* 由于甲状腺激素抗体对甲状腺激素水平测定的干扰，可能造成T3型甲亢、T4型甲亢、甲状腺激素抵抗综合症等的错误诊断。
* 参考TSH水平或TRH兴奋试验了解患者甲状腺功能状态
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