难治性肾病综合征.ppt
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难治性肾病综合征
全军肾脏病中心
重庆市肾脏病研究所
国家中医药管理局重点专科
第三军医大学新桥医院肾内科
袁发焕
一、难治性肾病综合征(RNS)定义
? 激素依赖
? 激素抵抗
? 反复发作(1年3次或半年2次以上复发)
? 不能耐受激素副作用[1]
1.Schulman SL. Predicting the response to cytotoxic therapy for childhood nephrotic syndrome : superiority of response to corticosteroid therapy over histopathologic patterns. The Journal of Pediatrics ,1988 ,113(6) :996 - 1001.
二、难治性肾病综合征的
常见原因
RNS常见原因
? 激素剂量不足
? 激素减量过快
? 激素维持时间不够
RNS常见原因
? 重度浮肿患者使用口服强的松
? 肝功能不好患者使用口服强的松
? 药物之间的相互作用，使体内药物浓度下降(如利福平)。
RNS常见原因
? 感染
? 深静脉血栓形成
? 急性肾衰竭
? 蛋白质及脂肪代谢紊乱
? 继发性甲减
RNS常见原因
? 导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白异常的NPHS1基因突变
? 导致肾小球足细胞的P o d o c i n蛋白异常的N P H S 2 基因突变
? 导致C D 2 相关蛋白异常的CD2AP基因突变
? 导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4异常的ACTIN4基因突变
RNS常见原因
? 重度系膜增殖性肾小球肾
? 膜增生性肾炎
? 膜性肾病
? 局灶节段性肾小球硬化症
(六)难以治疗的原发疾病
1.糖尿病肾病
2.脂蛋白肾病
3.乙肝病毒相关性肾炎
4.艾滋病毒相关性肾炎
5.肿瘤合并的肾病
三、难治性肾病综合征的治疗要点
(一)一般治疗：
休息、高热量、低盐(2-3g/日)、适量
优质蛋白质饮食、适当限水。
(二)对症治疗：
利尿消肿、减少尿蛋白、降低血压、降脂和
抗凝。
1、水肿的治疗
近端小管利尿剂 袢利尿剂 远端小管利尿剂 集合管利尿剂
乙酰唑胺 呋塞米噻嗪类 阿米洛利
美托拉宗 布美他尼美托拉宗 氨苯喋啶
托拉塞米螺内酯
(2)影响利尿剂疗效的因素
? 血浆蛋白浓度
? 血容量
(3)利尿剂的副作用
? 低血容量
? 血液浓缩易于形成血栓
? 影响代谢
? 高尿酸血症
? 电解质紊乱
(4)利尿剂的使用方法
轻度水肿(液体潴留达体重的3%
? 限制食盐摄入( 4g/d )
? 双氢克尿噻25～50mg/d
? 可合用保钾利尿
中度水肿(液体潴留达体重的6%)
? 限制钠盐摄入(3g/d)
? 速尿20～40mg/d
? 可合用保钾利尿剂
使用人血白蛋白的指征：
? 重度水肿，利尿剂无效
? 重度水肿，使用利尿剂后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等容量不足的表现
? 短期内出现少尿、血肌酐增高等肾脏缺血的表现
2、辅助药物降低蛋白尿
ACEI、ARB 降低蛋白尿40~50%
3、高脂血症的治疗
饮食治疗
控制每日总热卡摄入量，脂肪产生的热量必须小于摄入总热量的20%~30%，不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸≥1
每日胆固醇摄入量应<150~300mg
药物治疗
他汀类：降胆固醇
贝特类：降甘油三酯 。
胆酸结合剂：结合胆汁酸，促进胆固醇转化为胆汁酸
4、抗凝治疗
膜性肾病
血清白蛋白 <20g/L
高凝状态
纤维蛋白原 >4g/L
纤溶酶原 <0.2g/L
AT Ⅲ<0.15g/L
PAI-1>0.8mg/L
D-二聚体 >0.3mg/L
抗凝剂使用方法
肝素：100mg/日，加入100ml盐水缓慢静滴
低分子肝素：5000u/日，皮下注射
抗凝目标：PT达到正常的2~3倍
KPTT达到正常的2倍
5、抗血小板治疗(下述药物任选1样)
阿斯匹林50~100mg1/d
潘生丁100~200mg3/d
抵克力得0.25g1/d
(三)主要的药物治疗
1、微小病变肾病RNS
? 清除感染灶；纠正甲减
? 调整激素治疗方案(药物剂型、剂量、给药途径、和疗程)
? 激素联合环磷酰胺(CTX)或苯丁酸氮芥或环孢霉素A或骁悉或爱若华等治疗。
CTX
?烷基化抗细胞代谢药物
? 对各期细胞均有杀灭能力
?作用于免疫定向干细胞
? 作用缓慢、持久
糖皮质激素
? 直接作用于效应细胞
?作用快速、短暂
糖皮质激素+ CTX
? 口服CTX + 口服泼尼松联合治疗
? CTX的冲击疗法+口服泼尼松联合治疗
? CTX的冲击疗法+甲基强的松龙的冲击疗法联合治疗
糖皮质激素+ CsA
CsA
? 阻滞激活T 细胞的核因子去磷酸化及其核转位
? 阻断细胞因子转录
? 抑制IL-2、- 3、- 4 及干扰素产生
? 阻断T 细胞活化
? 口服常规剂量CsA +常规剂量强的松联合治疗
糖皮质激素+MMF
MMF(抑制嘌呤合成)
?抑制T、B 细胞增殖及抗体产生
? 抑制ICAM 合成
? 抑制白细胞、尤其是单核细胞与内皮细胞黏附
? 阻止炎症细胞积聚
口服MMF +口服强的松
糖皮质激素+爱若华
? 爱若华抑制嘧啶合成
? 对免疫系统的作用与MMF类似
口服爱若华 +口服强的松
2、膜增生性肾炎
? CTX冲击疗法+甲基强的松龙冲击疗法
? 糖皮质激素+ CsA
? 糖皮质激素+MMF
3、膜性肾病
? 部分轻型患者可自然缓解
? 循证医学研究结果单用激素治疗膜性肾病无效。
? 足量激素+环磷酰胺治疗
? MP+苯丁酸氮芥(甲强龙1 g/d，冲击3天，然后口服甲基强的松龙0.4 mg/kg?¤d，27天，继以苯丁酸氮芥0.2 g/kg?¤d，共一个月，交替进行3次，总疗程6个月
? 环孢霉素A
? 部分病人对雷公藤多甙敏感
? 各种治疗无效的患者，可试用羟基氯奎。
4、局灶节段性肾小球硬化症
? 激素+细胞毒类药物，约50%～70%的病人可获缓解。
? 霉酚酸酯的用法为1.0～1.5 g/d，3～6个月后，缓慢减量，总疗程1～1.5年。
? FK506的用法为口服0.1 mg/kg ?¤d ，维持血药谷浓度4～7 ng/ml，治疗6～12月。
? 对于治疗4～6个月无效的病例，可快速撤掉激素与细胞毒类药物。
5、膜增生性肾炎
? 多数膜增生性肾炎的疗效不好，预后差。
? 对于肾功能正常者可用足量激素联合细胞毒类药物治疗3个月，若无效，则快速撤药；缓解的病例可继续予激素正规治疗。
6、原发病因的治疗
? 糖尿病肾病：控制血糖，大剂量ACEI+ARB
? 脂蛋白肾病：血液净化去除APe，降脂治疗
? 乙肝病毒相关性肾炎：控制病毒复制，慎用免疫抑制剂
? 艾滋病毒相关性肾炎：控制病毒复制，慎用免疫抑制剂
? 肿瘤合并的肾病：控制肿瘤(如MM的化疗等)
7、治疗无效的RNS的处理
? 中西医结合减缓肾功能毁损速度
? 提高机体免疫力(丙球、IL-2、转移因子、分支杆菌制剂、左旋咪唑等)
难治性肾病综合征
全军肾脏病中心
重庆市肾脏病研究所
国家中医药管理局重点专科
第三军医大学新桥医院肾内科
袁发焕
一、难治性肾病综合征(RNS)定义
? 激素依赖
? 激素抵抗
? 反复发作(1年3次或半年2次以上复发)
? 不能耐受激素副作用[1]
1.Schulman SL. Predicting the response to cytotoxic therapy for childhood nephrotic syndrome : superiority of response to corticosteroid therapy over histopathologic patterns. The Journal of Pediatrics ,1988 ,113(6) :996 - 1001.
二、难治性肾病综合征的
常见原因
RNS常见原因
? 激素剂量不足
? 激素减量过快
? 激素维持时间不够
RNS常见原因
? 重度浮肿患者使用口服强的松
? 肝功能不好患者使用口服强的松
? 药物之间的相互作用，使体内药物浓度下降(如利福平)。
RNS常见原因
? 感染
? 深静脉血栓形成
? 急性肾衰竭
? 蛋白质及脂肪代谢紊乱
? 继发性甲减
RNS常见原因
? 导致肾小球足细胞的Nephrin蛋白异常的NPHS1基因突变
? 导致肾小球足细胞的P o d o c i n蛋白异常的N P H S 2 基因突变
? 导致C D 2 相关蛋白异常的CD2AP基因突变
? 导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4异常的ACTIN4基因突变
RNS常见原因
? 重度系膜增殖性肾小球肾
? 膜增生性肾炎
? 膜性肾病
? 局灶节段性肾小球硬化症
(六)难以治疗的原发疾病
1.糖尿病肾病
2.脂蛋白肾病
3.乙肝病毒相关性肾炎
4.艾滋病毒相关性肾炎
5.肿瘤合并的肾病
三、难治性肾病综合征的治疗要点
(一)一般治疗：
休息、高热量、低盐(2-3g/日)、适量
优质蛋白质饮食、适当限水。
(二)对症治疗：
利尿消肿、减少尿蛋白、降低血压、降脂和
抗凝。
1、水肿的治疗
近端小管利尿剂 袢利尿剂 远端小管利尿剂 集合管利尿剂
乙酰唑胺 呋塞米噻嗪类 阿米洛利
美托拉宗 布美他尼美托拉宗 氨苯喋啶
托拉塞米螺内酯
(2)影响利尿剂疗效的因素
? 血浆蛋白浓度
? 血容量
(3)利尿剂的副作用
? 低血容量
? 血液浓缩易于形成血栓
? 影响代谢
? 高尿酸血症
? 电解质紊乱
(4)利尿剂的使用方法
轻度水肿(液体潴留达体重的3%
? 限制食盐摄入( 4g/d )
? 双氢克尿噻25～50mg/d
? 可合用保钾利尿
中度水肿(液体潴留达体重的6%)
? 限制钠盐摄入(3g/d)
? 速尿20～40mg/d
? 可合用保钾利尿剂
使用人血白蛋白的指征：
? 重度水肿，利尿剂无效
? 重度水肿，使用利尿剂后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等容量不足的表现
? 短期内出现少尿、血肌酐增高等肾脏缺血的表现
2、辅助药物降低蛋白尿
ACEI、ARB 降低蛋白尿40~50%
3、高脂血症的治疗
饮食治疗
控制每日总热卡摄入量，脂肪产生的热量必须小于摄入总热量的20%~30%，不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸≥1
每日胆固醇摄入量应<150~300mg
药物治疗
他汀类：降胆固醇
贝特类：降甘油三酯 。
胆酸结合剂：结合胆汁酸，促进胆固醇转化为胆汁酸
4、抗凝治疗
膜性肾病
血清白蛋白 <20g/L
高凝状态
纤维蛋白原 >4g/L
纤溶酶原 <0.2g/L
AT Ⅲ<0.15g/L
PAI-1>0.8mg/L
D-二聚体 >0.3mg/L
抗凝剂使用方法
肝素：100mg/日，加入100ml盐水缓慢静滴
低分子肝素：5000u/日，皮下注射
抗凝目标：PT达到正常的2~3倍
KPTT达到正常的2倍
5、抗血小板治疗(下述药物任选1样)
阿斯匹林50~100mg1/d
潘生丁100~200mg3/d
抵克力得0.25g1/d
(三)主要的药物治疗
1、微小病变肾病RNS
? 清除感染灶；纠正甲减
? 调整激素治疗方案(药物剂型、剂量、给药途径、和疗程)
? 激素联合环磷酰胺(CTX)或苯丁酸氮芥或环孢霉素A或骁悉或爱若华等治疗。
CTX
?烷基化抗细胞代谢药物
? 对各期细胞均有杀灭能力
?作用于免疫定向干细胞
? 作用缓慢、持久
糖皮质激素
? 直接作用于效应细胞
?作用快速、短暂
糖皮质激素+ CTX
? 口服CTX + 口服泼尼松联合治疗
? CTX的冲击疗法+口服泼尼松联合治疗
? CTX的冲击疗法+甲基强的松龙的冲击疗法联合治疗
糖皮质激素+ CsA
CsA
? 阻滞激活T 细胞的核因子去磷酸化及其核转位
? 阻断细胞因子转录
? 抑制IL-2、- 3、- 4 及干扰素产生
? 阻断T 细胞活化
? 口服常规剂量CsA +常规剂量强的松联合治疗
糖皮质激素+MMF
MMF(抑制嘌呤合成)
?抑制T、B 细胞增殖及抗体产生
? 抑制ICAM 合成
? 抑制白细胞、尤其是单核细胞与内皮细胞黏附
? 阻止炎症细胞积聚
口服MMF +口服强的松
糖皮质激素+爱若华
? 爱若华抑制嘧啶合成
? 对免疫系统的作用与MMF类似
口服爱若华 +口服强的松
2、膜增生性肾炎
? CTX冲击疗法+甲基强的松龙冲击疗法
? 糖皮质激素+ CsA
? 糖皮质激素+MMF
3、膜性肾病
? 部分轻型患者可自然缓解
? 循证医学研究结果单用激素治疗膜性肾病无效。
? 足量激素+环磷酰胺治疗
? MP+苯丁酸氮芥(甲强龙1 g/d，冲击3天，然后口服甲基强的松龙0.4 mg/kg?¤d，27天，继以苯丁酸氮芥0.2 g/kg?¤d，共一个月，交替进行3次，总疗程6个月
? 环孢霉素A
? 部分病人对雷公藤多甙敏感
? 各种治疗无效的患者，可试用羟基氯奎。
4、局灶节段性肾小球硬化症
? 激素+细胞毒类药物，约50%～70%的病人可获缓解。
? 霉酚酸酯的用法为1.0～1.5 g/d，3～6个月后，缓慢减量，总疗程1～1.5年。
? FK506的用法为口服0.1 mg/kg ?¤d ，维持血药谷浓度4～7 ng/ml，治疗6～12月。
? 对于治疗4～6个月无效的病例，可快速撤掉激素与细胞毒类药物。
5、膜增生性肾炎
? 多数膜增生性肾炎的疗效不好，预后差。
? 对于肾功能正常者可用足量激素联合细胞毒类药物治疗3个月，若无效，则快速撤药；缓解的病例可继续予激素正规治疗。
6、原发病因的治疗
? 糖尿病肾病：控制血糖，大剂量ACEI+ARB
? 脂蛋白肾病：血液净化去除APe，降脂治疗
? 乙肝病毒相关性肾炎：控制病毒复制，慎用免疫抑制剂
? 艾滋病毒相关性肾炎：控制病毒复制，慎用免疫抑制剂
? 肿瘤合并的肾病：控制肿瘤(如MM的化疗等)
7、治疗无效的RNS的处理
? 中西医结合减缓肾功能毁损速度
? 提高机体免疫力(丙球、IL-2、转移因子、分支杆菌制剂、左旋咪唑等)
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