慢性粒细胞白血病治疗现状.ppt
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慢性粒细胞治疗现状
* 慢性粒细胞白血病是一种起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，它累及粒系、红系、巨核系、B-淋巴细胞系，某些时候甚至累及T-淋巴细胞系，表现为外周血白细胞极度增多，并出现幼稚细胞，嗜碱性粒细胞增多，常常有血小板增多和显著的脾大，它与真红、原发性血小板增多症，原发性骨髓纤维化同属骨髓增殖性疾病。
*CGL通常根据病情，末梢血及骨髓中幼稚细胞的比例，染色体的改变等将之分为慢性期、加速期和急变期。
*发病机理：
* 本病最大的特点是特异性的ph染色体，它是由于9号与22号染色体长臂各有一段发生断裂和互相移位所形成，结果是9号染色体的abl原癌基因移至22号染色体断裂点bcr基因，形成一个异常的融合基因bcr/abl，该基因表达高酪氨酸激酶活性，使细胞内信号发生改变，导致细胞的异常增生，分化受阻和凋亡不能。
慢性粒细胞性白血病的治疗
一、化学药物治疗
* 1.白消安:甲烷磺酸烷化剂 ,细胞周期非特异性药物 对非增殖期细胞也有效，无即时副作用，但可发生严重骨髓抑制，主要副作用是皮肤色素沉着、停经、干燥综合征、肺纤维化，加重加快骨髓纤维化？
* 2.羟基脲: 核苷酸还原酶的抑制剂，可阻止DNA合成,慢性期加速期均可应用,起效快但维持时间短, Ph 染色体不能减少,副作用轻骨髓抑制可逆。
* 3.靛玉红及异靛甲吲哚类化合物缓解率亦较高，但不能延迟急不变，前者副反应主要是腹痛腹泻，有时便血，后者较轻，此二药宜作维持治疗用药。
* 4.其他：二溴甘露醇 、二去水卫矛醇，6-Mp、 6-TG、 MTX、 Ara-c 、三尖杉等，各有特点，但与上述药物相比无优势。
* 5.砷剂及其他中药：三氧化二砷及 硫化砷等，可通过减少BCR/ABL 蛋白酪氨酸磷酸化和下调JAK2蛋白的表达，而干扰致癌信号的传导，引起细胞凋亡，亦可试用，但剂量尚难界定，疗效亦不突出，此类药物有青黄片，牛黄解毒片，六神丸，梅花点舌丹以及三氧化二砷针剂等。
二、生物制剂
* 1.干扰素：以IFN-α-2b较常用，亦可用IFN-γ。 300万单位-500万单位/m2，每天或隔天肌注，除可达到血液学缓解外，尚有一部分人可达到遗传学缓解(包括完全缓解和部分缓解)
* 治疗机理：
* 1、诱导恶性克隆细胞凋亡并抑制其增殖；
* 2、通过调节细胞间粘附分子来控制恶性克隆的生长；
* 3、对细胞生长途径中其他的调节分子的影响。
* 单用IFN-α治疗，病人血液学缓解速度慢且获得遗传学缓解者仅15-20%，故常与其他药物合用，经筛选多与小剂量Ara-c合用，遗传学缓解率提高，与传统化疗药物相比，生存期要明显长，为5.5年-8.8年不等。
*IFN-α的副作用：分为早期毒性和晚期毒性，前者为畏寒、发热、流感样症状，后者为虚弱、体重下降、白细胞减少，肝肾损害、脱发、骨骼肌肉疼痛、甲低、抑郁、神经毒性等，减量时可减轻，一部分人不能耐受。
*另外，对在干细胞移植前用干扰素是否会影响移植的成功尚无定论。
* 近来NCCNCML治疗指南上已经不推荐IFN为CML治疗的一线主要选择。
* 2.白介素2(IL-2)：主要治疗加速、急变期的CML，既往报道急变期的CML只能存活4个月，用IL-2后，平均存活22个月，推荐剂量是1×106/m2连用5天，毒性病人可耐受。
* 三、基因治疗：目前尚处于实验阶段。
四、造血干细胞移植：
* 1.自体移植：效果优于常规化疗。
* 2.异基因移植：目前认为异基因造血干细胞移植仍是根治CML的治疗手段，慢性期，加速器，急变期移植后的复发率分别是20% 、50%和70%，但移植相关风险和GVHD亦不能轻视。
*3.供体淋巴细胞输入：作为一种过继免疫的治疗方法，对移植后复发的病例可能提供GVL作用。
五、切脾及脾区照射
* 以前有人用，但目前认为弊大于利，已很少用，但有的情况下可解除脾亢，减少输血及血小板输注，仍可以考虑，照射可缓解迅速脾肿大时的疼痛，亦可作为一种姑息治疗办法。
六、分子靶向治疗
* 甲磺酸伊马替尼(Im)：
它是一种强有力的bcr/abl基因产物抑制剂，代表了当前CML治疗的主要进展，它是通过计算机辅助设计，人工合成的一种低分子量的苯氨嘧啶复合物，能竞争性地抑制ATP或底物与酪氨酸激酶催化中心结合，阻止酪氨酸激酶活化而发挥靶向作用，它是第一个可使CML达到分子效应的药物。
* 20世纪末，国际多中心Ⅱ期临床1000多例证明Im对用IFN-α治疗无效或不能耐受的CML慢性期，加速期，急变期的完全血液学缓解率分别为95% 、34%和8%，完全遗传学缓解率分别为41% 、17%和7%，进展率分别是11% 、40%和80%，不良反应多可控制，严重不良反应各期分别为1% 、2%和5%，说明其是有效并安全的。
* 2001年5月美国FDA批准该药用于IFN-α治疗失效的CML 。2004年NCCN治疗指南中已确立了一线地位。
*北大血研所167例资料显示：各期的完全遗传学缓解率分别为80.8%、29.0%、和9.4%，患者生活质量较高。
伊马替尼用药时应注意的问题
* 一、足量与连续用药：最低有效剂量300mg/d，标准剂量为400mg/d(慢性期)，加速期和急变期可加至600-800mg/d，最高为1g/d，低于300mg/d，疗效明显下降，大于1g/d，则难以耐受，有资料显示剂量较大者疗效较佳。用药过程中不应随意减少或中断。
* 二、获遗传学缓解后可否停药？
Im是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向基因产物为bcr-abl p210或p190 ，但它并不能逆转疾病基因，即使达到完全分子学缓解，体内仍有CML细胞，继续用药能否完全清除CML细胞，还没有证据。有研究发现持续遗传学缓解2年以上的患者虽持续治疗，但其骨髓中的CD34+细胞仍为bcr-abl阳性，停药半年至1.5年后可复发，故应长期持续用药。
*三、定期要监测血液学、遗传学和分子生物学效应，以判定疗效。
* 目前疗效欠佳的标准为：在单药400mg/d治疗6-12月出现下列情况之一：
* a.3 月未达血液学缓解；
* b . 6 个月无明显遗传学效应；
* c . 1 年未获主要遗传学缓解；
* d . 1 年bcr-abl 比值下降未达3 个对数级；
* e . bcr-abl 比值上升2 倍，检出ABL 激酶点突变，则应调整剂量或停药或改换治疗。
四、副作用
* 主要有骨髓抑制：恶心、水肿、肌肉痉挛、关节疼痛、腹泻、皮疹、体重增加、乏力。大多数不需要特殊处理。
* 水肿：眼睑水肿可能持续存在，不一定要处理，胸腹水及心包积液要停药并加利尿药。
* 皮肤过敏：多在治疗初期，瘙痒，红疹，亦有剥脱性皮炎，只有极个别需终止治疗。
* 肝损：多在原有肝病者，加用保肝药措施可减轻。
* 血液学不良反应：多在治疗开始1-2月发生，以粒细胞减少或血小板减少为多，少数有贫血。严重的不良反应多发生在加速期和急变期，且有的急变期的病人停药后可发生反跳。
*慢性期的病人血液系统反应多在减量或停药1-3周后恢复，仅个别较顽固。可加用EPO或者G-CSF尽量以不中断治疗为宜。
中性粒细胞减少处理
* 3-4级中性粒细胞减少(ANC〈1000/ mm3)；停药至ANC≥1500/ mm3。
* 如停药2周内ANC恢复，恢复用药，原剂量。
* 如停药后ANC〈1000/mm3持续超过2周，恢复用药时原剂量减量25%-30%(不低于300mg)。
血小板减少处理
* 3-4级血小板减少(血小板〈50000/ mm3)；停药至血小板≥75000 mm3
* 如停药2周内血小板恢复，恢复用药，药量为原量。
* 如停药后〈50000/mm3持续超过2周，恢复用药量为原剂量25%-33%(不低于300mg 。
耐药
* 通用的定义：
* 原发性：
A、≥300mg/d治疗3个月未达血液学缓解；
B、≥400mg/d治疗3个月未达Ph+细胞<65%；
C、≥400mg/d治疗6个月未达Ph+细胞<35%；≥12个月未达Ph+细胞为0。
耐药
* 继发性：
血液学复发；ph染色体重现，间隔≥3个月查ph染色体增加≥30%，出现新的ph阳性克隆异常系列检查时bcr-abc比值上升≥1个对数级。
Im耐药的应对措施
* 1、加量或停药：对bcr-abc基因扩增或某些点突变增量可克服耐药，但对p-loop点突变无效，也有停药有效的报告。
* 2、加用或改用其他化疗；
* 3、移植；
* 4、第二代药物：达沙替尼。
慢性粒细胞治疗现状
* 慢性粒细胞白血病是一种起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病，它累及粒系、红系、巨核系、B-淋巴细胞系，某些时候甚至累及T-淋巴细胞系，表现为外周血白细胞极度增多，并出现幼稚细胞，嗜碱性粒细胞增多，常常有血小板增多和显著的脾大，它与真红、原发性血小板增多症，原发性骨髓纤维化同属骨髓增殖性疾病。
*CGL通常根据病情，末梢血及骨髓中幼稚细胞的比例，染色体的改变等将之分为慢性期、加速期和急变期。
*发病机理：
* 本病最大的特点是特异性的ph染色体，它是由于9号与22号染色体长臂各有一段发生断裂和互相移位所形成，结果是9号染色体的abl原癌基因移至22号染色体断裂点bcr基因，形成一个异常的融合基因bcr/abl，该基因表达高酪氨酸激酶活性，使细胞内信号发生改变，导致细胞的异常增生，分化受阻和凋亡不能。
慢性粒细胞性白血病的治疗
一、化学药物治疗
* 1.白消安:甲烷磺酸烷化剂 ,细胞周期非特异性药物 对非增殖期细胞也有效，无即时副作用，但可发生严重骨髓抑制，主要副作用是皮肤色素沉着、停经、干燥综合征、肺纤维化，加重加快骨髓纤维化？
* 2.羟基脲: 核苷酸还原酶的抑制剂，可阻止DNA合成,慢性期加速期均可应用,起效快但维持时间短, Ph 染色体不能减少,副作用轻骨髓抑制可逆。
* 3.靛玉红及异靛甲吲哚类化合物缓解率亦较高，但不能延迟急不变，前者副反应主要是腹痛腹泻，有时便血，后者较轻，此二药宜作维持治疗用药。
* 4.其他：二溴甘露醇 、二去水卫矛醇，6-Mp、 6-TG、 MTX、 Ara-c 、三尖杉等，各有特点，但与上述药物相比无优势。
* 5.砷剂及其他中药：三氧化二砷及 硫化砷等，可通过减少BCR/ABL 蛋白酪氨酸磷酸化和下调JAK2蛋白的表达，而干扰致癌信号的传导，引起细胞凋亡，亦可试用，但剂量尚难界定，疗效亦不突出，此类药物有青黄片，牛黄解毒片，六神丸，梅花点舌丹以及三氧化二砷针剂等。
二、生物制剂
* 1.干扰素：以IFN-α-2b较常用，亦可用IFN-γ。 300万单位-500万单位/m2，每天或隔天肌注，除可达到血液学缓解外，尚有一部分人可达到遗传学缓解(包括完全缓解和部分缓解)
* 治疗机理：
* 1、诱导恶性克隆细胞凋亡并抑制其增殖；
* 2、通过调节细胞间粘附分子来控制恶性克隆的生长；
* 3、对细胞生长途径中其他的调节分子的影响。
* 单用IFN-α治疗，病人血液学缓解速度慢且获得遗传学缓解者仅15-20%，故常与其他药物合用，经筛选多与小剂量Ara-c合用，遗传学缓解率提高，与传统化疗药物相比，生存期要明显长，为5.5年-8.8年不等。
*IFN-α的副作用：分为早期毒性和晚期毒性，前者为畏寒、发热、流感样症状，后者为虚弱、体重下降、白细胞减少，肝肾损害、脱发、骨骼肌肉疼痛、甲低、抑郁、神经毒性等，减量时可减轻，一部分人不能耐受。
*另外，对在干细胞移植前用干扰素是否会影响移植的成功尚无定论。
* 近来NCCNCML治疗指南上已经不推荐IFN为CML治疗的一线主要选择。
* 2.白介素2(IL-2)：主要治疗加速、急变期的CML，既往报道急变期的CML只能存活4个月，用IL-2后，平均存活22个月，推荐剂量是1×106/m2连用5天，毒性病人可耐受。
* 三、基因治疗：目前尚处于实验阶段。
四、造血干细胞移植：
* 1.自体移植：效果优于常规化疗。
* 2.异基因移植：目前认为异基因造血干细胞移植仍是根治CML的治疗手段，慢性期，加速器，急变期移植后的复发率分别是20% 、50%和70%，但移植相关风险和GVHD亦不能轻视。
*3.供体淋巴细胞输入：作为一种过继免疫的治疗方法，对移植后复发的病例可能提供GVL作用。
五、切脾及脾区照射
* 以前有人用，但目前认为弊大于利，已很少用，但有的情况下可解除脾亢，减少输血及血小板输注，仍可以考虑，照射可缓解迅速脾肿大时的疼痛，亦可作为一种姑息治疗办法。
六、分子靶向治疗
* 甲磺酸伊马替尼(Im)：
它是一种强有力的bcr/abl基因产物抑制剂，代表了当前CML治疗的主要进展，它是通过计算机辅助设计，人工合成的一种低分子量的苯氨嘧啶复合物，能竞争性地抑制ATP或底物与酪氨酸激酶催化中心结合，阻止酪氨酸激酶活化而发挥靶向作用，它是第一个可使CML达到分子效应的药物。
* 20世纪末，国际多中心Ⅱ期临床1000多例证明Im对用IFN-α治疗无效或不能耐受的CML慢性期，加速期，急变期的完全血液学缓解率分别为95% 、34%和8%，完全遗传学缓解率分别为41% 、17%和7%，进展率分别是11% 、40%和80%，不良反应多可控制，严重不良反应各期分别为1% 、2%和5%，说明其是有效并安全的。
* 2001年5月美国FDA批准该药用于IFN-α治疗失效的CML 。2004年NCCN治疗指南中已确立了一线地位。
*北大血研所167例资料显示：各期的完全遗传学缓解率分别为80.8%、29.0%、和9.4%，患者生活质量较高。
伊马替尼用药时应注意的问题
* 一、足量与连续用药：最低有效剂量300mg/d，标准剂量为400mg/d(慢性期)，加速期和急变期可加至600-800mg/d，最高为1g/d，低于300mg/d，疗效明显下降，大于1g/d，则难以耐受，有资料显示剂量较大者疗效较佳。用药过程中不应随意减少或中断。
* 二、获遗传学缓解后可否停药？
Im是一个特异性的信号传导阻滞剂，靶向基因产物为bcr-abl p210或p190 ，但它并不能逆转疾病基因，即使达到完全分子学缓解，体内仍有CML细胞，继续用药能否完全清除CML细胞，还没有证据。有研究发现持续遗传学缓解2年以上的患者虽持续治疗，但其骨髓中的CD34+细胞仍为bcr-abl阳性，停药半年至1.5年后可复发，故应长期持续用药。
*三、定期要监测血液学、遗传学和分子生物学效应，以判定疗效。
* 目前疗效欠佳的标准为：在单药400mg/d治疗6-12月出现下列情况之一：
* a.3 月未达血液学缓解；
* b . 6 个月无明显遗传学效应；
* c . 1 年未获主要遗传学缓解；
* d . 1 年bcr-abl 比值下降未达3 个对数级；
* e . bcr-abl 比值上升2 倍，检出ABL 激酶点突变，则应调整剂量或停药或改换治疗。
四、副作用
* 主要有骨髓抑制：恶心、水肿、肌肉痉挛、关节疼痛、腹泻、皮疹、体重增加、乏力。大多数不需要特殊处理。
* 水肿：眼睑水肿可能持续存在，不一定要处理，胸腹水及心包积液要停药并加利尿药。
* 皮肤过敏：多在治疗初期，瘙痒，红疹，亦有剥脱性皮炎，只有极个别需终止治疗。
* 肝损：多在原有肝病者，加用保肝药措施可减轻。
* 血液学不良反应：多在治疗开始1-2月发生，以粒细胞减少或血小板减少为多，少数有贫血。严重的不良反应多发生在加速期和急变期，且有的急变期的病人停药后可发生反跳。
*慢性期的病人血液系统反应多在减量或停药1-3周后恢复，仅个别较顽固。可加用EPO或者G-CSF尽量以不中断治疗为宜。
中性粒细胞减少处理
* 3-4级中性粒细胞减少(ANC〈1000/ mm3)；停药至ANC≥1500/ mm3。
* 如停药2周内ANC恢复，恢复用药，原剂量。
* 如停药后ANC〈1000/mm3持续超过2周，恢复用药时原剂量减量25%-30%(不低于300mg)。
血小板减少处理
* 3-4级血小板减少(血小板〈50000/ mm3)；停药至血小板≥75000 mm3
* 如停药2周内血小板恢复，恢复用药，药量为原量。
* 如停药后〈50000/mm3持续超过2周，恢复用药量为原剂量25%-33%(不低于300mg 。
耐药
* 通用的定义：
* 原发性：
A、≥300mg/d治疗3个月未达血液学缓解；
B、≥400mg/d治疗3个月未达Ph+细胞<65%；
C、≥400mg/d治疗6个月未达Ph+细胞<35%；≥12个月未达Ph+细胞为0。
耐药
* 继发性：
血液学复发；ph染色体重现，间隔≥3个月查ph染色体增加≥30%，出现新的ph阳性克隆异常系列检查时bcr-abc比值上升≥1个对数级。
Im耐药的应对措施
* 1、加量或停药：对bcr-abc基因扩增或某些点突变增量可克服耐药，但对p-loop点突变无效，也有停药有效的报告。
* 2、加用或改用其他化疗；
* 3、移植；
* 4、第二代药物：达沙替尼。
附件资料：
相关资料1：
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