心力衰竭猝死的防治
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关键字： 作者：吴永全摘要： 心力衰竭(简称心衰)是一种终末期心脏疾病。随着年龄增高及心肌梗死(简称心梗)等其他心脏疾病的成功救治，心衰的患病率显著上升，据调查我国心衰患病率为0.9%[1]。心衰是心脏性猝死(SCD)的常见病因。SCD机制复杂，但大部分由室性心动过速(简称室速)、心室颤动(简称室颤)等恶性心律失常引起。因此，预防恶性心律失常的发生，及时终止室速或室颤是防治SCD发生的关键环节。
一、抗心律失常药物在心脏性猝死防治中的作用
CAST研究表明使用Ⅰ类抗心律失常药物治疗室性早搏(简称室早)，不但不能改善心梗患者的预后，反而显著增加了总死亡率和猝死的危险。针对慢性心衰患者室早的干预情况与CAST情况类似。而β受体阻滞剂和Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮对SCD防治有益。
1. β受体阻滞剂：美托洛尔控释剂/缓释剂干预充血性心衰试验(MERITHF)入选3 991例心功能NYHAⅡ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)≤40%的慢性心衰患者。结果显示美托洛尔显著降低死亡率(7.2%比11.0%)和猝死率。CIBIS-Ⅱ、CAPRICORN研究等结果与之相似，卡维地洛组因心血管事件发生猝死(P＝0.0216)、因循环衰竭而死亡、因卒中引起死亡(P＝0.0006)以及总死亡率和各种原因引起的住院率均显著低于美托洛尔组[2-3]。
2.胺碘酮：GESICA研究观察了心衰伴非持续性室速胺碘酮的疗效，结果显示胺碘酮使总死亡率降低28%，包括猝死和心衰恶化所致死亡，使死亡或住院的联合终点减少31%[4]。
CHFSTAT试验评价NYHA Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤40%的心衰患者胺碘酮的作用。平均随访45个月后发现，两组间的全因死亡率、猝死率无明显差异，但在非缺血性心肌病患者中胺碘酮可以减少总死亡率，并且突发事件发生率较安慰剂组减少46%[5]。
上述两个研究结果不一致，可能由于GESICA入选的患者中非缺血性心脏病的比例大大高于CHFSTAT(61%比29%)。
对13项试验荟萃分析的结果显示，胺碘酮使猝死率降低29%，总死亡率下降13%[6]。然而，在与埋藏式心脏转复除颤器(ICD)比较的试验中，如DEFINITE、SCD-HeFT研究显示，胺碘酮并未改善生存率，相反ICD组的总死亡率显著减少。但另有报道，在安装ICD者中，胺碘酮可以明显减少恶性心律失常发生率及除颤放电的频率。
二、非抗心律失常药物心脏性猝死防治中的作用
1. 他汀类药物：他汀类药物能否降低SCD发生率，目前还没有定论。MADIT-Ⅱ亚组研究[7]显示接受他汀治疗的患者室速/室颤复发显著减少。
2. 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物：有荟萃研究总结374个ACEI相关试验，包括15 104例心梗患者。结果显示ACEI显著降低总死亡率(17%)、心血管死亡率(18%)和SCD(20%)[8]。HOPE研究入选9 297例无心衰或左心室功能障碍的患者，证实雷米普利降低致命性心脏事件发生率(21%)[9]。ARB对SCD的预防作用尚不明确。CHARM研究结果显示，坎地沙坦可显著减少患者猝死及心衰恶化死亡，对于LVEF≤40%的患者作用最明显[10]。
3. 醛固酮受体拮抗剂：EPHESUS试验入选6 642例急性心梗伴心衰(LVEF≤40%)的患者，随机接受选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮和安慰剂治疗。结果显示治疗组总死亡率降低15%，心血管死亡率降低17%，猝死的危险性降低21%。该试验表明在ACEI和β受体阻滞剂治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂使急性心梗合并心衰的患者进一步获益[11]。
三、ICD在心脏性猝死防治中的作用
1. ICD一级预防临床研究：对于MADIT-Ⅰ[12]、MADIT-Ⅱ[13]、MUSTT[14]等研究表明，对冠心病无症状(或心梗18个月后)、LVEF≤30%～40%、伴有非持续性室速患者，ICD可有效降低心搏骤停发生率或心律失常病死率以及总病死率。
DEFINITE研究入选LVEF≤36%(平均21%)、有复杂室早或非持续性室速的非缺血性心肌病患者458例，随机分为标准药物治疗组，标准药物治疗加单腔ICD植入组。结果显示，非缺血性心肌病的严重充血性心衰患者，在ACEI和β受体阻滞剂等标准药物治疗基础上，植入ICD能显著减少恶性心律失常所致的SCD，尽管总死亡率下降不明显[15]。
DINAMIT研究比较急性心梗后6～40 d、LVEF≤35%的患者，植入ICD(332例)和非ICD(342例)的疗效。结果两组总死亡率无差异；说明心梗近期的高危患者ICD治疗尽管能减少心律失常导致的死亡，但由于增加非心律失常导致的死亡，不能减少甚至增加了总死亡率[16]。原因可能与ICD植入过程中的除颤测试和其导致的血流动力学改变等有关；也可能与入选患者平均LVEF值只有28%，心脏状况差，因而不能从ICD植入中获益。
SCD-HeFT研究对NYHAⅡ或Ⅲ级、LVEF≤35%的充血性心衰患者，胺碘酮没有增加生存的益处，而ICD使总死亡率下降23%。SCD-HeFT研究肯定了缺血或非缺血性充血性心衰患者ICD植入对预防SCD的益处[17]。
2. ICD的二级预防临床研究：AVID研究表明对因持续性室速或室颤复苏成功的患者，ICD在延长生存方面优于抗心律失常药物胺碘酮(或索他洛尔)，明确对这些患者ICD应作为第一线治疗[18]。而CIDS、CASH研究表明，尽管与胺碘酮或美托洛尔比较，ICD使总病死率(CIDS为20%，CASH 23%)和心律失常病死率降低(CIDS为33%)，但均未达到统计学差异[19-20]。这三项入选患者的LVEF值范围为31%～47%，荟萃分析显示，ICD的植入使SCD的危险性减少35%，ICD组和传统治疗组相比2年平均死亡率分别为15.5%和23.0%，ICD治疗组的绝对死亡率下降7.5%。
四、心脏再同步化治疗(CRT)
CRT临床试验结果分析CONTAK-CD研究[21]一级终点为死亡、心衰住院或ICD不适当放电等。结果：一级终点减少了21%，差异无统计学意义。CRT使死亡率、心衰住院率、心衰恶化事件分别减少23%、13%、26%。CRT使左心室内径减小 4～5 mm(P<0.001)。生活质量改善和步行距离有增加的趋势但不显著。
COMPANION研究[22]结果表明，与标准的药物治疗组相比，心室同步起搏组和双心室同步起搏加ICD组各种原因的死亡和住院次数显著下降，分别为34%和40%，总死亡率分别下降了24%和36%。COMPANION研究与MIRACLE ICD研究[23]不同的是，它肯定了双心室同步起搏加ICD可以进一步减少总死亡率。
CARE-HF研究[24]全面肯定了双心室同步起搏在改善症状、提高生活质量、减少并发症和死亡危险上的优越性。
应当强调，双心室同步起搏通过减少室壁张力、逆转心室重塑而减少室性心律失常的发生，可能比恶性心律失常发生时才启动ICD治疗更有益。2005年发布的ESC慢性心衰治疗指南，对NYHA Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤35%、QRS波时限>120 ms的心衰患者，推荐双心室同步起搏加ICD植入的适应证是Ⅱa类，证据级别为B。对LVEF低于30%～35%、已应用合理的药物治疗(包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂)，且最近40 d内没有心梗的心衰患者，推荐ICD植入的适应证是Ⅰ类，证据级别为A级。我们有理由认为双心室同步起搏加ICD可能会使更多的心衰患者受益，未来选用更多的可能是双心室同步起搏加ICD，但目前尚缺乏足够的循证医学证据。
参 考 文 献
[1] 顾东风，黄广勇，何江，等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管病杂志，2003,31(1)：3-6.
[2] CIBIS-Ⅱ investigators and Committee.The cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ (CIBICⅡ)：a randomized trial.Lancet,1999,353(9146)：9-13.
[3] McMurray J，Kober L，Robertson M，et al.Antiarrhythmic effect of carvedilol after acute myocardial infarction：Results of the carvedilol post-infarct survival control in left ventricular dysfunction(CAPRICORN) trial.J Am Coll Cardio1,2005,45(4)：525-530.
[4] Doval HC，Nul DR，Grancelli HO，et al.Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure.Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA).Lancet,1994,344 (8921)：493-498.
[5] Singh SN，Fletcher RD，Fisher SG，et al.For the Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure：Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia.N Engl J Med,1995,333(2)：77-82.
[6] Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure：meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials.Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators.Lancet,1997,350(9089)：1417-1424.
[7] Vyas AK，Gun H，Moss AJ，et al.Reduction in ventricular tachyarrhythmias with statins in the multicenter automatic defibrillator implantation trial(MADIT)-Ⅱ.J Am Coll Cardio1,2006,47(4)：769-773.
[8] Al-Mallah MH，Tleyjeh IM，Abdel-Latif AA，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors in coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.J Am Coll Cardiol,2006,47(8)：1576-1583.
[9] Teo KK，Mitchell LB，Pogue J，et al.Effect of ramipril in reducing sudden deaths and nonfatal cardiac arrests in high-risk individuals without heart failure or left ventricular dysfunction.Circulation,2004,110(11)：1413-1417.
[10] Solomon SD，Wang D，Finn P，et al.Effect of candesartan on cause specific mortality in heart failure patients：The candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity(CHARM) program.Circulation,2004,110 (15)：2180-2183.
[11] Pitt B，Remme W，Zannad F，et al.Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.N Engl J Med,2003,348(14)：1309-1321.
[12] Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，et al.Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular ar rhythmias.N Engl J Med,1996,335(26)：1933-1940.
[13] Buxton AE，Lee KL，Fischer JD，et al.A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease.Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators.N Engl J Med,1999,341(25)：1882-1890.......（后略) ......
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关键字： 作者：吴永全摘要： 心力衰竭(简称心衰)是一种终末期心脏疾病。随着年龄增高及心肌梗死(简称心梗)等其他心脏疾病的成功救治，心衰的患病率显著上升，据调查我国心衰患病率为0.9%[1]。心衰是心脏性猝死(SCD)的常见病因。SCD机制复杂，但大部分由室性心动过速(简称室速)、心室颤动(简称室颤)等恶性心律失常引起。因此，预防恶性心律失常的发生，及时终止室速或室颤是防治SCD发生的关键环节。
一、抗心律失常药物在心脏性猝死防治中的作用
CAST研究表明使用Ⅰ类抗心律失常药物治疗室性早搏(简称室早)，不但不能改善心梗患者的预后，反而显著增加了总死亡率和猝死的危险。针对慢性心衰患者室早的干预情况与CAST情况类似。而β受体阻滞剂和Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮对SCD防治有益。
1. β受体阻滞剂：美托洛尔控释剂/缓释剂干预充血性心衰试验(MERITHF)入选3 991例心功能NYHAⅡ～Ⅳ级，左心室射血分数(LVEF)≤40%的慢性心衰患者。结果显示美托洛尔显著降低死亡率(7.2%比11.0%)和猝死率。CIBIS-Ⅱ、CAPRICORN研究等结果与之相似，卡维地洛组因心血管事件发生猝死(P＝0.0216)、因循环衰竭而死亡、因卒中引起死亡(P＝0.0006)以及总死亡率和各种原因引起的住院率均显著低于美托洛尔组[2-3]。
2.胺碘酮：GESICA研究观察了心衰伴非持续性室速胺碘酮的疗效，结果显示胺碘酮使总死亡率降低28%，包括猝死和心衰恶化所致死亡，使死亡或住院的联合终点减少31%[4]。
CHFSTAT试验评价NYHA Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤40%的心衰患者胺碘酮的作用。平均随访45个月后发现，两组间的全因死亡率、猝死率无明显差异，但在非缺血性心肌病患者中胺碘酮可以减少总死亡率，并且突发事件发生率较安慰剂组减少46%[5]。
上述两个研究结果不一致，可能由于GESICA入选的患者中非缺血性心脏病的比例大大高于CHFSTAT(61%比29%)。
对13项试验荟萃分析的结果显示，胺碘酮使猝死率降低29%，总死亡率下降13%[6]。然而，在与埋藏式心脏转复除颤器(ICD)比较的试验中，如DEFINITE、SCD-HeFT研究显示，胺碘酮并未改善生存率，相反ICD组的总死亡率显著减少。但另有报道，在安装ICD者中，胺碘酮可以明显减少恶性心律失常发生率及除颤放电的频率。
二、非抗心律失常药物心脏性猝死防治中的作用
1. 他汀类药物：他汀类药物能否降低SCD发生率，目前还没有定论。MADIT-Ⅱ亚组研究[7]显示接受他汀治疗的患者室速/室颤复发显著减少。
2. 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类药物：有荟萃研究总结374个ACEI相关试验，包括15 104例心梗患者。结果显示ACEI显著降低总死亡率(17%)、心血管死亡率(18%)和SCD(20%)[8]。HOPE研究入选9 297例无心衰或左心室功能障碍的患者，证实雷米普利降低致命性心脏事件发生率(21%)[9]。ARB对SCD的预防作用尚不明确。CHARM研究结果显示，坎地沙坦可显著减少患者猝死及心衰恶化死亡，对于LVEF≤40%的患者作用最明显[10]。
3. 醛固酮受体拮抗剂：EPHESUS试验入选6 642例急性心梗伴心衰(LVEF≤40%)的患者，随机接受选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮和安慰剂治疗。结果显示治疗组总死亡率降低15%，心血管死亡率降低17%，猝死的危险性降低21%。该试验表明在ACEI和β受体阻滞剂治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂使急性心梗合并心衰的患者进一步获益[11]。
三、ICD在心脏性猝死防治中的作用
1. ICD一级预防临床研究：对于MADIT-Ⅰ[12]、MADIT-Ⅱ[13]、MUSTT[14]等研究表明，对冠心病无症状(或心梗18个月后)、LVEF≤30%～40%、伴有非持续性室速患者，ICD可有效降低心搏骤停发生率或心律失常病死率以及总病死率。
DEFINITE研究入选LVEF≤36%(平均21%)、有复杂室早或非持续性室速的非缺血性心肌病患者458例，随机分为标准药物治疗组，标准药物治疗加单腔ICD植入组。结果显示，非缺血性心肌病的严重充血性心衰患者，在ACEI和β受体阻滞剂等标准药物治疗基础上，植入ICD能显著减少恶性心律失常所致的SCD，尽管总死亡率下降不明显[15]。
DINAMIT研究比较急性心梗后6～40 d、LVEF≤35%的患者，植入ICD(332例)和非ICD(342例)的疗效。结果两组总死亡率无差异；说明心梗近期的高危患者ICD治疗尽管能减少心律失常导致的死亡，但由于增加非心律失常导致的死亡，不能减少甚至增加了总死亡率[16]。原因可能与ICD植入过程中的除颤测试和其导致的血流动力学改变等有关；也可能与入选患者平均LVEF值只有28%，心脏状况差，因而不能从ICD植入中获益。
SCD-HeFT研究对NYHAⅡ或Ⅲ级、LVEF≤35%的充血性心衰患者，胺碘酮没有增加生存的益处，而ICD使总死亡率下降23%。SCD-HeFT研究肯定了缺血或非缺血性充血性心衰患者ICD植入对预防SCD的益处[17]。
2. ICD的二级预防临床研究：AVID研究表明对因持续性室速或室颤复苏成功的患者，ICD在延长生存方面优于抗心律失常药物胺碘酮(或索他洛尔)，明确对这些患者ICD应作为第一线治疗[18]。而CIDS、CASH研究表明，尽管与胺碘酮或美托洛尔比较，ICD使总病死率(CIDS为20%，CASH 23%)和心律失常病死率降低(CIDS为33%)，但均未达到统计学差异[19-20]。这三项入选患者的LVEF值范围为31%～47%，荟萃分析显示，ICD的植入使SCD的危险性减少35%，ICD组和传统治疗组相比2年平均死亡率分别为15.5%和23.0%，ICD治疗组的绝对死亡率下降7.5%。
四、心脏再同步化治疗(CRT)
CRT临床试验结果分析CONTAK-CD研究[21]一级终点为死亡、心衰住院或ICD不适当放电等。结果：一级终点减少了21%，差异无统计学意义。CRT使死亡率、心衰住院率、心衰恶化事件分别减少23%、13%、26%。CRT使左心室内径减小 4～5 mm(P<0.001)。生活质量改善和步行距离有增加的趋势但不显著。
COMPANION研究[22]结果表明，与标准的药物治疗组相比，心室同步起搏组和双心室同步起搏加ICD组各种原因的死亡和住院次数显著下降，分别为34%和40%，总死亡率分别下降了24%和36%。COMPANION研究与MIRACLE ICD研究[23]不同的是，它肯定了双心室同步起搏加ICD可以进一步减少总死亡率。
CARE-HF研究[24]全面肯定了双心室同步起搏在改善症状、提高生活质量、减少并发症和死亡危险上的优越性。
应当强调，双心室同步起搏通过减少室壁张力、逆转心室重塑而减少室性心律失常的发生，可能比恶性心律失常发生时才启动ICD治疗更有益。2005年发布的ESC慢性心衰治疗指南，对NYHA Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤35%、QRS波时限>120 ms的心衰患者，推荐双心室同步起搏加ICD植入的适应证是Ⅱa类，证据级别为B。对LVEF低于30%～35%、已应用合理的药物治疗(包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂)，且最近40 d内没有心梗的心衰患者，推荐ICD植入的适应证是Ⅰ类，证据级别为A级。我们有理由认为双心室同步起搏加ICD可能会使更多的心衰患者受益，未来选用更多的可能是双心室同步起搏加ICD，但目前尚缺乏足够的循证医学证据。
参 考 文 献
[1] 顾东风，黄广勇，何江，等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率.中华心血管病杂志，2003,31(1)：3-6.
[2] CIBIS-Ⅱ investigators and Committee.The cardiac insufficiency bisoprolol study Ⅱ (CIBICⅡ)：a randomized trial.Lancet,1999,353(9146)：9-13.
[3] McMurray J，Kober L，Robertson M，et al.Antiarrhythmic effect of carvedilol after acute myocardial infarction：Results of the carvedilol post-infarct survival control in left ventricular dysfunction(CAPRICORN) trial.J Am Coll Cardio1,2005,45(4)：525-530.
[4] Doval HC，Nul DR，Grancelli HO，et al.Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure.Grupo de Estudio de la Sobrevida en la Insuficiencia Cardiaca en Argentina (GESICA).Lancet,1994,344 (8921)：493-498.
[5] Singh SN，Fletcher RD，Fisher SG，et al.For the Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure：Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia.N Engl J Med,1995,333(2)：77-82.
[6] Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure：meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials.Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators.Lancet,1997,350(9089)：1417-1424.
[7] Vyas AK，Gun H，Moss AJ，et al.Reduction in ventricular tachyarrhythmias with statins in the multicenter automatic defibrillator implantation trial(MADIT)-Ⅱ.J Am Coll Cardio1,2006,47(4)：769-773.
[8] Al-Mallah MH，Tleyjeh IM，Abdel-Latif AA，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors in coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function：A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.J Am Coll Cardiol,2006,47(8)：1576-1583.
[9] Teo KK，Mitchell LB，Pogue J，et al.Effect of ramipril in reducing sudden deaths and nonfatal cardiac arrests in high-risk individuals without heart failure or left ventricular dysfunction.Circulation,2004,110(11)：1413-1417.
[10] Solomon SD，Wang D，Finn P，et al.Effect of candesartan on cause specific mortality in heart failure patients：The candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity(CHARM) program.Circulation,2004,110 (15)：2180-2183.
[11] Pitt B，Remme W，Zannad F，et al.Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.N Engl J Med,2003,348(14)：1309-1321.
[12] Moss AJ，Hall WJ，Cannom DS，et al.Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular ar rhythmias.N Engl J Med,1996,335(26)：1933-1940.
[13] Buxton AE，Lee KL，Fischer JD，et al.A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease.Multicenter Unsustained Tachycardia Trial Investigators.N Engl J Med,1999,341(25)：1882-1890.......（后略) ......
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相关资料1：
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- 2008ESC《急性及慢性心力衰竭诊断及治疗指南》.pdf
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