第十五章生物药剂学.doc
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第十五章 生物药剂学第一节 概 述
一、生物药剂学的概念
生物药剂学的概念：生物药剂学研究的内容是剂型和制剂中的药物用于机体后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及影响因素，即研究"药物在体内的命运"规律的科学。生物药剂学研究药物的剂型因素、用药对象的生理因素与药效之间的关系。其目的是为了正确评价和改进药剂质量，合理的设计剂型、处方和生产工艺，为临床给药方案设计和合理用药提供科学依据，以保证用药的安全性和有效性。
1.生物药剂学中研究的剂型因素包括：
(1)药物的某些化学性质 (2)药物的某些物理性状
(3)药物制剂的处方组成 (4)药物的剂型与用药方法
(5)制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件
2.生物因素包括：
种族差异、年龄差异、性别差异、遗传差异及生理与病理条件的差异
二、药物的跨膜转运
药物的吸收过程也是一个膜转运过程，体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物的吸收难易程度。
(一)生物膜的结构：由类脂质、蛋白质及少量多糖等组成，具有半透膜特性。
(二)药物通过生物膜的转运方式
各种药物的性质不同，其转运方式不同。
1.被动扩散(被动转运)
(1)指药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的转运过程
(2)被动扩散符合一级速度方程，即一级吸收速度方程：
dc/dt=-KC1
(3)被动扩散的特点
1)顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，具有一级速度过程特征；
2)不需要载体，膜对通过物无特殊选择性；
3)无饱和现象和竞争抑制现象，无部位特异性；
4)扩散过程不需要能量
(4)被动扩散途径
(1)溶解扩散
(2)膜孔转运
2.主动转运
(1)指借助于载体的帮助，药物分子由低浓度区向高浓度区逆向转运的过程，这种吸收转运需要能量。
(2)主动转运：药物的吸收速度可用米氏方程来描述。
(3)主动转运的特点：
1)逆浓度梯度转运；
2)需要能量，能量来源主要是细胞代谢产生的ATP提供；
3)主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；
4)可与结构类似物质发生竞争现象；
5)受代谢抑制剂的影响；
6)主动转运有结构特异性
7)有部位特异性；
3.促进扩散
又称中介转运或易化转运
(1)药物的吸收需要载体，但吸收不能逆浓度梯度进行，而是由高浓度区向低浓度区扩散称为促进扩散吸收。
(2)促进扩散特点：
具有载体转运的种种特征，即有饱和现象、透过速度符合米氏动力学方程、对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争抑制。
与主动转运不同处：不消耗能量、且顺浓度梯度转运。
4.膜动转运
通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用，提取的药物为溶解物或液体过程为胞饮，摄取的药物为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要。但对一般药物的吸收并不十分重要。
第二节 药物的胃肠道吸收及其影响因素
一、药物在胃肠道的吸收
1.胃的结构与药物吸收
胃的吸收面积有限，不是药物吸收的主要部位，但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是溶液剂，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，吸收较好。药物在胃中吸收机制：被动扩散。一般弱碱性药物在胃中几乎不吸收。
2.小肠的结构与药物吸收
有效吸收面积极大，小肠是药物、食物等吸收的主要途径。药物在小肠中的吸收以被动扩散为主，同时存在其他吸收机理，而且在小肠中存在许多特异性载体，所以小肠也是药物主动转运的特异吸收部位。故大多数药物在小肠中都能释放，以得到良好的吸收
3.大肠的结构与吸收
有效吸收面积比小肠小得多，不是药物吸收的主要部位。运行到结肠部位的大部分是缓释制剂、肠溶制剂或溶解度很小的药物残留部分。直肠下端近肛门处，血管丰富，是直肠给药的良好吸收部位。大肠中药物吸收机制，以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。
二、生理因素对药物吸收的影响
(一)胃肠液成分与性质
1.胃肠道pH对吸收的影响
吸收部位的pH值往往是药物从胃肠道吸收的关键之一。大多数药物为有机酸或碱，其吸收多为被动扩散(非解离型易吸收)，而有机酸碱在胃肠道中解离型与非解离型的比例，取决于吸收部位的pH值。这样，弱酸性药物在胃液pH下，主要以非离子型存在，故吸收较好。弱碱性药物在肠液pH下，非离子型比例大，吸收好。
2.胃肠道内各种酶对药物的首过作用。
3.胃肠道粘膜糖蛋白等对药物的吸附及促吸收作用。
(二)胃排空与胃肠道蠕动
1.胃排空速率
(1)以胃部吸收为主的药物，胃排空速率大，不利于吸收
(2)以肠道吸收为主的药物，胃排空速率大，有利于吸收
而影响胃排空速率的有多种因素，与内容物的物理性状和化学组成有关。
2.胃肠道蠕动
(1)胃蠕动可使食物与药物充分混合溶解，同时有粉碎与搅拌作用，有利于药物的吸收。
(2)小肠固有运动可促进固体制剂的进一步的崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。
(三)循环系统的影响
循环系统的循环途径和流量的大小都对药物的吸收及血药浓度产生影响。由胃、小肠和大肠吸收的药物都经过门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对药物具有强烈的代谢作用，即所谓的药物的首过作用。
在胃的吸收中血流量可影响胃的吸收速度。药物从消化道向淋巴系统转运，也是药物吸收的途径之一。
(四)食物的影响
三、影响药物吸收的剂型因素
(一)药物的理化性质对吸收的影响
1.药物的解离度和脂溶性的影响
(1)胃肠道生物膜只允许脂溶性非离子型药物透过而被吸收，故药物在胃肠道吸收好坏，仅与药物的非解型浓度有关，并与其浓度成正比。
(2)弱酸、弱碱在胃肠液中非离子型的浓度取决于药物的pKa与吸收部位的pH值。
(3)油水分配系数大(药物脂溶性好)有利于吸收，但过大反而不利，所以油水分配系数应适度。
2.药物的溶出速度
任何影响药物制剂的崩解、溶出、溶解因素均会影响吸收，如难溶性药物固体微粒的粒径，药物的溶解度等因素。
(1)粒子大小对药物溶出度的影响难溶或溶解缓慢的药物粒径是影响吸收的主要因素，根据溶出速度理论(Noyes-Whitney的扩散理论)，粒径越小，溶出速率越大，越有利于吸收，因此可采用微粉化。
(2)多晶型：有机药物的多晶型极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不稳定型。其中稳定型熵值最小，熔点最高，化学稳定性最好，溶解度最小，溶出速度慢，吸收较差。不稳定型则相反，但易转化为稳定型。亚稳定型介于二者之间，为有效晶型。
引起晶型转变的外界条件：干热、融熔、粉碎、结晶条件及混悬在水中的转型。
(3)无定形：无定形药物溶解不需要克服晶格能，所以溶解速度比结晶形快。
(4)溶剂化物：有机溶剂化物>无水物>水合物
(5)成盐：其溶出速率增大。
3.药物在胃肠道中的稳定性
(二)药物剂型与给药途径对吸收的影响
剂型不同药物的吸收速度不同
口服剂型吸收一般顺序：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂
但会因处方，附加剂(含辅料)不同，顺序不同。
第三节 药物的非胃肠道吸收
一、注射部位的吸收
1.注射给药、吸收快、生物利用度高；
2.药物的理化性质影响药物的吸收，分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴系统吸收
3.难溶性药物的溶解度影响药物的吸收，如混悬型注射剂中药物的溶解度是药物吸收的限速因素等。
4 各种注射剂吸收速度的顺序为：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。
二、肺部吸收
1.药物从肺部吸收为被动扩散过程，所以脂性药物易吸收，油水分配系数大的极快。
2.与其他吸收部位比较多肽、蛋白质大分子较易吸收。
3.可避免肝脏首过效
三、鼻粘膜吸收
1.药物在鼻粘膜的吸收主要为被动扩散过程，故脂溶性药物易吸收。
2.亲水性大分子可经细胞间隙旁路慢速转运。
3.药物通过鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应。
四、口腔黏膜吸收
1.吸收机理多为被动扩散，故脂溶性、未解离药易吸收。同时载体可参与药物的转运过程。
2.避免肝的首过效应及药物在胃肠道的破坏。
五、阴道黏膜吸收
第四节 药物的分布、代谢和排泄
一、分布
药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织中的过程。了解药物的体内分布特征对于预测药物的药理作用，体内滞留程度和毒副作用，保证安全用药等有十分重要的意义。
(一)表观分布容积
V是药物动力学的一个重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，它是建立在药物在体内均匀分布的假定条件上，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理意义，只是一种比例因素。表观分布容积与药物的蛋白结合率及药物在组织中的分布密切相关，可用来评价体内药物分布的程度。
根据药物的性质不同，在体内的分布大致分为三种情况：
1.组织中的药物与血液中的药物几乎相等的药物，分布容积为36L。
2.组织中的药物比血液中的药物浓度低，分布容积比实际小。
3.组织中的药物高于比血液中的药物浓度，分布容积比实际大。
(二)影响分布的因素
1.体液循环速率与血管透过性的影响
2.血浆蛋白结合
3.组织结合与蓄积
(三)淋巴系统转运
淋巴系统转运对脂肪、蛋白质转运十分重要；淋巴系统为癌症等疾病的靶组织；淋巴循环使药物避免肝首过效应。
(四)血脑屏障与胎盘屏障
二、药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生化学结构的变化过程，即在酶参与之下的生物转化过程。参与药物代谢的酶常分为微粒体酶系(肝脏)和非微粒体酶系(肝脏、血液、其他组织)，药物的代谢主要在肝脏中进行。
1.代谢过程(主要在肝内进行)：第一阶段反应：氧化、还原、水解、开环等；第二阶段反应：发生结合。
2.肝脏的首过效应：由胃肠道所有吸收部位吸收的药物均由门静脉进入肝脏，肝脏丰富的酶系统对药物有强烈的代谢作用，可使某些药物进入大循环前，就受到较大的损失，这种作用为肝的首过作用(效应)。
3.许多研究证明，药物在肠道时的代谢率很高。
4.影响代谢的因素：给药途径、剂量与剂型、酶抑或酶促作用、合并用药及生理因素等
三、药物的排泄
排泄是指体内原形药物或其代谢产物排出体外的过程为。
(一)肾脏排泄
1.肾小球的滤过作用
2.肾小管的重吸收
3.肾小管分泌
(二)胆汁排泄
1)胆汁排泄 2)肠肝循环 3)其他途径......（后略) ......
第十五章 生物药剂学第一节 概 述
一、生物药剂学的概念
生物药剂学的概念：生物药剂学研究的内容是剂型和制剂中的药物用于机体后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程及影响因素，即研究"药物在体内的命运"规律的科学。生物药剂学研究药物的剂型因素、用药对象的生理因素与药效之间的关系。其目的是为了正确评价和改进药剂质量，合理的设计剂型、处方和生产工艺，为临床给药方案设计和合理用药提供科学依据，以保证用药的安全性和有效性。
1.生物药剂学中研究的剂型因素包括：
(1)药物的某些化学性质 (2)药物的某些物理性状
(3)药物制剂的处方组成 (4)药物的剂型与用药方法
(5)制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件
2.生物因素包括：
种族差异、年龄差异、性别差异、遗传差异及生理与病理条件的差异
二、药物的跨膜转运
药物的吸收过程也是一个膜转运过程，体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物的吸收难易程度。
(一)生物膜的结构：由类脂质、蛋白质及少量多糖等组成，具有半透膜特性。
(二)药物通过生物膜的转运方式
各种药物的性质不同，其转运方式不同。
1.被动扩散(被动转运)
(1)指药物由高浓度一侧通过生物膜扩散到低浓度一侧的转运过程
(2)被动扩散符合一级速度方程，即一级吸收速度方程：
dc/dt=-KC1
(3)被动扩散的特点
1)顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，具有一级速度过程特征；
2)不需要载体，膜对通过物无特殊选择性；
3)无饱和现象和竞争抑制现象，无部位特异性；
4)扩散过程不需要能量
(4)被动扩散途径
(1)溶解扩散
(2)膜孔转运
2.主动转运
(1)指借助于载体的帮助，药物分子由低浓度区向高浓度区逆向转运的过程，这种吸收转运需要能量。
(2)主动转运：药物的吸收速度可用米氏方程来描述。
(3)主动转运的特点：
1)逆浓度梯度转运；
2)需要能量，能量来源主要是细胞代谢产生的ATP提供；
3)主动转运药物的吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象；
4)可与结构类似物质发生竞争现象；
5)受代谢抑制剂的影响；
6)主动转运有结构特异性
7)有部位特异性；
3.促进扩散
又称中介转运或易化转运
(1)药物的吸收需要载体，但吸收不能逆浓度梯度进行，而是由高浓度区向低浓度区扩散称为促进扩散吸收。
(2)促进扩散特点：
具有载体转运的种种特征，即有饱和现象、透过速度符合米氏动力学方程、对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争抑制。
与主动转运不同处：不消耗能量、且顺浓度梯度转运。
4.膜动转运
通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用，提取的药物为溶解物或液体过程为胞饮，摄取的药物为大分子或颗粒状物称为吞噬作用。膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要。但对一般药物的吸收并不十分重要。
第二节 药物的胃肠道吸收及其影响因素
一、药物在胃肠道的吸收
1.胃的结构与药物吸收
胃的吸收面积有限，不是药物吸收的主要部位，但一些弱酸性药物可在胃中吸收，特别是溶液剂，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞，吸收较好。药物在胃中吸收机制：被动扩散。一般弱碱性药物在胃中几乎不吸收。
2.小肠的结构与药物吸收
有效吸收面积极大，小肠是药物、食物等吸收的主要途径。药物在小肠中的吸收以被动扩散为主，同时存在其他吸收机理，而且在小肠中存在许多特异性载体，所以小肠也是药物主动转运的特异吸收部位。故大多数药物在小肠中都能释放，以得到良好的吸收
3.大肠的结构与吸收
有效吸收面积比小肠小得多，不是药物吸收的主要部位。运行到结肠部位的大部分是缓释制剂、肠溶制剂或溶解度很小的药物残留部分。直肠下端近肛门处，血管丰富，是直肠给药的良好吸收部位。大肠中药物吸收机制，以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。
二、生理因素对药物吸收的影响
(一)胃肠液成分与性质
1.胃肠道pH对吸收的影响
吸收部位的pH值往往是药物从胃肠道吸收的关键之一。大多数药物为有机酸或碱，其吸收多为被动扩散(非解离型易吸收)，而有机酸碱在胃肠道中解离型与非解离型的比例，取决于吸收部位的pH值。这样，弱酸性药物在胃液pH下，主要以非离子型存在，故吸收较好。弱碱性药物在肠液pH下，非离子型比例大，吸收好。
2.胃肠道内各种酶对药物的首过作用。
3.胃肠道粘膜糖蛋白等对药物的吸附及促吸收作用。
(二)胃排空与胃肠道蠕动
1.胃排空速率
(1)以胃部吸收为主的药物，胃排空速率大，不利于吸收
(2)以肠道吸收为主的药物，胃排空速率大，有利于吸收
而影响胃排空速率的有多种因素，与内容物的物理性状和化学组成有关。
2.胃肠道蠕动
(1)胃蠕动可使食物与药物充分混合溶解，同时有粉碎与搅拌作用，有利于药物的吸收。
(2)小肠固有运动可促进固体制剂的进一步的崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与黏膜表面的接触，有利于药物的吸收。
(三)循环系统的影响
循环系统的循环途径和流量的大小都对药物的吸收及血药浓度产生影响。由胃、小肠和大肠吸收的药物都经过门静脉进入肝脏，肝脏中丰富的酶系统对药物具有强烈的代谢作用，即所谓的药物的首过作用。
在胃的吸收中血流量可影响胃的吸收速度。药物从消化道向淋巴系统转运，也是药物吸收的途径之一。
(四)食物的影响
三、影响药物吸收的剂型因素
(一)药物的理化性质对吸收的影响
1.药物的解离度和脂溶性的影响
(1)胃肠道生物膜只允许脂溶性非离子型药物透过而被吸收，故药物在胃肠道吸收好坏，仅与药物的非解型浓度有关，并与其浓度成正比。
(2)弱酸、弱碱在胃肠液中非离子型的浓度取决于药物的pKa与吸收部位的pH值。
(3)油水分配系数大(药物脂溶性好)有利于吸收，但过大反而不利，所以油水分配系数应适度。
2.药物的溶出速度
任何影响药物制剂的崩解、溶出、溶解因素均会影响吸收，如难溶性药物固体微粒的粒径，药物的溶解度等因素。
(1)粒子大小对药物溶出度的影响难溶或溶解缓慢的药物粒径是影响吸收的主要因素，根据溶出速度理论(Noyes-Whitney的扩散理论)，粒径越小，溶出速率越大，越有利于吸收，因此可采用微粉化。
(2)多晶型：有机药物的多晶型极为普遍，多晶型中有稳定型、亚稳定型和不稳定型。其中稳定型熵值最小，熔点最高，化学稳定性最好，溶解度最小，溶出速度慢，吸收较差。不稳定型则相反，但易转化为稳定型。亚稳定型介于二者之间，为有效晶型。
引起晶型转变的外界条件：干热、融熔、粉碎、结晶条件及混悬在水中的转型。
(3)无定形：无定形药物溶解不需要克服晶格能，所以溶解速度比结晶形快。
(4)溶剂化物：有机溶剂化物>无水物>水合物
(5)成盐：其溶出速率增大。
3.药物在胃肠道中的稳定性
(二)药物剂型与给药途径对吸收的影响
剂型不同药物的吸收速度不同
口服剂型吸收一般顺序：溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂
但会因处方，附加剂(含辅料)不同，顺序不同。
第三节 药物的非胃肠道吸收
一、注射部位的吸收
1.注射给药、吸收快、生物利用度高；
2.药物的理化性质影响药物的吸收，分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴系统吸收
3.难溶性药物的溶解度影响药物的吸收，如混悬型注射剂中药物的溶解度是药物吸收的限速因素等。
4 各种注射剂吸收速度的顺序为：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W乳剂>W/O乳剂>油混悬液。
二、肺部吸收
1.药物从肺部吸收为被动扩散过程，所以脂性药物易吸收，油水分配系数大的极快。
2.与其他吸收部位比较多肽、蛋白质大分子较易吸收。
3.可避免肝脏首过效
三、鼻粘膜吸收
1.药物在鼻粘膜的吸收主要为被动扩散过程，故脂溶性药物易吸收。
2.亲水性大分子可经细胞间隙旁路慢速转运。
3.药物通过鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应。
四、口腔黏膜吸收
1.吸收机理多为被动扩散，故脂溶性、未解离药易吸收。同时载体可参与药物的转运过程。
2.避免肝的首过效应及药物在胃肠道的破坏。
五、阴道黏膜吸收
第四节 药物的分布、代谢和排泄
一、分布
药物的分布是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织中的过程。了解药物的体内分布特征对于预测药物的药理作用，体内滞留程度和毒副作用，保证安全用药等有十分重要的意义。
(一)表观分布容积
V是药物动力学的一个重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，它是建立在药物在体内均匀分布的假定条件上，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理意义，只是一种比例因素。表观分布容积与药物的蛋白结合率及药物在组织中的分布密切相关，可用来评价体内药物分布的程度。
根据药物的性质不同，在体内的分布大致分为三种情况：
1.组织中的药物与血液中的药物几乎相等的药物，分布容积为36L。
2.组织中的药物比血液中的药物浓度低，分布容积比实际小。
3.组织中的药物高于比血液中的药物浓度，分布容积比实际大。
(二)影响分布的因素
1.体液循环速率与血管透过性的影响
2.血浆蛋白结合
3.组织结合与蓄积
(三)淋巴系统转运
淋巴系统转运对脂肪、蛋白质转运十分重要；淋巴系统为癌症等疾病的靶组织；淋巴循环使药物避免肝首过效应。
(四)血脑屏障与胎盘屏障
二、药物的代谢
药物代谢是指药物在体内发生化学结构的变化过程，即在酶参与之下的生物转化过程。参与药物代谢的酶常分为微粒体酶系(肝脏)和非微粒体酶系(肝脏、血液、其他组织)，药物的代谢主要在肝脏中进行。
1.代谢过程(主要在肝内进行)：第一阶段反应：氧化、还原、水解、开环等；第二阶段反应：发生结合。
2.肝脏的首过效应：由胃肠道所有吸收部位吸收的药物均由门静脉进入肝脏，肝脏丰富的酶系统对药物有强烈的代谢作用，可使某些药物进入大循环前，就受到较大的损失，这种作用为肝的首过作用(效应)。
3.许多研究证明，药物在肠道时的代谢率很高。
4.影响代谢的因素：给药途径、剂量与剂型、酶抑或酶促作用、合并用药及生理因素等
三、药物的排泄
排泄是指体内原形药物或其代谢产物排出体外的过程为。
(一)肾脏排泄
1.肾小球的滤过作用
2.肾小管的重吸收
3.肾小管分泌
(二)胆汁排泄
1)胆汁排泄 2)肠肝循环 3)其他途径......（后略) ......
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