糖尿病肾病(DN).ppt
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糖尿病肾病(DN)
* DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重
要表现，是DM致残、致死的重要原因
* 1型DM约有40%死于DN尿毒症；2型DM中
DN发生率约20%，其严重性仅次于心脑血管病
* 在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾 移植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例
DN的发病机理(一)
尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境
因素相互作用的结果
遗传因素：
* 有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞
中有33-83%发生DN
* 而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有
10-17%
* 发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因
多态性可能有关联
DN的发病机理(二)
代谢紊乱
* A1. 高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增
厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)
下降 速度快；
2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管
病变少 ;
3. 也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防
止 DM发生DN
DN的发病机理(三)
代谢紊乱
* B脂代谢紊乱
高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小
球硬化的发展。有证据显示，降低血TC
后可使尿蛋白的排泄率减低
* C高血压
促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血
压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍
血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间
血压不降可使GFR下降速率加快
DN的发病机理(四)
肾脏血液动力学改变
* 在DN发展上起重要作用
* 在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组
织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增
多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高20-40%。 肾小球高滤过与DN的
形成和发展显著相关
DN的发病机理(五)
肾脏血液动力学改变
* 已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1)高血糖 2)高蛋白摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血管活性物质如血 管紧张素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等
DN的发病机理(六)
肾脏血液动力学改变
* 肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白
* 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加
* 但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发
展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿
发展至肾功能不全
DN的发病机理(七)
细胞生长因子
* 由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部
细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子β(TGF-β)、 胰岛素样
生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 AngⅡ,ET(内皮素)和前列腺素等
* 可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化
DN分期(一)
第一期肾增生肥大高滤过 已诊断DM GFR↑↑ 肾体积增大(B超)
GFR>130ml/min
第二期肾组织有改变 DM2-5年 GFR 肾增大，基底膜增
临床无症状↑20-40%厚，系膜区扩大
(尿白蛋白的排汇正常)
第三期隐匿期(早期) DNDM5-10年微量白蛋白1/5患高血压
(微量白蛋白尿)(20-200μg/ 视网膜病变↑
分,或30-300mg/24h)
尿蛋白0.15-0.5g/24h
GFR>or =正常
DN分期(二)
第四期症状性 DN DM10-25年 尿白蛋白>300mg/日60-70%人有
(大量蛋白尿)尿蛋白>0.5g/日， 高血压，水肿 GFR↓(当UAER=100 mg/24h时开始下降，下降速率1ml/分/月)视网膜病变↑↑
第五期终末期DN DM15-30蛋白尿 氮质血症→尿
GFR<正常值1/3毒症
早期诊断指标(一)
微量白蛋白尿的诊断
* 晨尿(6ml)白蛋白>20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐
>2.5mg/mmolCr,进一步测24h尿白蛋白排泄率(UAER)
* 排出量有变异，应在1-6月内收集3次24h尿，若二次
为20-200μg/分或30-300mg/日，或3次平均值为 30-300mg/日可诊断
* 影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰
泌尿系统感染、其他肾病
早期诊断指标(二)
* 血肌肝清除率(ml/min) = (140-年龄)x体重(kg) 72x血肌酐(mg/dl)
* μ为常数，男 = 1.23 女 = 1.05
早期诊断指标(三)
* 尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增 高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率 增高;
* 尿转铁蛋白(TRF):其分子量与白蛋白相似，但TRF 所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电 荷减少而裂孔尚无增大时，TRF可以从肾小球滤过，TRF可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感;
* 尿内皮素-1(ET1)升高可反映早期肾小管损伤，血ET-1升高反映早期肾小球的病变。
治疗(一)
* 控制血糖水平：使空腹血糖达5.6~7.0mmol/L,餐后血
糖达8.0mmol/L，HbA1c<7.0%;
* 限制蛋白摄入：微量白蛋白尿摄入蛋白1g/kg/日，进
入临床蛋白尿期且肾功能正常者，摄入蛋白0.8g/kg/
日；血尿素氮升高者，摄入蛋白0.6g/kg/日，其中2/3
来自动物蛋白，以保证必需氨基酸的供给。也可按GFR作适当调整：GFR<50ml/分时适当限制蛋白,GFR为10-20ml/分者用0.6g/kg,>20ml分者可加5g/日，<5ml分者仅能用约20g/日蛋白质;
* 限制脂肪摄入
* 限钠
治疗(二)
* 控制血压水平：血压>140/90mmHg时就应开始降压治疗, 控制在<135/85mmHg，以ACEI 或 ACE受体阻断剂最好, 钙拮抗剂降低尿蛋白和保护肾脏作用不如 ACEI；
* 治疗高血脂；
* 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI): 作用机理
A. 阻滞 AⅡ形成，使缓激肽增加，降低肾小球毛
细血管内压从而纠正肾小球高滤过状态，减少蛋
白尿，目前已证实ACEI还可以直接改善肾小球毛
细血管的选择滤过作用;
B. 降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少
了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化;
治疗(三)
C.促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞外基质部分得以降解;
D.抑制AⅡ诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制 物PAI-1生成的能力，使PAI-1减少;
E.抑制肾小管对钠重吸收作用;
F.抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经 兴奋性;
G.增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗;
治疗(四)
H. 以上作用不依赖其降压作用，即使不伴有高血压
者也可用此药效果也好;
I . 其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于
伴有低肾素低醛固酮者或Ⅳ型肾小管酸中毒者，因为可以加重高血钾;
* 血管紧张素受体拮抗剂(AT1Ra):能特异性抑制全身及局部器官组织的自分泌与旁分泌AΠ的生物效应，作用与ACEI相似，因为对激肽无影响，可以无咳嗽副作用;
* 腹膜透析与血液透性;
* 肾移植。
预后
* 蛋白尿是中年DM患者致残致死的一个常见和重要的危险因素，伴蛋白尿者有较高的血压和血浆胆固醇。
* 蛋白尿与肾和心血管高死亡率有关，蛋白尿与肾功能衰竭有因果关系，1型DM蛋白尿与肾病、肾功能衰竭关系最密切，而2型DM蛋白尿与心血管病的关系较肾更密切。
* 1型DM出现蛋白尿，45%在55岁以前死于尿毒症，其次是冠心病。而2型DM出现蛋白尿后冠心病是重要死亡原因，其次是癌肿、尿毒症等.因此在DM早期，防治肾小球高滤过是延缓蛋白尿发生发展的重要措施
糖尿病肾病(DN)
* DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重
要表现，是DM致残、致死的重要原因
* 1型DM约有40%死于DN尿毒症；2型DM中
DN发生率约20%，其严重性仅次于心脑血管病
* 在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全、而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾 移植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例
DN的发病机理(一)
尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境
因素相互作用的结果
遗传因素：
* 有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞
中有33-83%发生DN
* 而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有
10-17%
* 发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因
多态性可能有关联
DN的发病机理(二)
代谢紊乱
* A1. 高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增
厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)
下降 速度快；
2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管
病变少 ;
3. 也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防
止 DM发生DN
DN的发病机理(三)
代谢紊乱
* B脂代谢紊乱
高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小
球硬化的发展。有证据显示，降低血TC
后可使尿蛋白的排泄率减低
* C高血压
促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高血
压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍
血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间
血压不降可使GFR下降速率加快
DN的发病机理(四)
肾脏血液动力学改变
* 在DN发展上起重要作用
* 在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组
织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增
多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高20-40%。 肾小球高滤过与DN的
形成和发展显著相关
DN的发病机理(五)
肾脏血液动力学改变
* 已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因1)高血糖 2)高蛋白摄入 3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)血管活性物质如血 管紧张素Ⅱ(AⅡ)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等
DN的发病机理(六)
肾脏血液动力学改变
* 肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白
* 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加
* 但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发
展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿
发展至肾功能不全
DN的发病机理(七)
细胞生长因子
* 由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部
细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长因子β(TGF-β)、 胰岛素样
生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 AngⅡ,ET(内皮素)和前列腺素等
* 可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化
DN分期(一)
第一期肾增生肥大高滤过 已诊断DM GFR↑↑ 肾体积增大(B超)
GFR>130ml/min
第二期肾组织有改变 DM2-5年 GFR 肾增大，基底膜增
临床无症状↑20-40%厚，系膜区扩大
(尿白蛋白的排汇正常)
第三期隐匿期(早期) DNDM5-10年微量白蛋白1/5患高血压
(微量白蛋白尿)(20-200μg/ 视网膜病变↑
分,或30-300mg/24h)
尿蛋白0.15-0.5g/24h
GFR>or =正常
DN分期(二)
第四期症状性 DN DM10-25年 尿白蛋白>300mg/日60-70%人有
(大量蛋白尿)尿蛋白>0.5g/日， 高血压，水肿 GFR↓(当UAER=100 mg/24h时开始下降，下降速率1ml/分/月)视网膜病变↑↑
第五期终末期DN DM15-30蛋白尿 氮质血症→尿
GFR<正常值1/3毒症
早期诊断指标(一)
微量白蛋白尿的诊断
* 晨尿(6ml)白蛋白>20mg/L,或晨尿(6ml)白蛋白/肌酐
>2.5mg/mmolCr,进一步测24h尿白蛋白排泄率(UAER)
* 排出量有变异，应在1-6月内收集3次24h尿，若二次
为20-200μg/分或30-300mg/日，或3次平均值为 30-300mg/日可诊断
* 影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰
泌尿系统感染、其他肾病
早期诊断指标(二)
* 血肌肝清除率(ml/min) = (140-年龄)x体重(kg) 72x血肌酐(mg/dl)
* μ为常数，男 = 1.23 女 = 1.05
早期诊断指标(三)
* 尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增 高，尿NAG/Cr比值增高，可先于尿白蛋白排泄率 增高;
* 尿转铁蛋白(TRF):其分子量与白蛋白相似，但TRF 所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电 荷减少而裂孔尚无增大时，TRF可以从肾小球滤过，TRF可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感;
* 尿内皮素-1(ET1)升高可反映早期肾小管损伤，血ET-1升高反映早期肾小球的病变。
治疗(一)
* 控制血糖水平：使空腹血糖达5.6~7.0mmol/L,餐后血
糖达8.0mmol/L，HbA1c<7.0%;
* 限制蛋白摄入：微量白蛋白尿摄入蛋白1g/kg/日，进
入临床蛋白尿期且肾功能正常者，摄入蛋白0.8g/kg/
日；血尿素氮升高者，摄入蛋白0.6g/kg/日，其中2/3
来自动物蛋白，以保证必需氨基酸的供给。也可按GFR作适当调整：GFR<50ml/分时适当限制蛋白,GFR为10-20ml/分者用0.6g/kg,>20ml分者可加5g/日，<5ml分者仅能用约20g/日蛋白质;
* 限制脂肪摄入
* 限钠
治疗(二)
* 控制血压水平：血压>140/90mmHg时就应开始降压治疗, 控制在<135/85mmHg，以ACEI 或 ACE受体阻断剂最好, 钙拮抗剂降低尿蛋白和保护肾脏作用不如 ACEI；
* 治疗高血脂；
* 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI): 作用机理
A. 阻滞 AⅡ形成，使缓激肽增加，降低肾小球毛
细血管内压从而纠正肾小球高滤过状态，减少蛋
白尿，目前已证实ACEI还可以直接改善肾小球毛
细血管的选择滤过作用;
B. 降低系膜细胞对大分子物质的吞噬作用，从而减少
了因蛋白尿导致的系膜细胞增生及小管间质纤维化;
治疗(三)
C.促进基质金属蛋白酶降解，使已形成的细胞外基质部分得以降解;
D.抑制AⅡ诱导的纤维蛋白溶酶原激活抑制 物PAI-1生成的能力，使PAI-1减少;
E.抑制肾小管对钠重吸收作用;
F.抑制去甲肾上腺素的释放，降低交感神经 兴奋性;
G.增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗;
治疗(四)
H. 以上作用不依赖其降压作用，即使不伴有高血压
者也可用此药效果也好;
I . 其副作用主要由于激肽增高引起咳嗽，不能用于
伴有低肾素低醛固酮者或Ⅳ型肾小管酸中毒者，因为可以加重高血钾;
* 血管紧张素受体拮抗剂(AT1Ra):能特异性抑制全身及局部器官组织的自分泌与旁分泌AΠ的生物效应，作用与ACEI相似，因为对激肽无影响，可以无咳嗽副作用;
* 腹膜透析与血液透性;
* 肾移植。
预后
* 蛋白尿是中年DM患者致残致死的一个常见和重要的危险因素，伴蛋白尿者有较高的血压和血浆胆固醇。
* 蛋白尿与肾和心血管高死亡率有关，蛋白尿与肾功能衰竭有因果关系，1型DM蛋白尿与肾病、肾功能衰竭关系最密切，而2型DM蛋白尿与心血管病的关系较肾更密切。
* 1型DM出现蛋白尿，45%在55岁以前死于尿毒症，其次是冠心病。而2型DM出现蛋白尿后冠心病是重要死亡原因，其次是癌肿、尿毒症等.因此在DM早期，防治肾小球高滤过是延缓蛋白尿发生发展的重要措施
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相关资料1：