中药新药稳定性研究的现状及思考(2)
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2006年2月15日
(3)0月考察时间表达不准确，开始考察时间应在样品制备后一个月之内，以开始考察的结果作为O月结果；
(4)没有按质量标准及制剂要求进行全面检查；
(5)对于中药新药注册分类l、5类原料药没有对高温、高湿等与储存条件有关的影响因素进行考察；
(6)稳定性考察所用样品不是中试生产样品；
(7)没有提供包装材料对药品稳定性影响的研究资料等。
二、对中药稳定性研究的一些建议和思考
1.美国食品药品管理局(FDA)、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)、化学药的技术要求与中药稳定性技术要求对比
从FDA、ICH国内化学药的技术要求与中药稳定性技术要求相比，稳定性试验的基本要求如对样品批数、生产规模、试验方法(加速、常温)、考察时间、研究的方式基本相同。化学药由于为单一成分要求进行影响因素试验如：高温试验、高湿试验、强光照射试验。此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其它条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。由于中药成分的多样性，美国FDA药品审评和研究中心(CDER)制定的《植物药新药研究指南》亦强调应当充分考虑植物药产品的某些独特的性质。植物药通常制成混合制剂而应用，其化学成分通常不能明确的界定。在许多情况下，也不能确定出其中的有效成分，而且其生物活性甚至也难以明确地表述出来。因此，其临床前安全性和药学(Chemistry，Manufacturing， and Controls，CMC)申报资料将不同于合成药物或高度纯化的药物(因为它们的活性成分可以较容易地定性鉴别和定量测定)。例如：在申请新药临床研究阶段或申请生产的申请阶段，植物药中的活性成分可以不必明确(如果这是不可实现的话)。在这样的情况下，FDA将依靠其它试验(例如：光谱或色谱指纹图谱，特征性指标成分的化学测定和生物效价测定)、质量控制(例如：植物药材的严格质量控制和充分的生产全过程的质量控制)和过程有效性 (ProcessValidation)(特别是植物药中间体)的联合应用，以保证植物药的特性、纯度、质量、规格(或含量)、效价和批与批生产的可重复性和一致性。因此中药稳定性的研究应结合中药特点，不能简单的以某一成分为指标象化学药一样测定出有效成分的失效期，但可以针对药效、剂型特点进行研究。对有效成分、大类成分、指标成分，通过定性、定量多渠道进行研究，不一定全部列入标准。以上研究内容为保证药品的包装、储存、运输、工艺的稳定、产品的有效性提供了有意义的信息。
2.建议采用正交设计方法对制剂的稳定性进行研究
中药制剂的稳定性是多因素综合作用的结果，如在制备、贮存过程中成分化学结构、温度、空气湿度、pH值、氧气、光线、电解质、工艺等对制剂的稳定性都会产生影响。鉴于中药制剂稳定性是从制备到贮存全过程中各因素相互作用的结果，建议采用正交设计方法对稳定性进行研究，尤其在进行有效期的预测研究中，可以在较短的时间内发现孤立条件下难以察觉的各因素之间的相互作用规律。如：灵芝蜂皇浆为蜂乳制剂，在贮存过程中会出现絮状沉淀和分层而影响质量。林继晓等人通过实验认为空气氧化加速絮状分层，电解质也可促使其凝聚。在探讨生产时，发现搅拌时间、皇浆加入混合液的温度、蜂蜜来源、pH值等对稳定性均有影响时，建议采用正交试验，进行方差分析。结果表明pH对稳定性有极大的影响，其他因素则不显著。最后确定为选用半透明、带光泽、白色粘稠液体蜂蜜，将溶液pH调至3，搅拌2h，混合液温度40℃时加入皇浆，产品质量较稳定。
(4)没有按质量标准及制剂要求进行全面检查；
(5)对于中药新药注册分类l、5类原料药没有对高温、高湿等与储存条件有关的影响因素进行考察；
(6)稳定性考察所用样品不是中试生产样品；
(7)没有提供包装材料对药品稳定性影响的研究资料等。
二、对中药稳定性研究的一些建议和思考
1.美国食品药品管理局(FDA)、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)、化学药的技术要求与中药稳定性技术要求对比
从FDA、ICH国内化学药的技术要求与中药稳定性技术要求相比，稳定性试验的基本要求如对样品批数、生产规模、试验方法(加速、常温)、考察时间、研究的方式基本相同。化学药由于为单一成分要求进行影响因素试验如：高温试验、高湿试验、强光照射试验。此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其它条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。由于中药成分的多样性，美国FDA药品审评和研究中心(CDER)制定的《植物药新药研究指南》亦强调应当充分考虑植物药产品的某些独特的性质。植物药通常制成混合制剂而应用，其化学成分通常不能明确的界定。在许多情况下，也不能确定出其中的有效成分，而且其生物活性甚至也难以明确地表述出来。因此，其临床前安全性和药学(Chemistry，Manufacturing， and Controls，CMC)申报资料将不同于合成药物或高度纯化的药物(因为它们的活性成分可以较容易地定性鉴别和定量测定)。例如：在申请新药临床研究阶段或申请生产的申请阶段，植物药中的活性成分可以不必明确(如果这是不可实现的话)。在这样的情况下，FDA将依靠其它试验(例如：光谱或色谱指纹图谱，特征性指标成分的化学测定和生物效价测定)、质量控制(例如：植物药材的严格质量控制和充分的生产全过程的质量控制)和过程有效性 (ProcessValidation)(特别是植物药中间体)的联合应用，以保证植物药的特性、纯度、质量、规格(或含量)、效价和批与批生产的可重复性和一致性。因此中药稳定性的研究应结合中药特点，不能简单的以某一成分为指标象化学药一样测定出有效成分的失效期，但可以针对药效、剂型特点进行研究。对有效成分、大类成分、指标成分，通过定性、定量多渠道进行研究，不一定全部列入标准。以上研究内容为保证药品的包装、储存、运输、工艺的稳定、产品的有效性提供了有意义的信息。
2.建议采用正交设计方法对制剂的稳定性进行研究
中药制剂的稳定性是多因素综合作用的结果，如在制备、贮存过程中成分化学结构、温度、空气湿度、pH值、氧气、光线、电解质、工艺等对制剂的稳定性都会产生影响。鉴于中药制剂稳定性是从制备到贮存全过程中各因素相互作用的结果，建议采用正交设计方法对稳定性进行研究，尤其在进行有效期的预测研究中，可以在较短的时间内发现孤立条件下难以察觉的各因素之间的相互作用规律。如：灵芝蜂皇浆为蜂乳制剂，在贮存过程中会出现絮状沉淀和分层而影响质量。林继晓等人通过实验认为空气氧化加速絮状分层，电解质也可促使其凝聚。在探讨生产时，发现搅拌时间、皇浆加入混合液的温度、蜂蜜来源、pH值等对稳定性均有影响时，建议采用正交试验，进行方差分析。结果表明pH对稳定性有极大的影响，其他因素则不显著。最后确定为选用半透明、带光泽、白色粘稠液体蜂蜜，将溶液pH调至3，搅拌2h，混合液温度40℃时加入皇浆，产品质量较稳定。