第十章药物制剂的稳定性.doc
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参见附件(42KB)。
第十章药物制剂的稳定性一、概 述
(一)稳定性研究的意义与内容
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂稳定性研究的意义在于：
1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定
2.用于指导新药及其剂型的研制开发
3.减少损失，创造经济效益
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施，预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
药物制剂稳定性主要包括物理化学和物理两个方面
(二)研究方法
应用化学动力学的原理与方法来评价药物制剂的稳定性。
1.制剂中药物降解速度
常可用：一级速率方程 dC/dt = - kC
零级速率方程 dC/dt = k
2.制剂中药物降解分数与时间关系
常可用：一级动力学方程 lnC =-kt + lnC0
零级动力学方程 C0-C = kt
3.制剂药物半衰期与有效期
一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k
半衰期：t1/2=0.693/k
4.药物制剂稳定性与温度T的关系
k=Ae-E/RT k：药物降解速率常数
lnk=-E/RT+lnA E：降解反应活化能
(三)制剂中药物化学降解的途径
1.水解反应
1)酯类(含内酯)
2)酰胺(含内酰胺)易水解。(记忆典型药物)
3)水解反应规律：符合一级反应规律
2.氧化反应
发生氧化反应的药物结构特点--含酚羟基、烯醇基、芳胺基等化合物
1)酚类
2)烯醇类(记忆典型药物)
3)反应规律一般为自氧化反应(链反应过程)，影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
(一)处方因素
1.pH值的影响(液体制剂)
(1)药物的水解受H+或OH-催化，故应通过试验确定最稳定pHm。
(2)pH对氧化反应的影响。如吗啡在pH=4稳定；VC注射液在pH=6.0～6.2稳定。
2. 广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。
3.溶剂的极性影响
根据公式lgk = lgk∞- k′Z AZ B /ε
当Z A Z B >0(荷电相同)时，ε↘，K↗；
当 Z A Z B<0(荷电相反)时，ε↗，k↘。
4.离子强度影响(催化反应中)
根据公式lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B μ
当 Z A、Z B>0(荷电相同)时，μ↘，k↘；
当Z A、Z B <0(荷电相反)时，μ↘，k↗；
当 Z A、Z B=0(中性药物)时，μ↗，k不变。
5.表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降。
6.处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用
(二)环境因素
1.温度的影响
根据k = Ae-E/RT，T↗，k↗。
解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。
2.光线的影响
光可以引发链反应(氧化反应)。
解决方法：生产、包装、贮存避光。
3.空气中(氧)的影响
氧的存在加速氧化反应的进行。
解决方法：处方中加抗氧剂(注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能)、金属络合剂，生产中通惰性气体(CO2、N2)
4.金属离子的影响
微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。
解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等
5.湿度和水分的影响(对固体制剂)
加速水解反应、氧化反应等的进行。
控制环境湿度，选择适当包材。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性。
6.包材影响药物制剂稳定性
不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。
(三)药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
(1)制成固体剂型
(2)制成微囊或包合物
(3)采用直接压片或包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
3.加入干燥剂及改善包装
三、固体药物制剂的稳定性
(一) 固体药物制剂稳定性的一般特点
1.一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类乡的反应。
2.降解速度慢，要求分析方法精确
3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一
4.固体制剂的均匀性较液体差
5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象
(二)固体制剂稳定性的影响因素
1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系
(1)同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同
(2)制剂的制备过程会带来晶型的改变
2.固体药物制剂的吸湿
(1)微量的水分均可加速药物的降解
(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等
(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿
3.固体制剂间的相互作用
四、药物稳定性试验内容与方法
稳定性试验的基本要求是：
1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；
2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；
4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(一)影响因素试验(强光、高温、高湿)
为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
(二)加速试验(一般为40℃、RH为75%、放置6个月)
预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
(三)长期试验(室温留样考查，三年)。
为制定药物有效期提供依据。
(四)经典恒温法(药物的降解速度与温度的关系)
方法依据：Arrhenius公式:
k=Ae-E/RTk：药物降解速率常数
lnk=-E/RT+lnAE ：降解反应活化能
由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k ；有效期：t0.9=0.1054/k。
练习题
A型题
1.药物化学降解的主要途径是(A)
A.水解与氧化
B.脱羧
C.异构化
D.酵解
E.聚合
【答疑编号20100101：针对该题提问】
2.下列不属于影响药物制剂稳定性的处方因素是(E)
A.药液的pH
D.溶剂的极性
C.附加剂
D.药物溶液的离子强度
E.安瓶的理化性质
【答疑编号20100102：针对该题提问】
3.下列不属于影响药物制剂稳定性的环境因素是(A)
A.溶剂的极性
B.包装材料的透湿性
C.光线
D.空气(氧)
E.环境的湿度
【答疑编号20100103：针对该题提问】
4.药物的水解为伪一级反应，其有效期公式为(C)
A.t0.9=0.693/k
B.t0.9=Co/2k
C.t0.9=0.1054/k
D.t0.9=1/Cok
E.t0.9=0.693k
【答疑编号20100104：针对该题提问】
5.荷正电药物水解受OH-催化，介质的离子强度μ增加时，水解速度常数k值应如何变化(C)
A.不变
B.增大
C.下降
D.先增大、后减小
E.先减小、后增大
【答疑编号20100105：针对该题提问】
B型题
[18-21](18.A 19.E 20.D 21B)
A.t0.9
B.t1/2
C.pHm
D.E
E.k
18.药物的有效期
【答疑编号20100106：针对该题提问】
19.药物降解的速度常数
【答疑编号20100107：针对该题提问】
20.药物降解活化能
【答疑编号20100108：针对该题提问】
21.药物半衰期
【答疑编号20100109：针对该题提问】
[22～24](22.B 23. C 24.A)
A.影响因素试验
B.加速试验
C.长期试验
D.经典恒温法
E.装样试验
22.为新药申报临床研究与申报生产提供必要资料
【答疑编号20100110：针对该题提问】
23.为制定药物的有效期提供依据
【答疑编号20100111：针对该题提问】
24.为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据
【答疑编号20100112：针对该题提问】
X型题
1.提高易氧化药物注射剂的稳定性的方法是(ABCE)
A.处方中加入适宜的抗氧剂
B.加入金属离子络合剂作辅助抗氧剂
C.处方设计时选择适宜的pH值
D.制备时充入N02气
E.避光保存
【答疑编号20100113：针对该题提问】
2.关于药物制剂包装材料的错误说法(CDE)
A.对光敏感的药物可采用棕色瓶包装
B.玻璃容器可释放碱生物质和脱落不溶性玻璃碎片
C.塑料容器的透气、透湿性不影响药物制剂的稳定性
D.乳酸钠注射液应选择耐酸性玻璃容器
E.制剂稳定性取决于处方设计，与包装材料无关
【答疑编号20100114：针对该题提问】
第十章药物制剂的稳定性一、概 述
(一)稳定性研究的意义与内容
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。药物制剂稳定性研究的意义在于：
1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定
2.用于指导新药及其剂型的研制开发
3.减少损失，创造经济效益
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施，预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
药物制剂稳定性主要包括物理化学和物理两个方面
(二)研究方法
应用化学动力学的原理与方法来评价药物制剂的稳定性。
1.制剂中药物降解速度
常可用：一级速率方程 dC/dt = - kC
零级速率方程 dC/dt = k
2.制剂中药物降解分数与时间关系
常可用：一级动力学方程 lnC =-kt + lnC0
零级动力学方程 C0-C = kt
3.制剂药物半衰期与有效期
一级降解：有效期：t0.9=0.1054/k
半衰期：t1/2=0.693/k
4.药物制剂稳定性与温度T的关系
k=Ae-E/RT k：药物降解速率常数
lnk=-E/RT+lnA E：降解反应活化能
(三)制剂中药物化学降解的途径
1.水解反应
1)酯类(含内酯)
2)酰胺(含内酰胺)易水解。(记忆典型药物)
3)水解反应规律：符合一级反应规律
2.氧化反应
发生氧化反应的药物结构特点--含酚羟基、烯醇基、芳胺基等化合物
1)酚类
2)烯醇类(记忆典型药物)
3)反应规律一般为自氧化反应(链反应过程)，影响因素较多，如：光、氧、金属离子等。
二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
(一)处方因素
1.pH值的影响(液体制剂)
(1)药物的水解受H+或OH-催化，故应通过试验确定最稳定pHm。
(2)pH对氧化反应的影响。如吗啡在pH=4稳定；VC注射液在pH=6.0～6.2稳定。
2. 广义酸碱催化：缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。
3.溶剂的极性影响
根据公式lgk = lgk∞- k′Z AZ B /ε
当Z A Z B >0(荷电相同)时，ε↘，K↗；
当 Z A Z B<0(荷电相反)时，ε↗，k↘。
4.离子强度影响(催化反应中)
根据公式lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B μ
当 Z A、Z B>0(荷电相同)时，μ↘，k↘；
当Z A、Z B <0(荷电相反)时，μ↘，k↗；
当 Z A、Z B=0(中性药物)时，μ↗，k不变。
5.表面活性剂影响：胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降。
6.处方中辅料的影响：如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用
(二)环境因素
1.温度的影响
根据k = Ae-E/RT，T↗，k↗。
解决方法：注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。
2.光线的影响
光可以引发链反应(氧化反应)。
解决方法：生产、包装、贮存避光。
3.空气中(氧)的影响
氧的存在加速氧化反应的进行。
解决方法：处方中加抗氧剂(注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能)、金属络合剂，生产中通惰性气体(CO2、N2)
4.金属离子的影响
微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。
解决方法：原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等
5.湿度和水分的影响(对固体制剂)
加速水解反应、氧化反应等的进行。
控制环境湿度，选择适当包材。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性。
6.包材影响药物制剂稳定性
不同材料防水透气等性能不同。塑料的主要问题是：有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。
(三)药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
(1)制成固体剂型
(2)制成微囊或包合物
(3)采用直接压片或包衣工艺
2.制成稳定的衍生物
3.加入干燥剂及改善包装
三、固体药物制剂的稳定性
(一) 固体药物制剂稳定性的一般特点
1.一般属于多相反应(气、液、固)在不同相间发生不同类乡的反应。
2.降解速度慢，要求分析方法精确
3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一
4.固体制剂的均匀性较液体差
5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象
(二)固体制剂稳定性的影响因素
1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系
(1)同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同
(2)制剂的制备过程会带来晶型的改变
2.固体药物制剂的吸湿
(1)微量的水分均可加速药物的降解
(2)药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等
(3)应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿
3.固体制剂间的相互作用
四、药物稳定性试验内容与方法
稳定性试验的基本要求是：
1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；
2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致；
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；
4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；
5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(一)影响因素试验(强光、高温、高湿)
为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
(二)加速试验(一般为40℃、RH为75%、放置6个月)
预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
(三)长期试验(室温留样考查，三年)。
为制定药物有效期提供依据。
(四)经典恒温法(药物的降解速度与温度的关系)
方法依据：Arrhenius公式:
k=Ae-E/RTk：药物降解速率常数
lnk=-E/RT+lnAE ：降解反应活化能
由此可求药物于不同温度下的半衰期：t1/2=0.693/k ；有效期：t0.9=0.1054/k。
练习题
A型题
1.药物化学降解的主要途径是(A)
A.水解与氧化
B.脱羧
C.异构化
D.酵解
E.聚合
【答疑编号20100101：针对该题提问】
2.下列不属于影响药物制剂稳定性的处方因素是(E)
A.药液的pH
D.溶剂的极性
C.附加剂
D.药物溶液的离子强度
E.安瓶的理化性质
【答疑编号20100102：针对该题提问】
3.下列不属于影响药物制剂稳定性的环境因素是(A)
A.溶剂的极性
B.包装材料的透湿性
C.光线
D.空气(氧)
E.环境的湿度
【答疑编号20100103：针对该题提问】
4.药物的水解为伪一级反应，其有效期公式为(C)
A.t0.9=0.693/k
B.t0.9=Co/2k
C.t0.9=0.1054/k
D.t0.9=1/Cok
E.t0.9=0.693k
【答疑编号20100104：针对该题提问】
5.荷正电药物水解受OH-催化，介质的离子强度μ增加时，水解速度常数k值应如何变化(C)
A.不变
B.增大
C.下降
D.先增大、后减小
E.先减小、后增大
【答疑编号20100105：针对该题提问】
B型题
[18-21](18.A 19.E 20.D 21B)
A.t0.9
B.t1/2
C.pHm
D.E
E.k
18.药物的有效期
【答疑编号20100106：针对该题提问】
19.药物降解的速度常数
【答疑编号20100107：针对该题提问】
20.药物降解活化能
【答疑编号20100108：针对该题提问】
21.药物半衰期
【答疑编号20100109：针对该题提问】
[22～24](22.B 23. C 24.A)
A.影响因素试验
B.加速试验
C.长期试验
D.经典恒温法
E.装样试验
22.为新药申报临床研究与申报生产提供必要资料
【答疑编号20100110：针对该题提问】
23.为制定药物的有效期提供依据
【答疑编号20100111：针对该题提问】
24.为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据
【答疑编号20100112：针对该题提问】
X型题
1.提高易氧化药物注射剂的稳定性的方法是(ABCE)
A.处方中加入适宜的抗氧剂
B.加入金属离子络合剂作辅助抗氧剂
C.处方设计时选择适宜的pH值
D.制备时充入N02气
E.避光保存
【答疑编号20100113：针对该题提问】
2.关于药物制剂包装材料的错误说法(CDE)
A.对光敏感的药物可采用棕色瓶包装
B.玻璃容器可释放碱生物质和脱落不溶性玻璃碎片
C.塑料容器的透气、透湿性不影响药物制剂的稳定性
D.乳酸钠注射液应选择耐酸性玻璃容器
E.制剂稳定性取决于处方设计，与包装材料无关
【答疑编号20100114：针对该题提问】
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