乙型肝炎抗病毒治疗策略的探讨.doc
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参见附件(26kb)。
乙型肝炎抗病毒治疗策略的探讨
北京大学第一医院感染病科 斯崇文
(中华内科杂志2003年6月第42卷第6期)
我国是HBV感染的高发区，根据1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。其中慢性乙型肝炎患者约3000万人。部分病人可发展为肝硬化和肝癌。HBV感染是我国肝硬化和肝癌的主要病因。HBV感染可以通过多途径传播，尤其是经母婴传播传染给婴儿，新生儿和婴儿感染HBV后，约90%~95%成为慢性HBV感染者，严重危害下一代人的健康。因此，防治HBV感染是极为重要的公共卫生问题。
一、HBV感染和复制过程
HBV可通过前S1和前S2抗原，吸附于肝细胞膜上，经细胞的胞饮作用进入肝细胞内，在胞质中脱去核壳，HBV DNA进入细胞核内，成为共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBV cccDNA在复制过程中，可以转录为不同大小的mRNA(3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb)，可以翻译各种病毒蛋白。3.5 kbmRNA不仅可以翻译HBV DNA多聚酶、HBcAg、HBeAg，而且可以作为逆转录模板，通过逆转录酶的作用，逆转录成负链DNA，以负链DNA作为模板，通过DNA多聚酶的作用，转录成正链DNA，与负链DNA一起组成新的双链HBV DNA。一方面可以再进入细胞核内，转化为新的cccDNA，补充细胞内的cccDNA库；另一方面与病毒蛋白装配成新的完整HBV，以芽生方式，从细胞膜上释放至细胞外，再感染健康的肝细胞，完成HBV的感染和复制过程。
二、抗HBV的作用靶位
了解HBV的感染和复制过程，不仅具有生物学和临床意义，同时，对作用和阻断HBV复制的不同靶位，如黏附、穿入、脱壳、复制和合成、装配、释出，研制新的抗病毒药物和治疗方法，抑制HBV复制，具有十分重要的意义。如干扰素可以对HBV复制的多个环节起作用，其中可以通过活化内源性RNA酶，降解HBV RNA，不仅可以抑制HBV DNA的复制；还可通过降解mRNA，抑制病毒蛋白的翻译，减少HBV蛋白的产生，因此，在应用干扰素治疗慢性乙型肝炎病人时，治疗有效的病人，可以看到HBV DNA和HBeAg同步转阴。而拉米夫定等核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病人时，由于它们只是抑制HBV DNA多聚酶活性，而对病毒的RNA不起作用，因此，拉米夫定治疗有效的病人，对HBV DNA的复制有明显的抑制作用，出现HBV DNA水平明显降低，但对病毒蛋白如HBeAg下降或转阴常不明显。
三、抗HBV治疗的策略
目前认为对慢性乙型肝炎应采取综合治疗：抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等，有效的抗HBV治疗是慢性乙型肝炎能否治愈的关键。抗HBV治疗目前应用的α干扰素、核苷类似物和免疫调节剂如胸腺肽制剂等，但疗效均不够满意，治疗后HBV难以彻底清除，复发率较高。影响抗HBV疗效的主要原因是HBV cccDNA难以彻底清除和人体对HBV的免疫耐受。从HBV的复制过程中来看，cccDNA是HBV复制的原始模板，而目前的抗停止抗HBV治疗的药物和方法，还不能完全清除它。一旦停止抗HBV治疗后，cccDNA可以作为复制模板重要原因，也是HBV持续在体内复制的主要根源。如何清除HBV cccDNA？目前有以下两种策略：
1.通过长疗程、有效的抗HBV药物和治疗方法抑制新的HBV合成，使细胞内的cccDNA库得不到新的补充而逐渐耗竭，包括以下措施：
(1)联合治疗：近年来，虽然有不少新的有效的抗HBV药物的出现，如聚乙二醇化干扰素(PEG-interferon)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、FTC、LdT等，有的即将上市，有的尚在做临床试验；但单一药物治疗，疗效有限，且长疗程应用单一抗HBV药，不仅会增加药物的毒性，还有可能发生病毒变异而引起耐药。根据治疗艾滋病鸡尾酒疗法和干扰素联合病毒唑治疗慢性丙型肝炎的经验，应用作用于不同病毒复制靶位的抗HBV药的联合治疗，有的可能提高疗效。联合治疗可用抗HBV药之间或抗HBV药与免疫调节剂的联合治疗。但到目前为止，根据现有的报道，联合治疗慢性乙型肝炎尚无肯定有效的结论，尚需进一步研究，包括何种药物联合？如何联合？不良反应？根据循证医学原则，应用双盲、随机对照的临床试验方法进行科学验证。但联合治疗可能增加药物毒性，而且药费昂贵。
(2)序贯治疗：是应用不同有效的抗HBV药，连续、轮换、顺序治疗。可以维持长疗程。而且，可以防止病毒变异，减少药物的毒性。新的有效抗HBV药不断的研制、开发和应用，为序贯治疗创造了更好的、可供选择的药物，是今后值得研究的途径。国外已有应用干扰素与拉米夫定序贯治疗慢性乙型肝炎初步报道，发现不仅可以提高疗效，治疗中未发现YMDD变异和严重不良反应 ......
乙型肝炎抗病毒治疗策略的探讨
北京大学第一医院感染病科 斯崇文
(中华内科杂志2003年6月第42卷第6期)
我国是HBV感染的高发区，根据1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，人群HBsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。其中慢性乙型肝炎患者约3000万人。部分病人可发展为肝硬化和肝癌。HBV感染是我国肝硬化和肝癌的主要病因。HBV感染可以通过多途径传播，尤其是经母婴传播传染给婴儿，新生儿和婴儿感染HBV后，约90%~95%成为慢性HBV感染者，严重危害下一代人的健康。因此，防治HBV感染是极为重要的公共卫生问题。
一、HBV感染和复制过程
HBV可通过前S1和前S2抗原，吸附于肝细胞膜上，经细胞的胞饮作用进入肝细胞内，在胞质中脱去核壳，HBV DNA进入细胞核内，成为共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBV cccDNA在复制过程中，可以转录为不同大小的mRNA(3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb)，可以翻译各种病毒蛋白。3.5 kbmRNA不仅可以翻译HBV DNA多聚酶、HBcAg、HBeAg，而且可以作为逆转录模板，通过逆转录酶的作用，逆转录成负链DNA，以负链DNA作为模板，通过DNA多聚酶的作用，转录成正链DNA，与负链DNA一起组成新的双链HBV DNA。一方面可以再进入细胞核内，转化为新的cccDNA，补充细胞内的cccDNA库；另一方面与病毒蛋白装配成新的完整HBV，以芽生方式，从细胞膜上释放至细胞外，再感染健康的肝细胞，完成HBV的感染和复制过程。
二、抗HBV的作用靶位
了解HBV的感染和复制过程，不仅具有生物学和临床意义，同时，对作用和阻断HBV复制的不同靶位，如黏附、穿入、脱壳、复制和合成、装配、释出，研制新的抗病毒药物和治疗方法，抑制HBV复制，具有十分重要的意义。如干扰素可以对HBV复制的多个环节起作用，其中可以通过活化内源性RNA酶，降解HBV RNA，不仅可以抑制HBV DNA的复制；还可通过降解mRNA，抑制病毒蛋白的翻译，减少HBV蛋白的产生，因此，在应用干扰素治疗慢性乙型肝炎病人时，治疗有效的病人，可以看到HBV DNA和HBeAg同步转阴。而拉米夫定等核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病人时，由于它们只是抑制HBV DNA多聚酶活性，而对病毒的RNA不起作用，因此，拉米夫定治疗有效的病人，对HBV DNA的复制有明显的抑制作用，出现HBV DNA水平明显降低，但对病毒蛋白如HBeAg下降或转阴常不明显。
三、抗HBV治疗的策略
目前认为对慢性乙型肝炎应采取综合治疗：抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等，有效的抗HBV治疗是慢性乙型肝炎能否治愈的关键。抗HBV治疗目前应用的α干扰素、核苷类似物和免疫调节剂如胸腺肽制剂等，但疗效均不够满意，治疗后HBV难以彻底清除，复发率较高。影响抗HBV疗效的主要原因是HBV cccDNA难以彻底清除和人体对HBV的免疫耐受。从HBV的复制过程中来看，cccDNA是HBV复制的原始模板，而目前的抗停止抗HBV治疗的药物和方法，还不能完全清除它。一旦停止抗HBV治疗后，cccDNA可以作为复制模板重要原因，也是HBV持续在体内复制的主要根源。如何清除HBV cccDNA？目前有以下两种策略：
1.通过长疗程、有效的抗HBV药物和治疗方法抑制新的HBV合成，使细胞内的cccDNA库得不到新的补充而逐渐耗竭，包括以下措施：
(1)联合治疗：近年来，虽然有不少新的有效的抗HBV药物的出现，如聚乙二醇化干扰素(PEG-interferon)、阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、FTC、LdT等，有的即将上市，有的尚在做临床试验；但单一药物治疗，疗效有限，且长疗程应用单一抗HBV药，不仅会增加药物的毒性，还有可能发生病毒变异而引起耐药。根据治疗艾滋病鸡尾酒疗法和干扰素联合病毒唑治疗慢性丙型肝炎的经验，应用作用于不同病毒复制靶位的抗HBV药的联合治疗，有的可能提高疗效。联合治疗可用抗HBV药之间或抗HBV药与免疫调节剂的联合治疗。但到目前为止，根据现有的报道，联合治疗慢性乙型肝炎尚无肯定有效的结论，尚需进一步研究，包括何种药物联合？如何联合？不良反应？根据循证医学原则，应用双盲、随机对照的临床试验方法进行科学验证。但联合治疗可能增加药物毒性，而且药费昂贵。
(2)序贯治疗：是应用不同有效的抗HBV药，连续、轮换、顺序治疗。可以维持长疗程。而且，可以防止病毒变异，减少药物的毒性。新的有效抗HBV药不断的研制、开发和应用，为序贯治疗创造了更好的、可供选择的药物，是今后值得研究的途径。国外已有应用干扰素与拉米夫定序贯治疗慢性乙型肝炎初步报道，发现不仅可以提高疗效，治疗中未发现YMDD变异和严重不良反应 ......
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