第16章 肝性脑病.ppt
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参见附件(140KB)。
1. 掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。
2. 熟悉肝性脑病的病因、实验室检查。
3. 了解肝性脑病的发病机制(氨中毒、氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学说等)。
定义
* 肝性脑病：是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要表现是意识障碍、行为失常和昏迷。又称肝性昏迷(Hepatic coma)
* 门体分流性脑病 (porto-systemic encephalopathy，PSE) ：强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉之间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是肝性脑病发生的主要机制。
* 亚临床或隐性肝性脑病(subclinical or latent HE )：指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。
病 因
* 各型肝硬化
* 门体分流手术
* 暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎
中毒性肝炎
药物性肝病
* 原发性肝癌和继发性肝癌
* 妊娠期急性脂肪肝
* 严重胆系感染
诱因
* 上消化道出血
* 大量排钾利尿、放腹水
* 高蛋白饮食
* 催眠镇静药、麻醉药
* 便秘
* 尿毒症
* 外科手术
* 感染
发病机制
* 病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在。
* 氨中毒学说
* ?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说
* 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用
* 假性神经递质学说
* 氨基酸代谢不平衡学说
氨中毒学说
一、氨的形成和代谢
1、氨的形成
* 胃肠道：血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶
分解(4g)，食物中的蛋白质被细
菌的氨基酸氧化酶分解
* 肾脏：肾小管上皮细胞、谷胺酰胺酶分解谷
胺酰胺为氨
* 骨骼肌和心肌
2、氨的清除
* 肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素
* 脑、肝、肾：
?-酮戊二酸+NH3 → 谷氨酸
谷氨酸+NH3→ 谷氨酰胺
* 肾脏排氨：排尿素、排酸的同时也以NH4+形式大量排氨。
* 肺：血氨过高时，肺部呼出少量
二、肝性脑病时血氨增加的原因
* 生成过多：
* 清除减少：
肝功能衰竭时清除能力降低
门体分流氨绕过肝脏进入体循环
三、氨对中枢神经的毒性作用
* 干扰脑的能量代谢、引起高能磷酸化合物浓度降低。
* 抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的能量代谢。
* NH3 + ?-酮戊二酸 → 谷氨酸、谷氨酸 + NH3谷胺酰胺合成酶谷胺酰胺，消耗大量ATP、 ?-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿。
* ?-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则脑细胞能量供应不足。
* 谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质。
* 氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能。
?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)
复合体学说
* 芳香族氨基酸(AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸
* 支链氨基酸(BCAA)：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸
* BCAA/AAA：正常>3
HE<1
* 胰岛素↑→肌肉分解BCAA ↑
* BCAA与AAA竞争通过血脑屏障，AAA ↑ →脑内5-HT ↑ →大脑抑制
临床表现
取决于：
* 原有肝病的性质
* 肝细胞损害的轻重缓急
* 诱因
HE的临床分类
* 急性HE：见于急性肝功能衰竭，明显肝功能受损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿和颅内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱症状。
* 慢性HE：门体分流性肝性脑病，由于门体分流和慢性肝功衰所致。不同程度的肝功能受损、明显PSS，常见于LC、门体分流手术后、TIPS。以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现，常有诱因。肝硬化终末期所见肝性脑病起病缓慢、昏迷加深，最后死亡。
* 亚临床型HE：不同程度的肝功能受损、不同程度PSS、需神经心理测试
HE的临床分期
根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，分四期
* I期(前驱期)：轻度性格改变和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常。
* II(昏迷前期)：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，定向力和理解力均减退，对时、地人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图，言语不清、书写障碍。多有睡眠倒错，精神症状。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有特征性改变。
* III期(昏睡期)：昏睡和精神错乱为主，大部份时间呈昏睡状态，但可唤醒。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG异常。
* IV期(昏迷期)：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷、深昏迷。扑翼样震颤无法引出，EGG明显异常。
以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠。
原发肝病表现
* 急性肝性脑病-急性肝功能衰竭表现
* 慢性肝性脑病-肝硬化或门体分流
实验室和其他检查
* 血氨：慢性HE多↑，急性多正常
* 脑电图检查：节律变慢，4～7次/秒的?波或三相波，也有1～3次/秒的?波
* 诱发电位：有视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位(AEP)和躯体感觉诱发电位(SEP)。 SEP价值较大
* 心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用，常用数字连接试验和符号连接试验
* 影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可有脑萎缩
诊断和鉴别诊断
主要诊断依据
* 严重肝病和/或广泛门体分流
* 精神错乱、昏睡或昏迷
* 肝性脑病的诱因
* 明显的肝功能损害或血氨增高
* 扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。心理智能测验可发现亚临床肝性脑病
鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别。
治 疗
一、消除诱因
* 禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪
* 及时控制感染及上消化道出血
* 避免快速和大量、排钾利尿和放腹水
* 纠正水、电解质和酸碱平衡失调
二、减少肠内有毒物的生成和吸收
* 饮食：开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白质至40～60g/d，以植物蛋白最好。
* 灌肠或导泻：清除肠内积食、积血
生理盐水或弱酸性溶液灌肠
33%硫酸镁30～60ml导泻
乳果糖灌肠：首选
* 抑制细菌生长：
抗生素应用
乳果糖口服：30～60g/d，分3次
三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱
* 降氨药物：谷氨酸钾、谷氨酸钠
盐酸精氨酸：10～20g
鸟氨酸门冬氨酸：20g/d
* 支键氨基酸
* GABA/BZ复合体受体拮抗药：荷包牡丹碱
氟马西平
* 人工肝
四、肝移植
五、其他对症治疗
* 纠正水、电解质和酸碱平衡失调
* 保护脑细胞功能
* 保持呼吸道通畅
* 防治脑水肿
预 后
* 诱因明确且易消除者预后较好
* 肝功能较好的门体性脑病预后较好
* 肝功能差者预后较差
* 暴发性肝功衰所致的HE预后最差
复习思考题
1.肝性脑病的常见诱因有哪些 ？
2.肝性脑病各期的临床特点。
3.肝性脑病的诊断主要依据。
4.肝性脑病的治疗原则。
5.氨在肝昏迷的发病中对中枢的毒性作用主要有哪些？
6.肝昏迷治疗使用乳果糖的机制是什么？
病案分析
* 男性，45岁。10年前患乙型肝炎，经治疗后痊愈。近3年来常于劳累后乏力，进食后饱胀，纳差。半年来上述症状逐渐加重，腹胀、大便不成形，每日2次，无粘液和脓血。经常出现鼻和齿龈出血。近3天腹泻后出现精神状态差，反应迟钝、少言、随地便溺。2小时前始处于熟睡状态，呼之可醒，但不能正确回答问题。
* 辅助检查：HBsAg和HBeAg阳性。肝脏CT检查：肝脏体积缩小，肝叶比例失调，肝裂增宽，表面不平，门静脉内径1.5cm；脾厚5.7cm；腹腔中等量腹水。结果提示肝硬化、腹水。AFP 20 μg/L 。
* 体格检查：体温37.5℃脉搏78次/分呼吸16次/分血压15.0/8.0 kPa，嗜睡状态，压眶反射存在。面色灰暗黝黑，巩膜黄染。颈软，颈部、前胸有多个蜘蛛痣，可见肝掌。心肺检查正常。腹部呈蛙腹，肝脏右肋下未及，脾左助下4Cm，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。腱反射亢进及肌张力增强，双手有轻微细震颤。
* 问题1：根据患者的病史特点，诊断什么疾病？请写出诊断依据？
* 问题2：为进一步证实诊断，还需做哪些辅助检查？
* 问题3：该患者使用利尿剂时的原则和注意事项有哪些？
1. 掌握肝性脑病的临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。
2. 熟悉肝性脑病的病因、实验室检查。
3. 了解肝性脑病的发病机制(氨中毒、氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用、假神经递质及氨基酸不平衡学说等)。
定义
* 肝性脑病：是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征，其主要表现是意识障碍、行为失常和昏迷。又称肝性昏迷(Hepatic coma)
* 门体分流性脑病 (porto-systemic encephalopathy，PSE) ：强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉之间有侧枝循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是肝性脑病发生的主要机制。
* 亚临床或隐性肝性脑病(subclinical or latent HE )：指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。
病 因
* 各型肝硬化
* 门体分流手术
* 暴发性肝衰竭：重症病毒性肝炎
中毒性肝炎
药物性肝病
* 原发性肝癌和继发性肝癌
* 妊娠期急性脂肪肝
* 严重胆系感染
诱因
* 上消化道出血
* 大量排钾利尿、放腹水
* 高蛋白饮食
* 催眠镇静药、麻醉药
* 便秘
* 尿毒症
* 外科手术
* 感染
发病机制
* 病理生理基础：肝细胞功能衰竭和门体分流存在。
* 氨中毒学说
* ?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说
* 胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用
* 假性神经递质学说
* 氨基酸代谢不平衡学说
氨中毒学说
一、氨的形成和代谢
1、氨的形成
* 胃肠道：血循环弥散至胃肠道尿素经尿素酶
分解(4g)，食物中的蛋白质被细
菌的氨基酸氧化酶分解
* 肾脏：肾小管上皮细胞、谷胺酰胺酶分解谷
胺酰胺为氨
* 骨骼肌和心肌
2、氨的清除
* 肝脏：鸟氨酸代谢环形成尿素
* 脑、肝、肾：
?-酮戊二酸+NH3 → 谷氨酸
谷氨酸+NH3→ 谷氨酰胺
* 肾脏排氨：排尿素、排酸的同时也以NH4+形式大量排氨。
* 肺：血氨过高时，肺部呼出少量
二、肝性脑病时血氨增加的原因
* 生成过多：
* 清除减少：
肝功能衰竭时清除能力降低
门体分流氨绕过肝脏进入体循环
三、氨对中枢神经的毒性作用
* 干扰脑的能量代谢、引起高能磷酸化合物浓度降低。
* 抑制丙酮酸脱氢酶活性，影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑的能量代谢。
* NH3 + ?-酮戊二酸 → 谷氨酸、谷氨酸 + NH3谷胺酰胺合成酶谷胺酰胺，消耗大量ATP、 ?-酮戊二酸，生成大量谷胺酰胺。谷胺酰胺可导致星形细胞肿胀、脑水肿。
* ?-酮戊二酸是三羧酸循环中重要的中间产物，缺少则脑细胞能量供应不足。
* 谷氨酸是大脑重要的兴奋性神经介质。
* 氨还直接干扰神经传导而影响大脑的功能。
?-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)
复合体学说
* 芳香族氨基酸(AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸
* 支链氨基酸(BCAA)：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸
* BCAA/AAA：正常>3
HE<1
* 胰岛素↑→肌肉分解BCAA ↑
* BCAA与AAA竞争通过血脑屏障，AAA ↑ →脑内5-HT ↑ →大脑抑制
临床表现
取决于：
* 原有肝病的性质
* 肝细胞损害的轻重缓急
* 诱因
HE的临床分类
* 急性HE：见于急性肝功能衰竭，明显肝功能受损，诱因不明显，无门体分流，有脑水肿和颅内压。起病数日即昏迷甚至死亡，可无前驱症状。
* 慢性HE：门体分流性肝性脑病，由于门体分流和慢性肝功衰所致。不同程度的肝功能受损、明显PSS，常见于LC、门体分流手术后、TIPS。以慢性反复发作性木僵和昏迷为突出表现，常有诱因。肝硬化终末期所见肝性脑病起病缓慢、昏迷加深，最后死亡。
* 亚临床型HE：不同程度的肝功能受损、不同程度PSS、需神经心理测试
HE的临床分期
根据意识障碍程度、神经系统表现及脑电图改变，分四期
* I期(前驱期)：轻度性格改变和行为失常，扑翼样震颤，EGG多数正常。
* II(昏迷前期)：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主，定向力和理解力均减退，对时、地人的概念混乱，不能完成简单的计算和智力构图，言语不清、书写障碍。多有睡眠倒错，精神症状。此期有明显的神经体征。腱反射亢进、肌张力增高、锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG有特征性改变。
* III期(昏睡期)：昏睡和精神错乱为主，大部份时间呈昏睡状态，但可唤醒。肌张力增高、四肢被动运动常有抵抗力。锥体束征阳性，扑翼样震颤存在，EGG异常。
* IV期(昏迷期)：神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷、深昏迷。扑翼样震颤无法引出，EGG明显异常。
以上各期的分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠。
原发肝病表现
* 急性肝性脑病-急性肝功能衰竭表现
* 慢性肝性脑病-肝硬化或门体分流
实验室和其他检查
* 血氨：慢性HE多↑，急性多正常
* 脑电图检查：节律变慢，4～7次/秒的?波或三相波，也有1～3次/秒的?波
* 诱发电位：有视觉诱发电位(VEP)、听觉诱发电位(AEP)和躯体感觉诱发电位(SEP)。 SEP价值较大
* 心理智能测验：对于诊断早期HE包括亚临床HE最有用，常用数字连接试验和符号连接试验
* 影像学检查：急性者可发现脑水肿；慢性者可有脑萎缩
诊断和鉴别诊断
主要诊断依据
* 严重肝病和/或广泛门体分流
* 精神错乱、昏睡或昏迷
* 肝性脑病的诱因
* 明显的肝功能损害或血氨增高
* 扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。心理智能测验可发现亚临床肝性脑病
鉴别诊断：与精神病和其他可引起昏迷的疾病相鉴别。
治 疗
一、消除诱因
* 禁用麻醉、镇痛、催眠、镇静类药物，必要时可用东莨菪碱、异丙嗪
* 及时控制感染及上消化道出血
* 避免快速和大量、排钾利尿和放腹水
* 纠正水、电解质和酸碱平衡失调
二、减少肠内有毒物的生成和吸收
* 饮食：开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主，加用必需氨基酸。神清后逐步增加蛋白质至40～60g/d，以植物蛋白最好。
* 灌肠或导泻：清除肠内积食、积血
生理盐水或弱酸性溶液灌肠
33%硫酸镁30～60ml导泻
乳果糖灌肠：首选
* 抑制细菌生长：
抗生素应用
乳果糖口服：30～60g/d，分3次
三、促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢的紊乱
* 降氨药物：谷氨酸钾、谷氨酸钠
盐酸精氨酸：10～20g
鸟氨酸门冬氨酸：20g/d
* 支键氨基酸
* GABA/BZ复合体受体拮抗药：荷包牡丹碱
氟马西平
* 人工肝
四、肝移植
五、其他对症治疗
* 纠正水、电解质和酸碱平衡失调
* 保护脑细胞功能
* 保持呼吸道通畅
* 防治脑水肿
预 后
* 诱因明确且易消除者预后较好
* 肝功能较好的门体性脑病预后较好
* 肝功能差者预后较差
* 暴发性肝功衰所致的HE预后最差
复习思考题
1.肝性脑病的常见诱因有哪些 ？
2.肝性脑病各期的临床特点。
3.肝性脑病的诊断主要依据。
4.肝性脑病的治疗原则。
5.氨在肝昏迷的发病中对中枢的毒性作用主要有哪些？
6.肝昏迷治疗使用乳果糖的机制是什么？
病案分析
* 男性，45岁。10年前患乙型肝炎，经治疗后痊愈。近3年来常于劳累后乏力，进食后饱胀，纳差。半年来上述症状逐渐加重，腹胀、大便不成形，每日2次，无粘液和脓血。经常出现鼻和齿龈出血。近3天腹泻后出现精神状态差，反应迟钝、少言、随地便溺。2小时前始处于熟睡状态，呼之可醒，但不能正确回答问题。
* 辅助检查：HBsAg和HBeAg阳性。肝脏CT检查：肝脏体积缩小，肝叶比例失调，肝裂增宽，表面不平，门静脉内径1.5cm；脾厚5.7cm；腹腔中等量腹水。结果提示肝硬化、腹水。AFP 20 μg/L 。
* 体格检查：体温37.5℃脉搏78次/分呼吸16次/分血压15.0/8.0 kPa，嗜睡状态，压眶反射存在。面色灰暗黝黑，巩膜黄染。颈软，颈部、前胸有多个蜘蛛痣，可见肝掌。心肺检查正常。腹部呈蛙腹，肝脏右肋下未及，脾左助下4Cm，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。腱反射亢进及肌张力增强，双手有轻微细震颤。
* 问题1：根据患者的病史特点，诊断什么疾病？请写出诊断依据？
* 问题2：为进一步证实诊断，还需做哪些辅助检查？
* 问题3：该患者使用利尿剂时的原则和注意事项有哪些？
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