性药学(龙华医院程磊,182页).ppt
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参见附件(173kb)。
性药学
龙华医院，程磊
性药学主要研究能引起性功能障碍的药物或纠正性功能障碍的药物。此外还研究性功能障诊断用药及用于筛选性功能障碍治疗药物的实验研究方法等。
一、性功能的内分泌调节
高级中枢
神经介质[±] 神经肽[±]
T 下丘脑
LH-RH[+]
E2 垂体
LH[+] FSH[+] 抑制素[-]
[-] T E2 T
Leydig细胞 Sertoli细胞
产生精子
二、勃起功能生理
(一)勃起的调控
(一)中枢控制
(1)增强性功能的中枢神经递质
①NA
在整体情况下，NA具有促进性行为的作用。在整体与局部不同状况下，NA可以分别产生促进性行为与抑制阴茎勃起的双重作用。
②DA
与NA作用机制不同，多巴胺激动剂阿扑吗啡是一种临床治疗ED十分有效的药物。反之，运用多巴胺受体抑制剂如匹莫齐特、螺派隆、氯氮平破坏动物体内的中枢性多巴胺通道，可明显抑制动物的性行为。
③催产素
可以诱导雄性动物阴茎勃起，是一种可以诱导阴茎勃起中枢神经递质。
④MSH
由垂体分泌促进人体黑素细胞分泌黑素的。近年研究发现，其可促进雄性动物阴茎勃起与射精作用。
(2)抑制性的中枢神经递质
①5-HT
最具代表的抑制性行为的中枢性神经递质。具有抑制性生理活动的作用。
②阿片类神经递质
代表物质β-内啡肽。实验报告显示：内源性阿片类递质拮抗剂纳络酮可导致雄猫阴茎勃起。
(二)勃起的外周调控
(1)促进阴茎勃起的神经递质
①Ach
副交感神经递质，阴茎海面体平滑肌和血窦内壁上的内皮细胞上存在M2和M3两种Ach受体，离体动物实验发现，Ach可以使已经受NA作用而强烈收缩的平滑肌舒张放松。
②NO
非肾上腺素能、非胆碱能神经递质。在阴茎勃起过程中起着重要作用。
NO→鸟苷酸环化酶 磷脂二脂酶
↓ ↓
GTP cGMP GMP
↓
蛋白酶激G →钙离子通道关闭→平滑肌肌浆
↓ 内钙离子下降
钾离子通道开放 ↓
平滑肌松弛
钙离子通道：
阴茎海面体平滑肌的收缩状态主要是由于钙离子的持续跨膜内流作用的结果，cGMP作为NO的第二信使，可激活蛋白酶激G，使许多钙依赖性的细胞内信号蛋白磷酸化或通过激活蛋白磷酸酶2A导致钙离子通道脱磷酸化，使钙离子通道关闭，钙离子内流减少，抑制钙介导的肌球蛋白轻链磷酸而使阴茎平滑肌舒张。
钾离子通道：
K+通道维持细胞膜两侧离子浓度差，在改变细胞膜电位中起重要作用。 K+通道的激活导致阴茎海面体平滑肌细胞超极化是维持海面体张力的重要机制之一。目前认为，大电导KCa和KATP调节人阴茎海面体平滑肌张力有重要作用。KCa通道功能/调节的改变可能是器质性ED的重要特征。
③VIP
是由位于阴茎海面体平滑肌和血管周围的自主神经末梢分泌的一种非肾上腺素能、非胆碱能神经递质。已知VIP与受体结合后，活化AC，然后以cAMP或cGMP作为第二信使而产生使阴茎平滑肌松弛的作用。
④PG
PG是由阴茎血管内皮细胞、阴茎海面体血窦内皮细胞以及阴茎海面体内血管内皮细胞等合成与分泌。种类繁多，PGE2是一种促使阴茎海面体松弛；PGE2α、TXA2则使阴茎海面体平滑肌和血管收缩；PGI2具有勃起和软缩双重作用；PGE1具有良好的促进阴茎勃起的功效。
⑤CGRP
一种非肾上腺素能、非胆碱能肽类神经递质。作用于阴茎海面体血窦内皮细胞，通过与受体结合激活AC，使得cAMP浓度升高，从而松弛阴茎平滑肌而促使阴茎勃起。
(2)促使阴茎软缩的神经递质
①NA
既是中枢神经递质，又是周围神经递质。整体促进性行为的作用，作为周围神经递质，若以α-肾上腺素能受体为主，则使阴茎平滑肌收缩，阴茎软缩；若以β-肾上腺素能受体为主，则使阴茎海面体松弛，促使阴茎勃起。
②神经肽-Y
伴随NA由阴茎海面体中的α-肾上腺素能神经末梢释放，对阴茎海面体具有收缩作用。
③ET
存在于多数血管和阴茎海面体组织内的一种短肽类物质，可由血管内皮细胞以及阴茎海面体血窦内皮细胞产生，也可由阴茎海面体平滑肌细胞合成。ET1对阴茎海面体组织及血管收缩作用最强烈和持久，而ET2和ET3相对较弱。
3、其他因素：
(1)TGF-β1：
结缔组组织的增加和平滑肌细胞的萎缩及凋亡是勃起功能障碍发生的两种主要病理变化，可能与TGF-β1的作用有关。TGF-β1通过诱导胶原蛋白、纤维粘连蛋白和糖蛋白的表达，同时抑制胶原蛋白酶和其他蛋白酶活性和表达，改变细胞外基质的组成。
(2)氧在阴茎勃起中的作用：
研究表明，阴茎勃起与局部氧分压密切相关。PGE和NO的合成均依赖氧分压的大小。
阴茎疲软时氧分压2.67-5.33kPa有利于阴茎平滑肌细胞合成TGF-β1并抑制PGE的合成正常男性夜间勃起使得阴茎海面体处于氧饱和状态。
二、射精功能障碍
射精功能障碍机制
射精活动须以正常或健全的精神、神经、内分泌和生殖器官的解剖生理功能为先决条件。
男性性唤起后，血NA和肾上腺素水平持续升高，后者高潮时高达12倍，射精后2分钟迅速降至基础水平。
性交中，性刺激通过皮层射精中枢兴奋T12-L2的交感神经，刺激后者分布于附睾、输精管及精囊平滑肌的神经末梢α-NE能受体，平滑肌收缩将精液排至后尿道。随着高潮来临，骶髓运动神经核发出冲动，通过阴部神经使阴茎海面体发生节律性收缩，精液被挤向膀胱和尿道，此时，由于α-NE能受体被激动而收缩膀胱括约肌，精液不能返流入膀胱，只能从尿道射出，从而完成射精过程。
降低性功能药物
影响性功能几方面：
1、对中枢神经系统起镇静或抑制作用；
2、促进血液中PRL含量增多；
3、直接拮抗雄激素；
4、影响脑内儿茶酚胺系统和5-羟色胺
系统；
5、抗胆碱作用与抗交感神经作用。
一、抗高血压药
(一)中枢性交感神经抑制药 ......
性药学
龙华医院，程磊
性药学主要研究能引起性功能障碍的药物或纠正性功能障碍的药物。此外还研究性功能障诊断用药及用于筛选性功能障碍治疗药物的实验研究方法等。
一、性功能的内分泌调节
高级中枢
神经介质[±] 神经肽[±]
T 下丘脑
LH-RH[+]
E2 垂体
LH[+] FSH[+] 抑制素[-]
[-] T E2 T
Leydig细胞 Sertoli细胞
产生精子
二、勃起功能生理
(一)勃起的调控
(一)中枢控制
(1)增强性功能的中枢神经递质
①NA
在整体情况下，NA具有促进性行为的作用。在整体与局部不同状况下，NA可以分别产生促进性行为与抑制阴茎勃起的双重作用。
②DA
与NA作用机制不同，多巴胺激动剂阿扑吗啡是一种临床治疗ED十分有效的药物。反之，运用多巴胺受体抑制剂如匹莫齐特、螺派隆、氯氮平破坏动物体内的中枢性多巴胺通道，可明显抑制动物的性行为。
③催产素
可以诱导雄性动物阴茎勃起，是一种可以诱导阴茎勃起中枢神经递质。
④MSH
由垂体分泌促进人体黑素细胞分泌黑素的。近年研究发现，其可促进雄性动物阴茎勃起与射精作用。
(2)抑制性的中枢神经递质
①5-HT
最具代表的抑制性行为的中枢性神经递质。具有抑制性生理活动的作用。
②阿片类神经递质
代表物质β-内啡肽。实验报告显示：内源性阿片类递质拮抗剂纳络酮可导致雄猫阴茎勃起。
(二)勃起的外周调控
(1)促进阴茎勃起的神经递质
①Ach
副交感神经递质，阴茎海面体平滑肌和血窦内壁上的内皮细胞上存在M2和M3两种Ach受体，离体动物实验发现，Ach可以使已经受NA作用而强烈收缩的平滑肌舒张放松。
②NO
非肾上腺素能、非胆碱能神经递质。在阴茎勃起过程中起着重要作用。
NO→鸟苷酸环化酶 磷脂二脂酶
↓ ↓
GTP cGMP GMP
↓
蛋白酶激G →钙离子通道关闭→平滑肌肌浆
↓ 内钙离子下降
钾离子通道开放 ↓
平滑肌松弛
钙离子通道：
阴茎海面体平滑肌的收缩状态主要是由于钙离子的持续跨膜内流作用的结果，cGMP作为NO的第二信使，可激活蛋白酶激G，使许多钙依赖性的细胞内信号蛋白磷酸化或通过激活蛋白磷酸酶2A导致钙离子通道脱磷酸化，使钙离子通道关闭，钙离子内流减少，抑制钙介导的肌球蛋白轻链磷酸而使阴茎平滑肌舒张。
钾离子通道：
K+通道维持细胞膜两侧离子浓度差，在改变细胞膜电位中起重要作用。 K+通道的激活导致阴茎海面体平滑肌细胞超极化是维持海面体张力的重要机制之一。目前认为，大电导KCa和KATP调节人阴茎海面体平滑肌张力有重要作用。KCa通道功能/调节的改变可能是器质性ED的重要特征。
③VIP
是由位于阴茎海面体平滑肌和血管周围的自主神经末梢分泌的一种非肾上腺素能、非胆碱能神经递质。已知VIP与受体结合后，活化AC，然后以cAMP或cGMP作为第二信使而产生使阴茎平滑肌松弛的作用。
④PG
PG是由阴茎血管内皮细胞、阴茎海面体血窦内皮细胞以及阴茎海面体内血管内皮细胞等合成与分泌。种类繁多，PGE2是一种促使阴茎海面体松弛；PGE2α、TXA2则使阴茎海面体平滑肌和血管收缩；PGI2具有勃起和软缩双重作用；PGE1具有良好的促进阴茎勃起的功效。
⑤CGRP
一种非肾上腺素能、非胆碱能肽类神经递质。作用于阴茎海面体血窦内皮细胞，通过与受体结合激活AC，使得cAMP浓度升高，从而松弛阴茎平滑肌而促使阴茎勃起。
(2)促使阴茎软缩的神经递质
①NA
既是中枢神经递质，又是周围神经递质。整体促进性行为的作用，作为周围神经递质，若以α-肾上腺素能受体为主，则使阴茎平滑肌收缩，阴茎软缩；若以β-肾上腺素能受体为主，则使阴茎海面体松弛，促使阴茎勃起。
②神经肽-Y
伴随NA由阴茎海面体中的α-肾上腺素能神经末梢释放，对阴茎海面体具有收缩作用。
③ET
存在于多数血管和阴茎海面体组织内的一种短肽类物质，可由血管内皮细胞以及阴茎海面体血窦内皮细胞产生，也可由阴茎海面体平滑肌细胞合成。ET1对阴茎海面体组织及血管收缩作用最强烈和持久，而ET2和ET3相对较弱。
3、其他因素：
(1)TGF-β1：
结缔组组织的增加和平滑肌细胞的萎缩及凋亡是勃起功能障碍发生的两种主要病理变化，可能与TGF-β1的作用有关。TGF-β1通过诱导胶原蛋白、纤维粘连蛋白和糖蛋白的表达，同时抑制胶原蛋白酶和其他蛋白酶活性和表达，改变细胞外基质的组成。
(2)氧在阴茎勃起中的作用：
研究表明，阴茎勃起与局部氧分压密切相关。PGE和NO的合成均依赖氧分压的大小。
阴茎疲软时氧分压2.67-5.33kPa有利于阴茎平滑肌细胞合成TGF-β1并抑制PGE的合成正常男性夜间勃起使得阴茎海面体处于氧饱和状态。
二、射精功能障碍
射精功能障碍机制
射精活动须以正常或健全的精神、神经、内分泌和生殖器官的解剖生理功能为先决条件。
男性性唤起后，血NA和肾上腺素水平持续升高，后者高潮时高达12倍，射精后2分钟迅速降至基础水平。
性交中，性刺激通过皮层射精中枢兴奋T12-L2的交感神经，刺激后者分布于附睾、输精管及精囊平滑肌的神经末梢α-NE能受体，平滑肌收缩将精液排至后尿道。随着高潮来临，骶髓运动神经核发出冲动，通过阴部神经使阴茎海面体发生节律性收缩，精液被挤向膀胱和尿道，此时，由于α-NE能受体被激动而收缩膀胱括约肌，精液不能返流入膀胱，只能从尿道射出，从而完成射精过程。
降低性功能药物
影响性功能几方面：
1、对中枢神经系统起镇静或抑制作用；
2、促进血液中PRL含量增多；
3、直接拮抗雄激素；
4、影响脑内儿茶酚胺系统和5-羟色胺
系统；
5、抗胆碱作用与抗交感神经作用。
一、抗高血压药
(一)中枢性交感神经抑制药 ......
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