022章.镇静安定药
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第22章镇 静 安 定 药
第1节 概述
镇静药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于中枢神经系统抑制药(central nervous system depressants)。按照本来的定义，镇静药是使大脑皮质轻度抑制，从而产生镇静的药物；安定药是使病人解除焦虑、紧张而无镇静作用的药物。实际上这两类药物往往难以区分，因此本书将其都归为镇静安定药加以介绍。
镇静药中过去最常用的是巴比妥类药。这类药抑制中枢神经系统的程度随剂量不同而异：小剂量产生镇静，即为镇静药；中剂量有催眠作用，称为催眠药(hypnotics)；大剂量则产生全身麻醉，成为静脉麻醉药。由于巴比妥类药的副作用较多，容易产生依赖性，加之许多效能好和副作用少的新药问世，这类药已逐渐被其它药物所取代，在临床上已很少作为镇静药应用。
镇静安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minor tranquillizers)和强安定药(major tranquillizers)。
弱安定药主要用于消除焦虑症状，现在改称为抗焦虑药(antianxiety drugs)。临床麻醉中最常用的为苯二氮卓类药(benzodiazepines)。
强安定药又称神经松弛药(neuroleptics)，临床上主要用于治疗精神分裂症，以消除病人的幻觉、妄想和狂躁等，因此近年来多主张改称为抗精神病药(antipsychotic drugs)。临床麻醉中最常用的为吩噻嗪类(phenothiazines)和丁酰苯类(butyrophenones)两类药。
镇静安定药在临床麻醉中有下列用途：①作为麻醉前用药；②作为局部麻醉或部位麻醉的辅助用药；③作为全麻诱导和静脉复合麻醉的组成部分。关于这类药物应用的具体方法可参阅第34章和第36章。
第2节 苯二氮卓类及其拮抗药
苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类药物。自1955年首次合成氯氮卓(chlordiazepoxide，商品名利眠宁，Librium)后，相继合成了一系列药物。这些药物的化学结构很相似(图22-1)，作用也基本相同，只是有效力大小的差别。
这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未完全阐明，初步看来有以下几点：①A环上R7被Cl或NO2取代，其药理活性增强；②B环上R1为甲基时，其药理活性增强；③C环上R2'被Cl或F取代，其药理活性增强；④B环上1,2融合成咪唑环，可加速其生物转化。
苯二氮卓类药主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约；去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质--γ-氨基丁酸(GABA)的作用。GABA则可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。
1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及瑞士学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在人体也证明其存在。BZ受体分布于整个中枢神经系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)等中也存在。在中枢神经系统中分布最密的是额叶和枕叶皮质、海马和小脑皮质，其次是纹状体、苍白球、下丘脑等；延髓、脊髓等部位也有少量存在。BZ受体位于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能阻止GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化，由此产生苯二氮卓类的一系列作用。边缘系统的受体与苯二氮卓类的结合可能是产生抗焦虑作用的主要机制；大脑皮质的受体与其抗惊厥作用有关，而脊髓的受体则与其肌松作用有关。研究还表明，苯二氮卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20% BZ受体被占领产生抗焦虑效应，30%～50%被占领产生镇静效应，>60%被占领产生催眠效应。
这类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静安定药。临床上这类药物主要用于下列情况：①消除焦虑，治疗失眠；②控制抽搐；③治疗酒精和巴比妥类药所致的戒断综合征；④临床麻醉中作为麻醉前用药、辅助用药和复合全麻的组成部分。
一、 地西泮
[理化性质]地西泮(diazepam)又名安定或苯甲二氮卓，合成于1959年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构见图22-1。
本品为微白色结晶粉末，基本上不溶于水。临床上所用的制剂为溶于有机溶剂(主要为丙二醇、乙醇、苯甲酸等)的粘稠溶液，其pH为6.4～6.9。此制剂与水和生理盐水相混可生成白色雾状物，在稀释的溶液中不久即消散，一般不影响其药效。但最好不与其它药物相混。
[药理作用]
㈠ 对中枢神经系统的作用
地西泮具有抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用。对小鼠的镇静和肌松作用约为氯氮的4～10倍；对猫的镇静和脑电活动的抑制作用约为氯氮的5倍，抗惊厥作用为后者的10倍。其抗焦虑作用是通过对边缘系统的海马和杏仁核的选择性抑制作用产生的，肌松作用则是通过抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路产生的。所产生的遗忘是顺行性遗忘，即对用药后一段时间(30分钟至数小时)内经历的事情失去记忆。
对人体的作用依其剂量大小和用药途径而异。小剂量口服只产生抗焦虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识消失。与哌替啶等药物合用时，有显著的遗忘作用。地西泮本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力。静脉注射地西泮0.2mg/kg可使氟烷的MAC从0.73%降至0.48%，但再加大地西泮剂量并不能使MAC进一步下降。
㈡ 对呼吸的作用
临床剂量的地西泮对呼吸没有多大影响。但剂量较大，尤其经静脉注射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性无呼吸。对慢性阻塞性肺疾病病人，此种呼吸抑制作用尤为显著。
㈢ 对心血管系统的作用
静脉注射临床剂量的地西泮(0.2mg/kg)对心血管系统的影响轻微，血压可稍下降，心排血量无明显变化。偶可引起一过性心动过缓和低血压，可能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射地西泮可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流，可能与其局部作用有关。
[体内过程]口服后吸收完全而迅速，30～60分钟血药浓度达峰值。肌内注射后吸收缓慢，且不完全，其血药浓度峰值不及静脉注射后的20%，仅为口服后的60%。临床效应以静脉注射后最强，口服后次之，肌内注射后最差。因此给药途径尽可能采用口服或静脉注射。如果用肌内注射途径，必须注射到深部肌肉，防止注射过浅到脂肪组织而影响吸收；注射于三角肌部位较其它部位更易吸收。
由于脂溶性高，吸收后迅速透过血-脑脊液屏障而进入中枢神经系统，但很快再分布到其它组织，故作用出现快，消失也快。地西泮与血浆蛋白的结合率为90%～98%。其表观分布容积为0.7～2.6 L/kg。
地西泮的消除半衰期为20～40小时。只有不到1%以原形从尿排出，其余几乎全部在肝脏进行生物转化。首先脱去甲基后成为去甲地西泮(desmethyldiazepam)，再加羟基后成为奥沙西泮(oxazepam)，后者与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。去甲地西泮和奥沙西泮都有类似地西泮的药理活性作用，而且其半衰期长，前者为60～95小时，后者为9～21小时。因此反复用药后可引起蓄积作用。
随着年龄的增长，其表观分布容积增加，消除半衰期延长，80岁时长达90小时。因此老年人使用地西泮，剂量宜酌减；用药间隔应相应地延长。
此药可透过胎盘，胎儿血药浓度可较母体高40%，因此待产妇不宜用此药。
[不良反应]地西泮的毒性很小，有人报告用通常剂量的100倍，仍能恢复如常，无后遗症。连续用药时常见的副作用为嗜睡、眩晕、疲劳感、共济失调等。长期用药，可产生耐药性，但很少产生依赖性。如果产生依赖性，停药后可出现戒断症状，表现为焦虑、失眠、震颤等。
静脉注射速度过快或剂量较大时，可引起血压下降、呼吸暂停等不良反应，应予以警惕。
剂量偏大时，偶尔可引起躁动、谵妄、兴奋等反常反应，可能与增强了中枢神经系统内多巴胺能系统作用或抑制了胆碱能系统作用有关。用毒扁豆碱可消除此种不良反应。
经小静脉注射地西泮可引起注药部位疼痛，局部静脉炎发生率较高，因此应选用较粗大的静脉。
[临床应用]地西泮口服5～10mg，常作为麻醉前用药，以产生镇静和消除焦虑；此外，还有助于预防局麻药中毒，减少琥珀胆碱所致的血清钾升高和术后肌肉疼痛等不良反应。
心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮10～20mg，可使病人消除紧张，产生肌肉松弛，还可使病人对操作过程失去记忆。
静脉注射地西泮用于全麻的诱导，对心血管的影响轻微，但起效慢，效果不确实，现已被咪达唑仑取代。
地西泮可作为复合全麻的组成部分。地西泮与喷他佐辛并用，组成所谓改良的神经安定麻醉，既往在日本较常用。地西泮与氯胺酮并用，可减少氯胺酮用量，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应。
临床上地西泮常用于控制肌痉挛和抽搐，如破伤风、癫痫发作、局麻药中毒等。
二、 咪 达 唑 仑
咪达唑仑(midazolam)又名咪唑安定或咪唑二氮卓，商品名速眠安(Hypnovel或Dormicum)，合成于1979年，是当前临床应用的唯一的水溶性苯二氮卓类药。其化学名为8-氯-6-(2氟-苯基)-1-甲基-4H-咪唑-(1,5a)(1,4)苯二氮卓，化学结构见图22-1。
[理化性质]咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水。其化学结构的特点是具有融合的咪唑环，在2位上有碱性氮，在pH<4的酸性溶液中可形成稳定的水溶性盐。临床所用的制剂为其盐酸盐或马来酸盐，pH3.3。在体内生理性pH条件下，其亲脂性碱基释出，可迅速透过血-脑脊液屏障。其制剂可溶于生理盐水、5%葡萄糖溶液或乳酸盐林格液，供静脉输注。可与盐酸吗啡等酸性药物相混，但不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。由于其水溶性的特点，不需用有机溶媒，故肌内注射后容易吸收，用于静脉注射对局部刺激作用轻微。
[药理作用]咪达唑仑具有苯二氮卓类所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘等作用。对BZ受体的亲和力约为地西泮的2倍，故其效价约为地西泮的1.5～2倍。根据剂量不同，可产生自抗焦虑至意识消失的不同程度的效应。但临床观察表明，个体差异较大，可能与血浆蛋白浓度、表观分布容积以及是否用术前药等因素有关。
此药本身无镇痛作用，但可增强其他麻醉药的镇痛作用，剂量达0.6mg/kg时使氟烷MAC降低约30%。可使脑血流量和颅内压轻度下降，而对脑代谢无影响。
咪达唑仑有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量相关。静脉注射小剂量(0.075mg/kg)不影响对CO2的通气反应；静脉注射0.15mg/kg对分钟通气量的影响与地西泮0.3mg/kg相似。静脉诱导时呼吸暂停发生率低于等效剂量的硫喷妥钠。呼吸暂停持续时间约30秒。对慢性阻塞性肺疾病病人引起的呼吸抑制持续时间较正常人更长，对CO2通气反应恢复的时间较正常人延长1倍。
此药对正常人的心血管系统影响轻微，表现为心率轻度增快，体血管阻力和平均动脉压轻度下降，以及左室充盈压和每搏量轻度下降，但对心肌收缩力无影响。
此药无组胺释放作用；不抑制肾上腺皮质功能。
[体内过程]咪达唑仑由于脂溶性高，口服后吸收迅速，1/2～1小时血药浓度达峰值。但由于通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅40%～50%，故口服剂量需增大到静脉注射剂量的2倍才能获得相同的效果。
单次静脉注射后分布半衰期为0.31±0.24小时，相当于地西泮的1/2，消除半衰期2.4±0.8小时，约为地西泮的1/10。与血浆蛋白的结合率高达94±1.9%。稳态分布容积为0.68±0.15L/kg。血液总清除率为502±105ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，故清除受肝灌注的影响。此药静脉输注的药代动力学与单次静脉注射相似，停止输注后血药浓度迅速下降，未发现蓄积现象，表明此药可用于持续静脉输注以维持麻醉。
肌内注射后吸收迅速且基本完全，注药后30分钟血药浓度达峰值，生物利用度为91%。小儿直肠注入后吸收迅速，约16±7分钟血药浓度达峰值。但由于经痔上静脉吸收后进入门静脉，通过肝脏的首过消除也较大，生物利用度不到60%，故直肠注入的剂量也应相当于静脉注射剂量的2倍。此药也可透过胎盘，但透过的量较地西泮少。
此药作用短暂，除与其再分布有关外，主要与其生物转化迅速有关，其咪唑环上1位的甲基使之易于氧化，故代谢迅速。其主要代谢途径是通过肝微粒体酶的氧化机制使其羟化，产生的代谢物为1-羟基咪达唑仑，小量4-羟基咪达唑仑，以及极小量1,4-二羟基咪达唑仑。这些代谢物与葡萄糖醛酸结合后由尿中排出。12小时排出量占注入量的35%～43%，24小时占90%。以原形从尿中排出的不到0.5%，约2%～4%从粪便中排出。其代谢物1-羟基咪达唑仑也有药理活性，但由于其消除半衰期短(0.7小时)和清除率高(1000ml/min)，故并不延长其作用持续时间。
[临床应用]咪达唑仑由于具有水溶性和消除半衰期短的特点，临床麻醉中应用较广，是目前应用最广的苯二氮卓类药，主要用于下列情况。
㈠ 麻醉前用药
经口服、肌内注射或静脉注射都有效，效果优于地西泮和羟嗪。肌内注射剂量为5～10mg，注射后10～15分钟产生镇静效应，经30～45分钟产生最大效应，对呼吸和循环无明显影响。口服剂量须加倍。对小儿可用直肠注入，剂量为0.3mg/kg。
㈡ 全麻诱导和维持
静脉注射咪达唑仑作全麻诱导，效果优于地西泮，而稍逊于硫喷妥钠，主要适用于不宜用硫喷妥钠的重危病人。剂量0.1～0.4mg/kg，依年龄、体格情况和是否用术前药而定。......（后略) ......
第22章镇 静 安 定 药
第1节 概述
镇静药(sedatives)和安定药(tranquillizers)都属于中枢神经系统抑制药(central nervous system depressants)。按照本来的定义，镇静药是使大脑皮质轻度抑制，从而产生镇静的药物；安定药是使病人解除焦虑、紧张而无镇静作用的药物。实际上这两类药物往往难以区分，因此本书将其都归为镇静安定药加以介绍。
镇静药中过去最常用的是巴比妥类药。这类药抑制中枢神经系统的程度随剂量不同而异：小剂量产生镇静，即为镇静药；中剂量有催眠作用，称为催眠药(hypnotics)；大剂量则产生全身麻醉，成为静脉麻醉药。由于巴比妥类药的副作用较多，容易产生依赖性，加之许多效能好和副作用少的新药问世，这类药已逐渐被其它药物所取代，在临床上已很少作为镇静药应用。
镇静安定药按其效力强弱分为两大类：弱安定药(minor tranquillizers)和强安定药(major tranquillizers)。
弱安定药主要用于消除焦虑症状，现在改称为抗焦虑药(antianxiety drugs)。临床麻醉中最常用的为苯二氮卓类药(benzodiazepines)。
强安定药又称神经松弛药(neuroleptics)，临床上主要用于治疗精神分裂症，以消除病人的幻觉、妄想和狂躁等，因此近年来多主张改称为抗精神病药(antipsychotic drugs)。临床麻醉中最常用的为吩噻嗪类(phenothiazines)和丁酰苯类(butyrophenones)两类药。
镇静安定药在临床麻醉中有下列用途：①作为麻醉前用药；②作为局部麻醉或部位麻醉的辅助用药；③作为全麻诱导和静脉复合麻醉的组成部分。关于这类药物应用的具体方法可参阅第34章和第36章。
第2节 苯二氮卓类及其拮抗药
苯二氮卓类是近年来发展迅速的一类药物。自1955年首次合成氯氮卓(chlordiazepoxide，商品名利眠宁，Librium)后，相继合成了一系列药物。这些药物的化学结构很相似(图22-1)，作用也基本相同，只是有效力大小的差别。
这类药都是1,4-苯二氮卓的衍生物，其构效关系尚未完全阐明，初步看来有以下几点：①A环上R7被Cl或NO2取代，其药理活性增强；②B环上R1为甲基时，其药理活性增强；③C环上R2'被Cl或F取代，其药理活性增强；④B环上1,2融合成咪唑环，可加速其生物转化。
苯二氮卓类药主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约；去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质--γ-氨基丁酸(GABA)的作用。GABA则可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。
1977年丹麦学者Squires和Braestrup以及瑞士学者Moehler和Okada几乎同时发现动物脑内存在苯二氮卓受体(BZ受体)，以后在人体也证明其存在。BZ受体分布于整个中枢神经系统，而且在其它组织(如肾、肝、肺)等中也存在。在中枢神经系统中分布最密的是额叶和枕叶皮质、海马和小脑皮质，其次是纹状体、苍白球、下丘脑等；延髓、脊髓等部位也有少量存在。BZ受体位于神经元突触的膜上，与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分。在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白(GABA-modulin)，它能阻止GABA与其受体结合；而苯二氮卓类与BZ受体结合时就阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体的结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化，由此产生苯二氮卓类的一系列作用。边缘系统的受体与苯二氮卓类的结合可能是产生抗焦虑作用的主要机制；大脑皮质的受体与其抗惊厥作用有关，而脊髓的受体则与其肌松作用有关。研究还表明，苯二氮卓类的作用还与BZ受体被占领的量有关；20% BZ受体被占领产生抗焦虑效应，30%～50%被占领产生镇静效应，>60%被占领产生催眠效应。
这类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静安定药。临床上这类药物主要用于下列情况：①消除焦虑，治疗失眠；②控制抽搐；③治疗酒精和巴比妥类药所致的戒断综合征；④临床麻醉中作为麻醉前用药、辅助用药和复合全麻的组成部分。
一、 地西泮
[理化性质]地西泮(diazepam)又名安定或苯甲二氮卓，合成于1959年，商品名Valium。化学名7-氯-1,3二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮。其化学结构见图22-1。
本品为微白色结晶粉末，基本上不溶于水。临床上所用的制剂为溶于有机溶剂(主要为丙二醇、乙醇、苯甲酸等)的粘稠溶液，其pH为6.4～6.9。此制剂与水和生理盐水相混可生成白色雾状物，在稀释的溶液中不久即消散，一般不影响其药效。但最好不与其它药物相混。
[药理作用]
㈠ 对中枢神经系统的作用
地西泮具有抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用。对小鼠的镇静和肌松作用约为氯氮的4～10倍；对猫的镇静和脑电活动的抑制作用约为氯氮的5倍，抗惊厥作用为后者的10倍。其抗焦虑作用是通过对边缘系统的海马和杏仁核的选择性抑制作用产生的，肌松作用则是通过抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路产生的。所产生的遗忘是顺行性遗忘，即对用药后一段时间(30分钟至数小时)内经历的事情失去记忆。
对人体的作用依其剂量大小和用药途径而异。小剂量口服只产生抗焦虑作用，不影响意识；大剂量静脉注射则产生嗜睡，甚至意识消失。与哌替啶等药物合用时，有显著的遗忘作用。地西泮本身无全麻作用，但可增强其它全麻药的效力。静脉注射地西泮0.2mg/kg可使氟烷的MAC从0.73%降至0.48%，但再加大地西泮剂量并不能使MAC进一步下降。
㈡ 对呼吸的作用
临床剂量的地西泮对呼吸没有多大影响。但剂量较大，尤其经静脉注射时，对呼吸有一定的抑制作用，使PaCO2轻度增加，甚至可产生一过性无呼吸。对慢性阻塞性肺疾病病人，此种呼吸抑制作用尤为显著。
㈢ 对心血管系统的作用
静脉注射临床剂量的地西泮(0.2mg/kg)对心血管系统的影响轻微，血压可稍下降，心排血量无明显变化。偶可引起一过性心动过缓和低血压，可能与溶剂中的丙二醇有关。静脉注射地西泮可扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流，可能与其局部作用有关。
[体内过程]口服后吸收完全而迅速，30～60分钟血药浓度达峰值。肌内注射后吸收缓慢，且不完全，其血药浓度峰值不及静脉注射后的20%，仅为口服后的60%。临床效应以静脉注射后最强，口服后次之，肌内注射后最差。因此给药途径尽可能采用口服或静脉注射。如果用肌内注射途径，必须注射到深部肌肉，防止注射过浅到脂肪组织而影响吸收；注射于三角肌部位较其它部位更易吸收。
由于脂溶性高，吸收后迅速透过血-脑脊液屏障而进入中枢神经系统，但很快再分布到其它组织，故作用出现快，消失也快。地西泮与血浆蛋白的结合率为90%～98%。其表观分布容积为0.7～2.6 L/kg。
地西泮的消除半衰期为20～40小时。只有不到1%以原形从尿排出，其余几乎全部在肝脏进行生物转化。首先脱去甲基后成为去甲地西泮(desmethyldiazepam)，再加羟基后成为奥沙西泮(oxazepam)，后者与葡萄糖醛酸结合后由尿排出。去甲地西泮和奥沙西泮都有类似地西泮的药理活性作用，而且其半衰期长，前者为60～95小时，后者为9～21小时。因此反复用药后可引起蓄积作用。
随着年龄的增长，其表观分布容积增加，消除半衰期延长，80岁时长达90小时。因此老年人使用地西泮，剂量宜酌减；用药间隔应相应地延长。
此药可透过胎盘，胎儿血药浓度可较母体高40%，因此待产妇不宜用此药。
[不良反应]地西泮的毒性很小，有人报告用通常剂量的100倍，仍能恢复如常，无后遗症。连续用药时常见的副作用为嗜睡、眩晕、疲劳感、共济失调等。长期用药，可产生耐药性，但很少产生依赖性。如果产生依赖性，停药后可出现戒断症状，表现为焦虑、失眠、震颤等。
静脉注射速度过快或剂量较大时，可引起血压下降、呼吸暂停等不良反应，应予以警惕。
剂量偏大时，偶尔可引起躁动、谵妄、兴奋等反常反应，可能与增强了中枢神经系统内多巴胺能系统作用或抑制了胆碱能系统作用有关。用毒扁豆碱可消除此种不良反应。
经小静脉注射地西泮可引起注药部位疼痛，局部静脉炎发生率较高，因此应选用较粗大的静脉。
[临床应用]地西泮口服5～10mg，常作为麻醉前用药，以产生镇静和消除焦虑；此外，还有助于预防局麻药中毒，减少琥珀胆碱所致的血清钾升高和术后肌肉疼痛等不良反应。
心律转复和局麻下施行内镜检查之前静脉注射地西泮10～20mg，可使病人消除紧张，产生肌肉松弛，还可使病人对操作过程失去记忆。
静脉注射地西泮用于全麻的诱导，对心血管的影响轻微，但起效慢，效果不确实，现已被咪达唑仑取代。
地西泮可作为复合全麻的组成部分。地西泮与喷他佐辛并用，组成所谓改良的神经安定麻醉，既往在日本较常用。地西泮与氯胺酮并用，可减少氯胺酮用量，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应。
临床上地西泮常用于控制肌痉挛和抽搐，如破伤风、癫痫发作、局麻药中毒等。
二、 咪 达 唑 仑
咪达唑仑(midazolam)又名咪唑安定或咪唑二氮卓，商品名速眠安(Hypnovel或Dormicum)，合成于1979年，是当前临床应用的唯一的水溶性苯二氮卓类药。其化学名为8-氯-6-(2氟-苯基)-1-甲基-4H-咪唑-(1,5a)(1,4)苯二氮卓，化学结构见图22-1。
[理化性质]咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水。其化学结构的特点是具有融合的咪唑环，在2位上有碱性氮，在pH<4的酸性溶液中可形成稳定的水溶性盐。临床所用的制剂为其盐酸盐或马来酸盐，pH3.3。在体内生理性pH条件下，其亲脂性碱基释出，可迅速透过血-脑脊液屏障。其制剂可溶于生理盐水、5%葡萄糖溶液或乳酸盐林格液，供静脉输注。可与盐酸吗啡等酸性药物相混，但不能与硫喷妥钠等碱性药物相混。由于其水溶性的特点，不需用有机溶媒，故肌内注射后容易吸收，用于静脉注射对局部刺激作用轻微。
[药理作用]咪达唑仑具有苯二氮卓类所共有的抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘等作用。对BZ受体的亲和力约为地西泮的2倍，故其效价约为地西泮的1.5～2倍。根据剂量不同，可产生自抗焦虑至意识消失的不同程度的效应。但临床观察表明，个体差异较大，可能与血浆蛋白浓度、表观分布容积以及是否用术前药等因素有关。
此药本身无镇痛作用，但可增强其他麻醉药的镇痛作用，剂量达0.6mg/kg时使氟烷MAC降低约30%。可使脑血流量和颅内压轻度下降，而对脑代谢无影响。
咪达唑仑有一定的呼吸抑制作用，其程度与剂量相关。静脉注射小剂量(0.075mg/kg)不影响对CO2的通气反应；静脉注射0.15mg/kg对分钟通气量的影响与地西泮0.3mg/kg相似。静脉诱导时呼吸暂停发生率低于等效剂量的硫喷妥钠。呼吸暂停持续时间约30秒。对慢性阻塞性肺疾病病人引起的呼吸抑制持续时间较正常人更长，对CO2通气反应恢复的时间较正常人延长1倍。
此药对正常人的心血管系统影响轻微，表现为心率轻度增快，体血管阻力和平均动脉压轻度下降，以及左室充盈压和每搏量轻度下降，但对心肌收缩力无影响。
此药无组胺释放作用；不抑制肾上腺皮质功能。
[体内过程]咪达唑仑由于脂溶性高，口服后吸收迅速，1/2～1小时血药浓度达峰值。但由于通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅40%～50%，故口服剂量需增大到静脉注射剂量的2倍才能获得相同的效果。
单次静脉注射后分布半衰期为0.31±0.24小时，相当于地西泮的1/2，消除半衰期2.4±0.8小时，约为地西泮的1/10。与血浆蛋白的结合率高达94±1.9%。稳态分布容积为0.68±0.15L/kg。血液总清除率为502±105ml/min，相当于正常肝血流量的1/3，故清除受肝灌注的影响。此药静脉输注的药代动力学与单次静脉注射相似，停止输注后血药浓度迅速下降，未发现蓄积现象，表明此药可用于持续静脉输注以维持麻醉。
肌内注射后吸收迅速且基本完全，注药后30分钟血药浓度达峰值，生物利用度为91%。小儿直肠注入后吸收迅速，约16±7分钟血药浓度达峰值。但由于经痔上静脉吸收后进入门静脉，通过肝脏的首过消除也较大，生物利用度不到60%，故直肠注入的剂量也应相当于静脉注射剂量的2倍。此药也可透过胎盘，但透过的量较地西泮少。
此药作用短暂，除与其再分布有关外，主要与其生物转化迅速有关，其咪唑环上1位的甲基使之易于氧化，故代谢迅速。其主要代谢途径是通过肝微粒体酶的氧化机制使其羟化，产生的代谢物为1-羟基咪达唑仑，小量4-羟基咪达唑仑，以及极小量1,4-二羟基咪达唑仑。这些代谢物与葡萄糖醛酸结合后由尿中排出。12小时排出量占注入量的35%～43%，24小时占90%。以原形从尿中排出的不到0.5%，约2%～4%从粪便中排出。其代谢物1-羟基咪达唑仑也有药理活性，但由于其消除半衰期短(0.7小时)和清除率高(1000ml/min)，故并不延长其作用持续时间。
[临床应用]咪达唑仑由于具有水溶性和消除半衰期短的特点，临床麻醉中应用较广，是目前应用最广的苯二氮卓类药，主要用于下列情况。
㈠ 麻醉前用药
经口服、肌内注射或静脉注射都有效，效果优于地西泮和羟嗪。肌内注射剂量为5～10mg，注射后10～15分钟产生镇静效应，经30～45分钟产生最大效应，对呼吸和循环无明显影响。口服剂量须加倍。对小儿可用直肠注入，剂量为0.3mg/kg。
㈡ 全麻诱导和维持
静脉注射咪达唑仑作全麻诱导，效果优于地西泮，而稍逊于硫喷妥钠，主要适用于不宜用硫喷妥钠的重危病人。剂量0.1～0.4mg/kg，依年龄、体格情况和是否用术前药而定。......（后略) ......
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